почему при беременности снижается и как его поддержать?

9 месяцевЗдоровье

На первый взгляд снижение иммунитета у беременной женщины кажется не очень справедливым. Ведь ей в этот период как никогда нужно постараться устоять перед различными инфекциями и не заразиться, ведь любая болезнь может сказаться на течении беременности и развитии плода. Понятно, что защитить себя и своего крошечного малыша в животике можно, только имея крепкий иммунитет, а он, наоборот, падает с наступлением зачатия. Почему происходит такая «несправедливость»?

Елена Трифонова
Врач акушер-
гинеколог,
г. Москва

Иммунная система – одна из наиболее сложных систем организма, основная функция которой – защита человека от различных заболеваний. Иммунитет – это способность организма сопротивляться инфекциям и внедрению чужеродных организмов, особым образом реагировать на проникновение в него каких-либо веществ. Носители «чужого», с которыми иммунная система постоянно сталкивается, – это, прежде всего, микроорганизмы, паразиты, иногда и собственные измененные клетки.

Кроме них, иммунитет способен устранять злокачественные новообразования и отторгать трансплантаты чужеродных тканей (пересаженные ткани и органы). Ключевая функция иммунитета – умение отличать «свое» от «чужого».

На самом деле таким образом природа заботится о полноценном развитии будущего малыша.

Всем известно, что эмбрион человека получает от отца 50 % генетической информации, т.е. плод – наполовину чужеродный организм, и по идее должен вызывать на себя мощную атаку со стороны иммунной системы мамы. Однако этого не происходит. И даже наоборот – для зародыша создаются самые что ни на есть благоприятные условия за счет изменения реакций иммунитета. Происходит значительное снижение способности организма беременной женщины реагировать выработкой антител на внедрение оплодотворенной яйцеклетки и развитие плода, однако мама и малыш не остаются совсем без защиты. Одновременно с этим организм беременной женщины вполне способен защитить себя и плод от инфекций. В чем же тут секрет? Все очень просто: это становится возможным, поскольку за эти звенья иммунитета отвечают различные клетки организма.

Во время беременности происходит тонкая перестройка работы иммунной системы. Одно звено иммунитета – клетки, уничтожающие все чужое, – подавляется, за счет этого не происходит отторжения наполовину чужеродного эмбриона. Зато другое звено – клетки, которые вырабатывают белки-антитела, напротив, работает достаточно активно и участвует в борьбе с инфекционными агентами. Антитела (иначе говоря, иммуноглобулины) из маминой крови активно транспортируются через плаценту к плоду и обеспечивают защиту обоих организмов от бактериальных и вирусных инфекций. Такой тип работы иммунной системы будущей мамы во время беременности позволяет очень эффективно справляться с большинством микробных угроз.

Однако врачи выделяют два критических периода, во время которых может отмечаться некоторое ослабление защитных сил организма и будущие мамы наиболее подвержены различным респираторным заболеваниям.

• Первый – 6–8 недель беременности. В этот период организм женщины только приспосабливается к новому состоянию. В кровь начинают выделяться различные биологически активные вещества, вырабатываемые хорионом – предшественником плаценты. Они и угнетают иммунитет. Именно поэтому на ранних сроках беременности более 80 % будущих мам переносят легкие простудные заболевания.

• Второй критический период – 20–28 недель беременности. В этот период, когда у малыша уже заложены все системы и органы, они начинают активно расти.

Иммунитет беременных реагирует на пол ребенка

У женщин, беременных дочерьми, иммунная система острее реагирует на инфекции.

От женщин можно услышать, что во время беременности они чувствуют, кто у них внутри, мальчик или девочка. Это не выдумки: в некоторых медицинских исследованиях удалось показать, что известные и не очень приятные симптомы, сопутствующие беременности, могут быть сильнее или слабее в зависимости от пола будущего ребенка.

(Фото: TawnyNina / pixabay. com.)

‹

›

Но в чем конкретная причина таких отличий? Аманда Митчелл (Amanda M. Mitchell) и ее коллеги из Университета штата Огайо предположили, что все дело в иммунитете. Плохое самочувствие часто начинается с воспаления, и вот исследователи решили проверить, как на протяжении беременности меняется воспалительный фон у восьмидесяти женщин.

Иммунитет управляет воспалением с помощью сигнальных белков цитокинов, и если в организме появляется, например, бактериальная инфекция, иммунные клетки выделяют много цитокинов, чтобы скоординировать атаку против патогена. С другой стороны, если иммунитет «перегрет», если он на пустом месте, без каких-то серьёзных причин поддерживает тлеющую воспалительную реакцию, то это можно узнать по фоновому уровню тех же самых цитокинов.

В статье в Brain, Behavior, and Immunity говорится, что фоновый уровень воспалительных цитокинов в крови беременных от пола ребенка не зависел. Но все менялось при появлении бактерий: у женщин, беременных девочками, иммунные клетки реагировали на инфекцию сильнее, генерируя больше воспалительных молекулярных сигналов. Бактерии в наш организм проникают постоянно, и иммунитет их атаки успешно отражает, не давая развиться полноценной инфекционной болезни.

Однако иммунный ответ должен быть соразмерен угрозе, и вот именно из-за чрезмерного усердия иммунитета беременные могут сильнее уставать, сильнее страдать от разных болей, кроме того, у них могут обостряться симптомы хронических заболеваний, вроде астмы, связанных с повышенной иммунной активностью. Наконец, не стоит забывать, что агрессивная иммунная система матери способна навредить самому ребенку.

Почему иммунитет становится таким активным «в присутствии девочек», пока не вполне ясно; возможно, виной тому специфические изменения в гормональном фоне, которые происходят именно при вынашивании ребенка женского пола. Но, как бы то ни было, и самим беременным, и врачам, у которых они наблюдаются, необходимо учитывать такие особенности поведения иммунной системы и своевременно предпринимать какие-то иммуноуспокаивающие меры.

Иммунитет и правильное питание во время беременности

Период в неделях	Что происходит с малышом	Необходимые витамины/минералы	Необходимые продукты питания
1-7	оплодотворение + имплантация яйца в стенку матки формирование зачатков мышечной, костной и нервной тканей формирование сердца, головы, рук, ног определяются зачатки глаз, живот и грудь	Фолиевая кислота: для беременной — помогает справиться с токсикозом, избежать переутомления; для малыша — способствует формированию здоровой нервной ткани; важна для роста и развития кровеносной и иммунной систем. Йод: для мамы – предупреждает развитие гипотиреоза; для малыша — необходим для формирования центральной нервной системы, скелета и нормальной работы щитовидной железы.	Где содержится фолиевая кислота? В шпинате, спарже, моркови, тыкве, дыне, абрикосах, авокадо, салате-латуке, бобовых. Продукты, богатые йодом: филе трески,  морепродукты, яйца, йодированная соль
8-11	определяются рот, нос, ушные раковины тело плода сформировано   заметны половые органы активно развиваются мышечная, нервная и костная ткани	Витамин В12: для мамы – помогает защитить печень, на которую приходится все возрастающая нагрузка; профилактирует риск развития лейкоцитоза; для малыша – необходим для формирования практически всех тканей	Большое количество витамина В 12 содержат: говяжья печень, нежирная баранина, яйца, индейка, треска, скумбрия, креветки.
12-19	сформированы руки, ноги и веки активизируются глотательные движения почки начинают вырабатывать мочу на голове появляются волосы появляются клетки крови: красные и белые	Цинк: для беременной — снижает риск преждевременных родов благотворно влияет на иммунную систему; для малыша – участвует в формировании спинного и головного мозга;входит в состав большого количества ферментов, необходимых для развития тканей организма.	В каких продуктах содержится цинк? Цинк содержится в красном мясе, в гречневой и овсянйо крупах, в яйцах, в орехах и бобовых
20-27	активно развивается головной мозг малыш интенсивно прибавляет в весе практически полностью сформирован слуховой аппарат малыш открывает глаза	Кальций: для беременной – снижает риск преждевременных родов, помогает избежать судорог икроножных мышц, сохраняет зубы; для малыша – обеспечивает формирование костей и зубов.	Продукты, богатые кальцием: кисломолочные напитки, творог и твердые сыры, ржаной хлеб, орехи, фасоль.
28-35	активное развитие легких малыш продолжает набирать вес и накапливать жир к 32 неделе полное формирование центральной нервной системы	Витамин А: для мамы – снижает риск возникновения анемии, инфекций и нарушения сумеречного зрения; для малыша – обеспечивает развитие легочной ткани, участвует в формировании иммунитета.	Витамин А содержится: в мясе, печени, яичном желтке, моркови, капусте. .
36-42	мышцы набирают силу активно накапливается жировая ткань развивается хватательный рефлекс	Витамин D: для мамы – способствует снижению риска преэклампсии и гестационного диабета; для малыша – обеспечивает профилактику рахита, нормализует деятельность центральной нервной системы.	Источниками витамина D являются: рыбий жир, печень трески, яйца.

Как укрепить иммунитет при беременности?

Особое внимание своему здоровью следует уделить во время беременности. Женщина в этот период должна думать не только о себе, но и развивающемся внутри нее организме ребенка. Важно позаботиться о хорошем здоровье еще до наступления беременности, вылечив имеющиеся заболевания, укрепив иммунитет. Таблетки анаферон помогут будущей маме улучшить защитные функции организма. Их прием может быть назначен врачом, и должен обеспечить безопасность для ребенка. Использование препарата до беременности ничем не отличается от общих принципов. Препарат таблетки безопасны для здоровья женщины. В период беременности далеко не все лекарства можно применять, стоит проконсультироваться с врачом.

Методы укрепления иммунитета во время беременности

• Прогулки на свежем воздухе в одежде соответствующей погоде станут лучшим способом укрепления иммунитета для беременной женщины. При этом происходит насыщение кислородом, улучшается работа сердечно-сосудистой системы, укрепляются мышцы, питательные вещества лучше разносятся по всему организму.
• Процедуры закаливания должны проводиться постепенно. Приучая организм к перепадам температур контрастным душем, обтиранием намоченным в холодной воде полотенцем, принимая воздушные ванны можно в значительной мере улучшить общее состояние здоровья.
• В период беременности врачи рекомендуют прием определенных витаминных комплексов, которые необходимы не только для женщины, но и для развития ребенка. Следует учесть, что использование их должно быть своевременным и согласно рекомендациям врача и в необходимой дозировке. Это не только обеспечит здоровье будущей мамы, но и избавит от патологий в развитии ребенка.
• Сбалансированное питание, содержащее необходимые питательные вещества, играет важную роль в поддержании защитных свойств организма. Обеспечить крепкий иммунитет помогут регулярно употребляемые в пищу свежие овощи и фрукты, кисломолочные продукты, рыба, мясо, зерновые продукты, яйца.

---

Еще популярные статьи по теме

Внимание! При открытии страницы произошла ошибка.

Возможно отображение некорректной информации по аптекам, товарам и ценам.

Для корректной работы сайта необходимо включить сохранение Cookies и работу JavaScript в настройках Вашего броузера.

Интересное положение: у беременных найдена защита от цитокинового шторма | Статьи

Особенности иммунной системы беременных защищают их от цитокинового шторма в случае заражения COVID-19. К такому выводу пришла международная группа ученых после изучения состава крови женщин, ожидающих ребенка и при этом болеющих коронавирусной инфекцией. Российские специалисты, опрошенные «Известиями», с интересом отнеслись к научной работе, однако отметили, что выборка участниц исследования слишком мала, чтобы делать общезначимые выводы о механизмах действия иммунитета беременных женщин против SARS-CoV-2.

Слабость как сила

Международная группа ученых исследовала состав периферической крови беременных женщин, инфицированных коронавирусом. По данным официальной статистики, которую приводят авторы работы, во время первой волны пандемии в Великобритании и Италии количество заражений среди женщин, вынашивающих ребенка, не отличалось от общего числа заражений по стране. Однако во время второй и третьей волн эпидемии беременные стали тяжелее переносить болезнь, чем во время первого подъема заболеваемости. Причем вне зависимости от штамма, которым заразились. С другой стороны, данные 63 научных медицинских работ свидетельствуют, что примерно три из четырех женщин в положении переносят болезнь в легкой форме. Однозначного ответа о влиянии беременности на тяжесть течения COVID-19 всё еще нет.

Фото: Global Look Press/Keystone Press Agency/Serhii Hudak

«Предыдущие исследования показали изменения в иммунной системе пациентов разных возрастов, но у нас всё еще недостаточно данных о том, как у беременных протекает пневмония, болезнь с умеренными симптомами и бессимптомная инфекция, вызванные коронавирусом», — написали ученые в статье о результатах работы в журнале Nature Communications.

Особый интерес специалистов к влиянию SARS-CoV-2 на иммунную систему будущих матерей связан с тем, что беременность вызывает изменения в естественной защите организма от болезней, частично обусловленные изменившимся уровнем гормонов. Иммунитет беременных отличается повышенной «терпимостью» к воспалениям, поэтому в этот период у женщин часто фиксируют ремиссию аутоиммунных заболеваний. Возникает вопрос, сделает ли это свойство иммунитета их более уязвимыми перед коронавирусом.

Чтобы объяснить, как иммунитет беременных женщин реагирует на коронавирус, ученые сделали анализ крови 14 будущих матерей, инфицированных SARS-CoV-2. Все они перенесли болезнь в легкой форме. Их данные также были сопоставлены с результатами анализов 28 здоровых беременных женщин и 15 небеременных женщин того же возраста. Ученые получили информацию о концентрации в плазме участниц эксперимента 62 видов цитокинов — активированных клеток иммунной системы.

У беременных, заразившихся коронавирусом, по сравнению со здоровыми беременными, оказался другой уровень про- и противовоспалительных цитокинов, пониженный уровень интерлейкина-6 (основной цитокин, регулирующий воспаление), а также повышенный уровень нейтрофилов — клеток, борющихся с вредоносными микроорганизмами.

Фото: Pixabay

Благодаря полученным данным ученые смогли сделать первый шаг к пониманию воздействия SARS-CoV-2 на иммунитет женщин, вынашивающих ребенка. Вопрос нуждается в дальнейших исследованиях. Однако уже сейчас можно сделать вывод, что действие воспалительных молекул, реагирующих на коронавирус, во время беременности уравновешивается противовоспалительными, что страхует организм от возможного цитокинового шторма — смертельно опасного состояния, при котором иммунитет вырабатывает слишком большое количество цитокинов. Поэтому, по мнению авторов исследования, в случае отсутствия факторов риска, таких как сахарный диабет или гипертония, COVID-19 не должен вызвать осложнений у будущей мамы.

Нужно больше данных

Российские специалисты, опрошенные «Известиями», отметили важность проблемы, которую попытались описать авторы работы, но обратили внимание на большое количество ограничений работы.

— К опубликованному исследованию возникает много вопросов методологического характера, — сказала заместитель директора — руководитель департамента организации научной деятельности Национального центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В. И. Кулакова Наталия Долгушина. — Во-первых, в исследование включено мало пациенток, необходимый объем выборки не был рассчитан. Во-вторых, включены пациентки, имеющие только легкую или бессимптомую форму COVID-19, а для сравнения надо было также включить беременных женщин с тяжелой формой заболевания. В-третьих, авторы не дали характеристику женщин. Ничего, кроме возраста и срока беременности, нам о них не известно. И, в-четвертых, сроки беременности пациенток сильно разнятся. А, как известно, иммунологический статус во время беременности зависит от срока и меняется с прогрессированием беременности.

Фото: РИА Новости/Антон Вергун

Как уточнила эксперт, известно, что во время вынашивания ребенка возникает так называемая иммунологическая толерантность. Это выражается в том, что в организме беременных женщин продуцируется больше противовоспалительных цитокинов, чем провоспалительных. Но при этом дамы в положении также болеют различными инфекционными заболеваниями и у них, как и у небеременных, возникают тяжелые формы инфекций, в том числе COVID-19. И во время этого возникает цитокиновый шторм. Насколько реже у женщин в положении возникает это явление при коронавирусной инфекции и с чем оно связано, еще предстоит изучить, резюмировала специалист.

В исследовании слишком маленькая выборка, по которой нельзя объективно утверждать, что эти выводы справедливы для всей популяции, согласна гинеколог клиники «Семейный доктор» Полина Голикова.

— У беременных очень сложно объективно оценивать динамику, так как им противопоказана компьютерная томография, — добавила эксперт.

Такие факторы, как повышенный вес и гипертония, увеличивают риск развития цитокинового шторма не только у беременных, но и у других групп пациентов, поэтому для понимания воздействия COVID-19 именно на женщин, ждущих ребенка, необходимы дальнейшие исследования, сказала Полина Голикова.

Фото: РИА Новости/Кирилл Брага

— Известно, что во время беременности организм женщины находится в состоянии иммуносупрессии. Это состояние физиологично и обусловлено эволюционно сложившимися механизмами, предотвращающими отторжение организмом женщины эмбриона с генами, чужеродными организму матери, — пояснила научный сотрудник лаборатории анализа показателей здоровья населения и цифровизации здравоохранения МФТИ Елизавета Изьюрова.

По мнению эксперта, исследование имеет ограничение в виде небольшого числа участников, однако, если его продолжат, то, возможно, будут доказаны неизвестные ранее или уже предполагаемые молекулярные механизмы иммуносупрессии и иммунного ответа у беременных.

Токсоплазмоз и беременность

Игнорируйте ошибочные советы соседей и родственников для благополучия Вашего питомца

В некоторых бабушкиных сказках имеются те, в которых рассказывается про девять жизней кошек, а также про невозможность беременных женщин общаться с представителями семейства кошачьих. Будущие мамы до сих пор получают советы от заблуждающихся, что необходимо избавиться от домашних любимцев, чтобы избежать заражения токсоплазмозом во время беременности. Это упорное и древнее заблуждение создает кошкам незаслуженную плохую репутацию. А что еще хуже: потенциально заставляет будущих родителей отдавать своих кошечек в приюты.

Токсоплазмоз вызывается паразитом Toxoplasma gondii, которая встречается у различных птиц и млекопитающих. Однако, T.gondii может размножаться только внутри кошек, которые являются единственными известными хозяевами.

К счастью, люди со здоровой иммунной системой испытывают только слабые симптомы, если таковые имеются, от инфекции. Однако, во время беременности токсоплазмоз может вызвать выкидыш, мертворождение и серьезные проблемы у ребенка. Стоит отметить, что если Вы были заражены паразитом в прошлом, повторная встреча с паразитом во время беременности не вызовет проблем. Вы можете еще до беременности пройти бесплатный тест на наличие антител к токсоплазмозу в Вашей районной поликлинике, чтобы знать, насколько Вы должны быть обеспокоены.

Чтобы исключить вероятность осложнений во время беременности, всё, что требуется от беременной женщины — это применение некоторых мер предосторожности. Нет никакой необходимости отказываться от домашнего любимца.

Кошки и токсоплазмоз

Кошки чаще всего подвергаются воздействию через контакт с зараженной дикой добычей, такой как грызуны и птицы. Оказавшись внутри кошачьего кишечника, T.gondii производит миллионы ооцист, которые завершают свой жизненный цикл в желудочно-кишечном тракте и повторно попадают в окружающую среду через кошачий кал.

Ооцисты могут жить более 18 месяцев в почве и воде. Именно так паразит вступает в контакт с такими животными, как грызуны, овцы и свиньи. Единственный способ, которым домашние кошки могут заразиться паразитом T.gondii – это если они столкнутся с зараженным грызуном на даче или в подъезде. Следовательно, если Ваша кошка проживает в квартире, то нет практически никаких шансов, что она когда-нибудь заразится токсоплазмозом.

Другой факт заключается в том, что большинство котят заражаются токсоплазмозом от зараженной кошки матери либо через плаценту, либо при кормлении молоком. Многие из этих котят рождаются мертвыми или умирают вскоре после рождения. Те, кто выживает, часто страдают от воспаления мозга, легких или печени. Токсоплазмоз у взрослых животных встречается довольно редко. Симптомы болезни обычно наблюдаются у котят, никогда ранее не подвергавшихся воздействию паразита или у кошек с нарушением иммунной системы.

Большинство случаев токсоплазмоза у людей не связаны с кошками

Хотя это факт, что кошки являются одним из источников токсоплазменной инфекции; правда в том, что обитание в квартире с кошкой не является обычным способом для людей заразиться токсоплазмозом. Люди чаще всего подвергаются инфицированию T.gondii через сырое или недоваренное мясо, немытые фрукты и овощи, а также через загрязненную воду или почву. Животные подвергаются воздействию, поедая зараженное мясо, проглатывая загрязненные фекалии или воду, или заражаясь эмбрионально через плаценту.

Общие правила поведения, чтобы избежать инфицирования

1. Если Вы беременны, и у Вас есть одна или несколько кошек, то передайте, по возможности, уборку кошачьего туалета кому-то еще в семье на время Вашей беременности.
2. Надевайте одноразовые перчатки, если Вы убираете кошачий туалет. А также маску для лица, если у Вас есть иммунносупрессия.
3. Старайтеь поддерживать кошачий лоток в чистом состоянии. Чем дольше зараженный кошачий кал там лежит, тем больше шансов, что яйца паразита станут инфекционными.
4. Если у Вас также имеется собака, убедитесь, что она не поедает кошачий кал.
5. Не позволяйте Вашей кошке свободно бродить по улице. Если не можете отказаться от прогулок, то выгуливайте ее на лейке.
6. Замораживайте мясо на несколько дней перед тем, как скормить своей кошке (или приготовить для своей семьи). Чистите и мойте фрукты и овощи перед едой.
7. Как всегда, используйте мыло и горячую воду для мытья разделочных досок, посуды и рук после контакта с сырым мясом, птицей, морепродуктами и немытыми фруктами или овощами.
8. Накрывайте уличные песочницы на даче, чтобы кошки не пользовались ими как своим туалетом.
9. Надевайте перчатки во время садоводства или работы на приусадебном участке, или когда вы соприкасаетесь с почвой, песком или водой, которые могут быть загрязнены кошачьими фекалиями. Тщательно мойте руки после этого.
10. Избегайте общения с бездомными кошками во время беременности. И имейте ввиду, что наибольший риск заражения — от котят.

Если Вы беременны, нет абсолютно никакой необходимости отказываться от Вашей любимой кошки, пока вы соблюдаете разумные меры предосторожности, чтобы избежать инфицирования токсоплазмозом.

Симптомы, диагностика и лечение токсоплазмоза у животных

Инфекция у животных может протекать остро и хронически. Острая форма заболевания обычно протекает с рядом проявлений заболевания, а хроническая форма протекает бессимптомно. Проявление клинических признаков чаще встречается у кошек, чем у собак. И хотя любая собака может быть заражена паразитами, чаще всего — это молодые животные с незрелой или ослабленной иммунной системой. Токсоплазмоз проявляется многими клиническими признаками, включая:

• мышечную слабость
• лихорадка
• диарея
• тремор
• потеря координации
• потеря веса
• желтуха
• депрессия
• паралич
• потеря аппетита
• воспаление миндалин
• летаргия
• одышка
• рвота
• воспаление сетчатки, радужки, роговицы.

Здоровье и иммунитет у беременной: что важно знать?🤰🏼 | Агуша — все о первом прикорме

Как устроен иммунитет беременной женщины, как его укрепить, как обезопасить малыша от вирусов.

Как устроен иммунитет беременной женщины, как его укрепить, как обезопасить малыша от вирусов.

Содержание:

1. Как действует иммунитет при беременности
2. Какие состояния при беременности нужно считать нормальными
3. Какая температура при беременности нормальна
4. Как укрепить иммунитет с помощью здорового питания во время беременности
5. Как защититься от болезней во время беременности
6. Простуда при беременности
7. Чем лечить кашель при беременности
8. Герпес и беременность
9. Здоровая спина во время беременности
10. Как справиться с отечностью во время беременности

В целом во время беременности, особенно в первом триместре, иммунитет будущей мамы снижается, чтобы ее организм не отторгал плод. Подобное изменение происходит и на 22 – 28-й неделе — это связывают с тем, что будущему малышу требуется больше питательных веществ, и в результате мама начинает испытывать их недостаток.

Как действует иммунитет при беременности

Иммунная система, которая в период ожидания ребенка состоит из женского организма, плаценты и плода, настолько сложно организована, что ученые не имеют точного объяснения тому, что многие заболевания при беременности могут проходить. При этом будущие мамы действительно становятся более уязвимыми для простуд. Вот почему стоит позаботиться о защите своего организма во время беременности, а переживать и тревожиться об иммунитете не нужно: спустя 3 месяца после родов он вернется в норму.

Как укрепить иммунитет во время беременности? Для этого нужно позаботиться о достаточном количестве сна, здоровом режиме дня, сбалансированном питании и отсутствии стрессов. Подробнее об устройстве иммунитета и правилах его укрепления мы рассказываем здесь.

Какие состояния при беременности нужно считать нормальными

Любая беременность связана с недомоганиями. Среди них нормальными являются:

• эмоциональная неустойчивость, тревожность, раздражительность, апатия;
• периоды умеренной слабости и вялости, легкое головокружение;
• изменение пищевых предпочтений, сильный аппетит с эпизодами тошноты, которую могут вызвать запахи;
• увеличение веса и размеров тела, смещение центра тяжести и изменившееся ощущение самой себя;
• потливость, сонливость, повышенная утомляемость;
• кровоточащие десны — во время беременности они становятся ослабленными и легко воспаляются;
• молочница, которая при беременности возникает из-за изменения гормонального статуса и требует лечения;
• изжога — из-за гормонального сдвига расслабляется клапан входа в желудок, и желудочный сок попадает в пищевод;
• прерывистый сон и необходимость часто ходить в туалет.

Чувство голода, особенно на ранних сроках, может портить настроение будущей маме. Беременным рекомендуется всегда иметь при себе бутылку воды и легкий перекус, например фруктовые детские пюре и творожки «Агуша». Они содержат полезные минеральные вещества, пищевые волокна, белок и кальций.

Все вышеперечисленные симптомы, хотя и могут вызывать тревогу, относятся к естественным состояниям, сопровождающим процесс вынашивания ребенка на физическом уровне. Меняется физиология, химия и динамика тела, и будущая мама может принять эти изменения за симптомы того, что что-то идет не так.

В период ожидания ребенка женщине нужно прислушиваться к себе и своему самочувствию, но стоит сохранять спокойствие. Настоящие признаки проблемной беременности пропустить трудно — это кровотечение, обмороки и неудовлетворительные результаты анализов крови и мочи, выраженная головная боль, повышение артериального давления, повторяющаяся рвота, отеки, боли внизу живота (чаще тянущего характера). Появление указанных симптомов — повод для немедленного обращения к врачу.

Во время беременности в некоторых случаях развиваются депрессивные и психотические расстройства. Они могут явиться реакцией на страх изменений или на семейную, экономическую, социальную ситуацию, в которой находится будущая мама. Эти случаи довольно редки — по наблюдениям врачей, беременность благотворно влияет на психическое состояние женщины, если раньше у нее были какие-либо жалобы на настроение. В случае обострения нужно обратиться к психиатру и психотерапевту.

Какая температура при беременности нормальная

Температура в пределах от 37° до 37,4° совсем не обязательно является признаком простудного или инфекционного заболевания. При отсутствии насморка, кашля, болей в горле, ломоты в теле особых поводов для беспокойства нет. Указанная температура вполне естественна на ранних сроках беременности. Причиной такого состояния может быть:

• усиленная выработка прогестерона — гормона, который оказывает влияние на процессы терморегуляции;
• снижение иммунитета;
• ускорение обмена веществ.

Так что если в целом вы чувствуете себя хорошо, можете не переживать. Через несколько недель организм приспособится к происходящим в нем изменениям, и температурные показатели постепенно нормализуются.

Как укрепить иммунитет с помощью здорового питания во время беременности

Мы подробно рассказываем о здоровом рационе в период ожидания ребенка здесь. От того, что ест беременная женщина, во многом зависит ее самочувствие и здоровье малыша на много лет вперед. Первый триместр

• Добавьте в рацион большое количество овощей и фруктов.
• Нужно отдавать предпочтение более здоровым способам приготовления пищи: готовить на пару, постепенно переставать есть жареное, слишком соленое и острое.
• Покупайте продукты в «проверенных» местах.
• Откажитесь от соусов, полуфабрикатов и консервов, содержащих всевозможные химические добавки.
• Если будущая мама страдает от токсикозов, то ей стоит поменять режим питания. Теперь лучше есть чаще, но маленькими порциями.

Отличным подспорьем в этот период станет детское питание: кашки, творожки, йогурты, соки и фруктовые пюре. Детское питание — разумный выбор при беременности, ведь оно проходит серьезную проверку, прежде чем поступить на полки в магазины. При его производстве используются исключительно натуральные ингредиенты. Продукция, предназначенная для питания малышей, не содержит вредных консервантов, ГМО, искусственных красителей, а значит, отлично подходит и маме!

Второй триместр

• Ребенок активно растет. Маме нужно есть рыбу, нежирные сорта мяса, запеченную, тушеную, приготовленную на пару пищу, много клетчатки.
• В этот период повышается потребность организма будущей мамы в микро- и макроэлементах, которые крайне важны для нормального развития ребенка: железо, магний, цинк, селен, кальций, калий, — поэтому важно употреблять пищу, богатую ими.
• Зачастую у женщин понижается уровень гемоглобина, который можно повысить, употребляя в пищу красное мясо, курицу, рыбу, сухофрукты, зелень, овощи и фрукты (в особенности цитрусовые).
• Добавьте в рацион кальций, например детские творожки с разными вкусами. Их можно использовать и при приготовлении пищи.
• Нужно употреблять больше жидкости, до 2 – 2,5 литров в день. Маме можно порекомендовать воду для детского питания, детский сок без сахара, который хорошо утолит жажду, а также натуральные компоты и морсы.

Третий триместр

В этот период случаются проблемы с пищеварением. Чтобы оно было комфортным, нужно правильно сочетать продукты: лучше есть небольшими порциями, но чаще. Это позволит избежать изжоги, несварения, метеоризма.

Как защититься от болезней во время беременности

Как показывает статистика, беременные мамы чаще всего болеют ОРВИ, или простудой. Но хотя в большинстве случаев это не грозит осложнениями плоду, для самой женщины болезнь протекает намного тяжелее.

К сожалению, грипп — это далеко не единственная опасность, которая грозит будущим мамам. Сейчас стоит особенно ответственно отнестись к своему здоровью и пересмотреть многие привычки, касающиеся гигиены. Вот лишь несколько моментов, на которые необходимо обратить внимание.

1. Обязательно вымойте руки или очистите их дезинфицирующими салфетками, если вы:

1.1. потрогали свежее мясо, яйца или немытые фрукты;

1.2. прикасались к животным (особенно к кошкам), убирали их туалет;

1.3. посетили общественное место, подержались за поручни в метро;

1.4. заходили в общественный туалет;

1.5. играли со своими или чужими детьми;

1.6. снимали или надевали обувь, прикасались к земле, занимались садоводством;

1.7. меняли подгузники детям.

2. Откажитесь от опасной еды, по возможности питайтесь дома, а не в кафе и ни в коем случае не употребляйте следующие продукты в сыром виде:

2.1. свежее непастеризованное молоко, сливки;

2.2. сырое мясо, рыбу, яйца;

2.3. свежие, непастеризованные сыры, сыры с плесенью, домашний творог и т. п.

3. Постарайтесь, если это возможно, не посещать без нужды места, где толпится много народа и где могут быть люди, болеющие простудой:

3.1. выберите женскую консультацию поближе к дому — ни один самый знаменитый врач не стоит того, чтобы постоянно проделывать ради него путь через весь город, да еще и в час пик;

3.2. если есть возможность, попросите кого-то из близких отводить старших детей в садик или школу и забирать их оттуда, пока их братик или сестренка живет внутри вас; при необходимости посетить детскую поликлинику обратитесь за помощью к людям из вашего ближайшего окружения — к няне, бабушке, мужу, даже к подруге;

3.3. старайтесь ограничить путешествия на самолете и поездах — в замкнутом пространстве риск подхватить простуду возрастает.

4. Вовремя сдавайте анализы. В период ожидания малыша можно заразиться инфекциями и «бытовым путем». Вот какие правила важно соблюдать, чтобы этого избежать:

4.1. старайтесь не садиться на унитаз в общественных местах;

4.2. ежедневно обрабатывайте дезинфицирующим средством сантехнику у себя в доме;

4.3. старайтесь долго не находиться во влажном купальнике или просто в тугом синтетическом нижнем белье.

5. Советуем вам завести дома свои чашку и тарелку и пользоваться только ими. Также не стоит пить напитки из одной посуды с кем-то другим.

6. Если в силу разных обстоятельств вам нужно подолгу находиться в помещении с большим количеством людей, особенно когда вы знаете, что среди них есть человек с простудой, лучше принять такие меры:

6.1. надевайте санитарную маску;

6.2. используйте аромалампу с маслами цитруса и кедра, это помогает обеззаразить воздух в помещении;

6.3. проветривайте комнату как можно чаще, откажитесь от кондиционера;

6.4. ежедневно проводите влажную уборку.

7. Ваш иммунитет помогает вам защитить организм от инфекций каждый день. Но во время беременности особенно важно ограждать себя от стрессов, правильно питаться, отдыхать и заниматься приятным для вас видом физической активности. Все это даст поддержку вашему иммунитету.

Важно также разобраться в том, нужно ли делать во время беременности прививку от гриппа. Тут мнения врачей расходятся. Кто-то считает, что это необходимо, а другие полагают, что это не так. Вам предстоит принять самостоятельное решение после консультации с вашим акушером-гинекологом.

Простуда при беременности

Как бы ни старалась будущая мама уберечься от вирусов и переохлаждения, простуда все же может случиться.

Ее важно лечить, ведь это заболевание при беременности потенциально опасно для малыша на любом сроке: например, высокая температура мамы может замедлить передачу кислорода и питательных веществ через плаценту.

Чтобы этого не случилось, нужно обратиться к врачу. Не стоит волноваться: в период ожидания ребенка доктор сможет прописать вам безопасные лекарства. Помните, что самолечение чревато неприятными последствиями, поскольку большинство лекарственных препаратов беременным противопоказано. Только специалист сможет подобрать такую схему лечения, которая поможет вам быстро поправиться и не нанесет вреда малышу.

Помимо выполнения рекомендаций врача, во время простуды необходимо придерживаться нескольких основных правил.

• Соблюдайте постельный режим. Переносить на ногах ОРВИ нельзя. Лежите, отдыхайте, отсыпайтесь.
• Почаще проветривайте комнату, в которой находитесь.
• Позаботьтесь о том, чтобы вам было тепло. Наденьте шерстяные носки и укройтесь пледом или одеялом. Только не забудьте, что парить ноги во время беременности запрещено.
• Много пейте: горячий (но не обжигающий) чай с медом и лимоном, клюквенный морс, компот из сухофруктов.

Чем лечить кашель при беременности

Среди симптомов простуды кашель для женщин в положении является одним из наиболее опасных. Долгие его приступы грозят повышением тонуса матки и возникновением спазмов. Они, в свою очередь, нарушают кровоснабжение плода, а следствием этого могут быть различные осложнения — например, патологии в эндокринной системе ребенка.

Потому этот симптом обязательно нужно лечить. Обратитесь к врачу: какие-либо таблетки или сиропы от кашля можно принимать только с разрешения специалиста.

Вот безопасные способы уменьшить кашель при беременности:

• пейте теплое молоко с натуральным пастеризованным медом и сливочным маслом;
• при сухом кашле можно попробовать настой мать-и-мачехи или медуницы;
• чтобы лучше отходила мокрота, рекомендуют делать ингаляции на основе лечебных трав;
• согревающие компрессы на грудь также бывают достаточно эффективны;
• полощите горло раствором соли, соды или других средств, рекомендованных доктором.

Герпес и беременность

Даже если будущая мама никогда не замечала у себя проявлений герпеса, ей нужно знать о том, что это за вирус и как он может отразиться на здоровье малыша. Появление герпеса во время беременности не всегда представляет опасность. Он бывает двух типов: генитальный (локализуется в области половых органов) и оральный (появляется на лице). Второй вариант не так опасен.

А вот генитальный герпес — более серьезное заболевание, которое может навредить жизни ребенка в случае, если мама получила его во время беременности или если он находится в фазе обострения в момент родов.

Его последствиями могут стать:

• замершая беременность;
• самопроизвольный аборт;
• преждевременные роды.

Опасно также заражение ребенка вирусом во время родов — это может привести к угрозе для здоровья и жизни малыша. Это касается и орального герпеса.

Однако женщины, у которых был обнаружен вирус генитального герпеса еще до зачатия, не передают его ребенку, так как малыш временно получает материнские антитела к нему. Есть статистика, по которой около 25 – 30 % беременных женщин имеют этот вирус и соответствующие антитела, однако лишь 0,1 % малышей были заражены им во время родов.

В любом случае всем нужно помнить о том, что, если у человека, контактирующего с малышом, есть «простуда» на губе, ему следует быть очень осторожным и не допускать контакта вируса с кожей малыша.

Чтобы защитить ребенка, маме с вирусом генитального герпеса нужно:

• не волноваться — в большинстве случаев малыш будет в безопасности;
• сообщить об этом акушеру во время беременности;
• рассказать доктору, если она ощущает боль, у нее наблюдаются высыпания или другие признаки обострения герпеса во время беременности и особенно накануне родов;
• при обострении (а также если женщина получила этот вирус во время беременности и особенно в последнем триместре) доктор порекомендует кесарево сечение. В любом случае нужно обсудить план родов, чтобы убедиться в том, что не возникнет ситуаций, во время которых малыш может получить контакт с вирусом;
• после родов нужно следить за малышом и консультироваться с врачом, чтобы убедиться, что ребенок здоров;
• что касается приема антивирусных средств против герпеса, то многие врачи это практикуют, особенно в период приближения даты родов, однако нет установленных данных, позволяющих утверждать, что такая терапия полностью безопасна для будущего малыша.

Если у вас нет герпеса:

• убедитесь в том, что вы и ваш партнер действительно не являетесь носителями вируса. Герпес может никак не проявлять себя — сдайте кровь на анализ;
• используйте презервативы, а в последнем триместре лучше воздержаться от секса, если ваш партнер является носителем вируса;
• воздержитесь от орального секса, если у партнера «простуда» на губе.

Здоровая спина во время беременности

По статистике, от 50 до 70 % будущих мам сталкивается с болями в спине. Причин их возникновения несколько: растущий вес ребенка смещает центр тяжести в теле мамы, и одновременно с этим гормон релаксин расслабляет связки. Но хотя неприятные ощущения в пояснице, среднем отделе позвоночника, в области шеи и плечевого пояса — норма при беременности, это отнюдь не означает, что нельзя сделать так, чтобы названные симптомы проявлялись менее остро. Как этого добиться?

Проблемы со спиной могут проявлять себя совершенно по-разному: некоторые мамы ощущают постоянную тяжесть и дискомфорт в области позвоночника, другие жалуются на резкие и внезапные боли. Если вы занимались спортом до наступления беременности и если у вас не было хронических проблем со спиной, вероятность того, что вам удастся избежать этих симптомов в грядущие девять месяцев, намного выше. Но и в этом случае следующие советы наверняка не будут для вас лишними.

1. Следите за осанкой. Старайтесь держать спину прямой и по возможности разминаться в течение дня.

2. Не забывайте про упражнения (если нет врачебных противопоказаний). Зарядка для беременных, плавание, ходьба — все это поможет не только укрепить мышцы спины, но и предотвратить появление избыточного веса, который во многом провоцирует боли в этой проблемной области.

3. Избегайте стрессов. Переживания и волнения во время беременности так или иначе знакомы почти каждой женщине. Очень часто стресс отзывается спазмами и дополнительным напряжением в области спины. Наверняка у вас есть свой собственный способ борьбы с таким состоянием: для кого-то это прослушивание любимой музыки, медитация или молитва, для кого-то — разговор с подругой или же с профессиональным психологом. Боли в спине — это напоминание о том, что ваш внутренний мир сейчас требует такой же заботы, как и тело.

4. Сделайте массаж. Обсудите с доктором, наблюдающим вашу беременность, возможность массажных процедур. Если нет противопоказаний, это может оказаться очень эффективным способом борьбы с болью в спине. Конечно, для нас не всегда доступны услуги профессионального массажиста, но в этом случае можно воспользоваться массажером или же попросить кого-то из близких аккуратно растереть вам поясницу.

5. Купите бандаж. Решение о том, нужен ли вам этот специальный пояс, принимает врач. Бандаж позволяет более равномерно распределить нагрузку на пояснице и бедрах. Кроме того, он поможет предотвратить появление растяжек, так как снижает чрезмерное натяжение кожи на животе.

6. Устройтесь поудобнее. Если вам приходится часто и подолгу сидеть, не стесняйтесь устроить себе уютное «гнездышко» — в вашем положении это совершенно естественно. Подложите подушку под спину, чтобы обеспечить себе дополнительную опору. Вытяните ноги на табуретку или сядьте по-турецки.

7. Спите на боку. Когда вы лежите на спине, вес ребенка целиком приходится на внутренние органы, мышцы спины и на позвоночник. Используйте подушку для того, чтобы подложить ее под поясницу, бедра или плечи, тем самым как бы «подперев» свое тело сзади.

8. Купите удобную обувь. В период беременности высокие каблуки и слишком узкая колодка способны провоцировать проблемы с суставами, вызывать боль в мышцах и деформацию стопы. Так что удобные, ортопедические ботинки — это тоже своего рода лекарство для вашей спины.

При возникновении любых неприятных симптомов их следует обязательно обсудить с вашим врачом-гинекологом. И хотя в большинстве случаев это вовсе не повод для беспокойства, иногда — особенно если боль резкая или ритмичная — стоит подстраховаться и немедленно связаться со специалистом.

Как справиться с отечностью во время беременности

В период беременности с этой проблемой рано или поздно сталкиваются все будущие мамы. Кто-то замечает, что с трудом влезает в привычную обувь, кто-то ощущает тяжесть в руках и ногах или обнаруживает припухлости на лице…

Гормональные изменения во время беременности приводят к тому, что уже в первом триместре в тканях начинает активно накапливаться жидкость. Все очень просто: для того, чтобы малыш рос и развивался, требуется много воды. Это первый элемент в жизни маленького организма: в водной среде плод будет находиться до самых родов, с жидкостью он получает все нужные для роста вещества и избавляется от токсинов. Да и организм мамы создает себе «резерв» на будущее: ведь роды сопряжены с потерей крови, а в то же время телу нужно перестроиться и наладить грудное вскармливание — для всего этого требуется запас жидкости.

Давление на вены, вызванное увеличением матки, также может стать причиной отечности в руках и ногах. Уже во втором триместре вы можете заметить, что по утрам или вечерам возникает чувство онемения в конечностях, на коже появляется «сосудистая сеточка», а щиколотки и запястья заметно увеличиваются в объеме. Это совершенно естественный эффект: с одной стороны, возросло количество крови, с другой — циркуляция ее затруднена из-за давления плода.

Появление отеков обязательно нужно обсудить с врачом-гинекологом, наблюдающим вашу беременность. Если задержка жидкости сопровождается головной или мышечной болью, проблемами со зрением (нечеткость, искажение), если у вас появилась одышка и затруднения с дыханием — позвоните врачу немедленно. Еще один повод для беспокойства — несимметричное развитие отека (когда, например, сильно опухает только одна нога). Все это может говорить о более серьезных проблемах со здоровьем.

Если ни одного из перечисленных симптомов у вас нет, если вы регулярно сдаете анализы и они не показывают отклонений от нормы, нет причин переживать. Во-первых, все неприятности, связанные с задержкой жидкости, совсем скоро останутся позади: большинство женщин избавляется от этой проблемы через несколько дней после родов. Во-вторых, за время беременности у вас есть все шансы в совершенстве освоить искусство борьбы с отечностью.

Для этого вам нужно:

1. Соблюдать здоровую диету. Отечность может быть связана с тем, что плоду недостает определенных питательных веществ, и плацента подает сигнал об этом, задерживая жидкость в тканях. Сейчас особенно важно следовать основным рекомендациям по питанию для беременных. Не забывайте, что хотя в период ожидания малыша и не стоит злоупотреблять солью, но ни в коем случае нельзя от нее отказываться совсем — она играет важную роль в обмене веществ;

2. Пить много воды. Как ни странно, именно недостаток воды нередко провоцирует ее задержку. Под рукой у вас постоянно должен быть стакан или бутылка со столовой негазированной водой или натуральными соком — как напоминание о том, что вам с малышом это сейчас особенно необходимо;

3. Следить за состоянием ног. Если вы ведете сидячий образ жизни, если продолжаете работать в офисе, обязательно заведите привычку делать перерывы для разминки ног (пройдитесь, повращайте ступнями или несколько раз перекатитесь с носка на пятку и обратно). Следите за своей позой: по возможности ставьте ноги выше уровня пола, не кладите одну на другую. Если ноги продолжают отекать, обсудите с доктором необходимость покупки компрессионных чулок;

4. Двигайтесь. Пусть в вашем ежедневном распорядке хотя бы полчаса будет отведено на движение. Это может быть неторопливая прогулка, плавание, гимнастика для беременных и даже банальная уборка. Помимо всего прочего, движение — это еще и отличный способ справиться с тревогами;

5. Массаж. Лимфодренажный массаж отлично помогает справиться с отеками. Можно выполнять ежедневный самостоятельный массаж жесткой мочалкой во время утреннего душа. Круговыми движениями массируйте руки и ноги, двигаясь от ладоней и ступней к туловищу, затем разотрите тело махровым полотенцем и снова помассируйте кожу, уже с питательным кремом или маслом;

6. Подберите удобную обувь. Конечно, ортопедические сандалии и мягкие ботинки на каучуковой подошве не всегда красивы, но ношение узкой неудобной обуви нередко провоцирует застой жидкости, а кроме того, это может обернуться проблемами с суставами и развитием «шпор».

Спасибо, что дочитали эту статью до конца! Следите за нашими новыми публикациями и подписывайтесь на канал. Ждем ваших комментариев и с радостью ответим на интересующие вас вопросы.

Пусть ваша беременность пройдет легко!

Источник: https://agulife.ru/calendopedia/zdorove-i-immunitet-vo-vremya-beremennosti/?utm_source=yandex&utm_medium=organic&utm_campaign=zen

#беременность и роды #советы беременным #питание при беременности #здоровье беременной #витамины для беременных

Изменения иммунной системы во время беременности точно рассчитаны | Центр новостей

Используя передовую технику статистического моделирования, впервые представленную в этом исследовании, ученые затем подробно описали, как изменяется иммунная система на протяжении всей беременности.

«Этот алгоритм сообщает нам, как определенные типы иммунных клеток переживают беременность», — сказал Годилье.

Вместо того, чтобы сгруппировать образцы крови женщин по триместрам для анализа, их модель рассматривала гестационный возраст как непрерывную переменную, что позволило исследователям учесть точное время во время беременности, когда был взят каждый образец.Математическая модель также включала знания из существующей научной литературы о том, как иммунные клетки ведут себя у небеременных людей, чтобы помочь определить, какие результаты наиболее вероятно будут важными. Модель улучшила понимание иммунной системы во многом, так как программное обеспечение для карт, которое знает, какие улицы являются односторонними, дает более удобные направления движения. «Если существует несколько моделей, которые статистически эквивалентны, нас интересует модель, которая наиболее соответствует нашим существующим знаниям в области иммунологии», — сказал Агаипур.

Надежды найти «золотую середину»

Исследование подтвердило известные иммунные особенности беременности. Например, ученые обнаружили, что естественные клетки-киллеры и нейтрофилы усиливают действие во время беременности. Исследователи также обнаружили несколько ранее недооцененных особенностей того, как изменяется иммунная система, например, открытие того, что активность сигнального пути STAT5 в Т-клетках CD4 ⁺ прогрессивно увеличивается на протяжении всей беременности по точному графику, в конечном итоге достигая уровней намного выше, чем у небеременных. частные лица.Путь STAT5 участвует в помощи дифференцировке другой группы иммунных клеток, регуляторных Т-клеток. Интересно, что предыдущие исследования на животных показали, что регуляторные Т-клетки важны для поддержания беременности.

Следующим шагом будет проведение аналогичных исследований с использованием образцов крови женщин, родивших преждевременно, чтобы увидеть, где их траектории иммунной функции отличаются от нормальных.

«Мы особенно заинтересованы в более точном понимании того, что происходит на очень ранних и очень поздних сроках беременности», — сказал Годилье.«Мы хотели бы увидеть, действительно ли есть переключатель, который мы можем поймать, золотая середина, где отклонение от нормы будет максимальным при патологии».

Удивительно, что существуют иммунологические часы беременности.

«Иммунная система не действует изолированно, и сейчас мы очень заинтересованы в профилировании ее взаимодействия с другими аспектами биологии матерей, такими как их генетика, метаболизм и микробные сообщества организма, чтобы создать целостные биологические часы. беременность », — добавил Агаипур.

Работа является примером того, как Стэнфордская медицина уделяет особое внимание точному здоровью, цель которого — предвидеть и предотвращать заболевания у здоровых, а также точно диагностировать и лечить болезни у больных.

Другими авторами исследования из Стэнфорда являются научный сотрудник по фундаментальным наукам о жизни Эдвард Ганио; докторанты Дэвид Макилвейн, доктор философии, и Мохаммад Гамени, доктор философии; исследователь наук о жизни Эми Цай; медсестры-исследователи Марта Тингл и Робин Окада; Дьяни Годильер, доктор медицинских наук, доцент кафедры хирургии; научный сотрудник Квентин Бака, доктор медицинских наук; координатор клинических исследований Лесли Макнил; Дэвид Фурман, доктор философии, адъюнкт-профессор Стэнфордского института иммунитета, трансплантации и инфекций; Рональд Вонг, доктор философии, старший научный сотрудник; Вирджиния Винн, доктор медицины, доцент кафедры акушерства и гинекологии; Морис Друзин, доктор медицинских наук, профессор акушерства и гинекологии; Ясер Эль-Сайед, доктор медицинских наук, профессор акушерства и гинекологии; Сесель Куинтанс, административный директор Исследовательского центра недоношенных детей March of Dimes в Стэнфорде; Рональд Гиббс, доктор медицины, клинический профессор акушерства и гинекологии; Гэри Дармштадт, доктор медицины, профессор неонатальной педиатрии и педиатрии развития; Гэри Шоу, доктор медицинских наук, профессор педиатрии; Дэвид Стивенсон, доктор медицины, профессор педиатрии и директор Стэнфордского центра March of Dimes; Роберт Тибширани, доктор философии, профессор биомедицинских данных и статистики; Гарри Нолан, доктор философии, профессор микробиологии и иммунологии; Дэвид Льюис, доктор медицины, профессор педиатрии; и Мартин Ангст, доктор медицины, профессор анестезиологии, периоперационной медицины и медицины боли.Брис Годильер, Винн, Эль-Сайед, Шоу, Стивенсон, Тибширани, Нолан и Льюис являются членами Стэнфордского научно-исследовательского института здоровья детей. Ученые из Гентского университета в Бельгии также внесли свой вклад в эту работу.

Исследование было поддержано Исследовательским центром недоношенности March of Dimes в Стэнфорде, Фондом Билла и Мелинды Гейтс, Фондом исследований рака яичников, Канадскими институтами исследований в области здравоохранения, Международным обществом по развитию цитометрии, Национальными институтами здоровья ( гранты 1K23GM111657, 5R01AI10012104, U19AI057229 и 1U19AI100627), Стэнфордский научно-исследовательский институт здоровья детей, Мэри Л.Johnson Research Fund, Christopher Hess Research Fund и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов.

Nolan имеет патент на технологию массовой цитометрии, производимую Fluidigm. Он также владеет акциями Fluidigm.

Стэнфордское отделение анестезиологии, периоперационной медицины и медицины боли также поддержало эту работу.

Иммунная система при беременности: уникальная сложность

Abstract

Плацентарный иммунный ответ и его тропизм к конкретным вирусам и патогенам влияют на исход восприимчивости беременной женщины к определенным инфекционным заболеваниям и их тяжесть.Обобщение беременности как состояния подавления иммунитета или повышенного риска вводит в заблуждение и не позволяет определить адекватные рекомендации по лечению беременных женщин во время пандемий. Необходимо оценить взаимодействие каждого конкретного патогена с фетальным / плацентарным отделением и его реакции, чтобы разработать адекватную профилактику или терапию. Сложность иммунологии беременности и внимание, которое в течение многих лет уделялось концепции иммунологии беременности как трансплантации органов, усложнили эту область и задержали разработку новых руководств с клиническими последствиями, которые могли бы помочь ответить на эти и другие соответствующие вопросы. .Наша задача как ученых и клиницистов, заинтересованных в области репродуктивной иммунологии, состоит в том, чтобы оценить многие «классические концепции», чтобы определить новые подходы для лучшего понимания иммунологии беременности, которые принесут пользу матери и плоду в различных клинических сценариях.

Ключевые слова: Цитокины, воспаление, макрофаги, плацента, беременность, TLR

Введение

Вирусные или бактериальные пандемии угрожают населению в целом; однако есть особые группы населения, такие как дети и беременные женщины, которые могут подвергаться более высокому риску и более восприимчивы к инфекционным заболеваниям или более серьезно пострадать от них.Беременные женщины считаются особой группой населения из-за их особой восприимчивости к некоторым инфекционным заболеваниям из-за уникального «иммунологического» состояния, вызванного беременностью. Таким образом, беременность создает множество проблем для принятия решений о том, как подойти, предотвратить и лечить инфекционные заболевания. К наиболее сложным вопросам относятся следующие: (1) являются ли беременные женщины более восприимчивыми к угрозам инфекционных заболеваний? (2) как вирусная инфекция влияет на плод и исход беременности? (3) являются ли профилактика и лечение подходящими и полезными для беременные женщины?

Сложность иммунологии беременности и внимание, которое в течение многих лет уделялось концепции иммунологии беременности как трансплантации органов, усложнили эту область и задержали разработку новых руководств с клиническими последствиями, которые могли бы помочь ответить на эти и другие соответствующие вопросы.

Наша задача как ученых и клиницистов, заинтересованных в области репродуктивной иммунологии, состоит в том, чтобы оценить многие из «классических концепций», чтобы определить новые подходы для лучшего понимания иммунологии беременности, которые принесут пользу матери и плоду в различных клинических сценариях.

Более подвержены ли беременные женщины угрозам инфекционных заболеваний?

Представление о том, что беременность связана с подавлением иммунитета, породило миф о беременности как о состоянии иммунологической слабости и, следовательно, повышенной восприимчивости к инфекционным заболеваниям.Чтобы обсудить этот вопрос, мы сначала рассмотрим некоторые фундаментальные концепции, связанные с иммунной системой и беременностью.

Основным свойством иммунной системы является защита хозяина от патогенов. Эта функция зависит от способности врожденной иммунной системы координировать миграцию клеток для наблюдения, а также распознавать вторгающиеся микроорганизмы и реагировать на них. Во время нормальной беременности децидуальная оболочка человека содержит большое количество иммунных клеток, таких как макрофаги, естественные киллеры (NK) и регуляторные Т-клетки (Treg). ^{1 — 3} Семьдесят процентов децидуальных лейкоцитов составляют NK-клетки, 20-25% — макрофаги и 1,7% — дендритные клетки. ^{2 , 4 , 5} В адаптивной иммунной системе В-клетки отсутствуют, но Т-лимфоциты составляют около 3–10% децидуальных иммунных клеток. ⁶ В течение первого триместра NK-клетки, дендритные клетки и макрофаги проникают в децидуальную оболочку и накапливаются вокруг вторгающихся клеток трофобласта. ^{7 , 8} Удаление макрофагов, NK-клеток или дендритных клеток (DC) имеет вредные эффекты. ^{9 — 14} Изящные исследования показали, что в отсутствие NK-клеток клетки трофобласта не могут достигать сосудов эндометрия, что приводит к прерыванию беременности. ¹² Эти исследования показывают, что клетки uNK имеют решающее значение для инвазии трофобластов в матку. Точно так же истощение DC предотвращает имплантацию бластоцисты и образование децидуальной оболочки. ¹⁵ Действительно, это исследование предполагает, что uDC необходимы для децидуального образования и могут влиять на ангиогенный ответ, ингибируя созревание кровеносных сосудов. ¹⁵

Совсем недавно Collins et al. демонстрируют, что ассоциация uDC с ответами Т-клеток на «аллотрансплантат» плода резко контрастирует с их важной ролью в отторжении трансплантата органа. ¹⁶ Эти данные дополнительно подтверждают идею о том, что иммунное взаимодействие плода и матери более сложное, чем сравнение с трансплантатом трансплантата.

Следовательно, присутствие иммунных клеток в месте имплантации связано не с реакцией на «чужеродный» плод, а с целью облегчения и защиты беременности. Таким образом, иммунная система в месте имплантации не подавляется, напротив, она активна, функциональна и тщательно контролируется.

Подавлен ли системный иммунитет матери? Хотя мы можем найти многочисленные исследования, описывающие факторы, вызывающие подавление иммунитета (включая прогестерон, определяемый как естественный иммуносупрессор), медицинские и эволюционные аспекты противоречат концепции подавления иммунитета.Беременность представляет собой наиболее важный период для сохранения вида, поэтому крайне важно укрепить все средства защиты матери и потомства. Иммунная система — одна из важнейших систем, защищающих мать от окружающей среды и предотвращающих повреждение плода. Именно во время беременности материнская иммунная система характеризуется усиленной сетью распознавания, коммуникации, торговли и восстановления; он способен поднять тревогу, если необходимо, для поддержания благополучия матери и плода.С другой стороны, плод, который, без всякого сомнения, обеспечивает развивающуюся активную иммунную систему, которая изменяет реакцию матери на окружающую среду, обеспечивая уникальность иммунной системы во время беременности. Поэтому уместно называть беременность уникальным иммунным состоянием, которое модулируется, но не подавляется.

Это уникальное поведение объясняет, почему беременные женщины по-разному реагируют на присутствие микроорганизмов или их продуктов. Таким образом, беременность не должна означать большую восприимчивость к инфекционным заболеваниям, вместо этого происходит модуляция иммунной системы, которая приводит к дифференцированным ответам, зависящим не только от микроорганизмов, но и от стадии беременности.

Парадигма аллотрансплантата: трансплантация против имплантации

Более 50 лет назад сэр Питер Медавар предложил парадигму того, почему плод как полуаллотрансплантат не отвергается материнской иммунной системой ^{17 , 18} и наличие материнской иммунной системы в месте имплантации было использовано в качестве доказательства в поддержку этого. ¹⁹ В результате исследователи изучили механизмы, с помощью которых плод может избежать материнского иммунного надзора, и были предложены различные гипотезы. ²⁰ Наблюдение Медавара было основано на предположении, что плацента представляет собой аллотрансплантат, экспрессирующий отцовские белки, и, следовательно, при нормальных иммунологических условиях должна быть отвергнута. Однако, поскольку наши знания о биологии плаценты значительно расширились за последние 50 лет, мы можем понять, что плацента — это больше, чем трансплантированный орган. Основываясь на данных, обсуждаемых здесь и в других местах, мы предполагаем, что, хотя может существовать активный механизм, предотвращающий материнский иммунный ответ против отцовских антигенов, трофобласт и материнская иммунная система эволюционировали и установили статус сотрудничества, помогая друг другу в достижении успеха. беременности. ^{21 , 22} Эта совместная работа включает в себя множество задач, некоторые из которых мы только начинаем раскрывать.

Мы предлагаем новую парадигму с точки зрения иммунологического ответа матери на микроорганизмы, который будет определяться присутствием и ответами плода / плаценты и зависеть от них. Другими словами, иммунология беременности является результатом комбинации сигналов и ответов, исходящих от материнской иммунной системы и фетоплацентарной иммунной системы.Сигналы, исходящие из плаценты, будут влиять на поведение материнской иммунной системы при наличии потенциально опасных сигналов ().

Интегральный взгляд на иммунную систему во время беременности. а) Старая модель рассматривает материнскую иммунную систему как главную роль в реакции плода и микроорганизмов. Реакции плода (плода и плаценты) считаются ограниченными. б) Новая интеграционная модель, в которой интегрированы фетоплацентарный иммунный ответ и материнская иммунная система.(подробности см. в тексте).

Cytokine Shift

Определение беременности как «Th-2» или противовоспалительного состояния было воспринято с энтузиазмом, и многочисленные исследования пытались доказать и поддержать эту гипотезу. Эта теория постулирует, что беременность является противовоспалительным условием ^{23 — 25} и изменение типа производимых цитокинов может привести к аборту или осложнениям беременности. Хотя многие исследования подтвердили эту гипотезу, такое же количество исследований опровергло это мнение. ¹⁹ Причина этих противоречивых результатов может быть связана с чрезмерным упрощением разрозненных наблюдений, сделанных во время беременности. В вышеупомянутых исследованиях беременность оценивалась как единичное событие, тогда как на самом деле у нее есть три отдельные иммунологические фазы, которые характеризуются различными биологическими процессами и могут быть символизированы тем, как беременная женщина себя чувствует. ^{22 , 26}

Имплантация, плацентация и первый и в начале второго триместра беременности напоминают «открытую рану», которая требует сильного воспалительного ответа.На этой первой стадии бластоциста должна прорваться через эпителиальную выстилку матки, чтобы имплантировать, повредить ткань эндометрия, чтобы вторгнуться; с последующей заменой трофобластом эндотелия и гладкой мускулатуры материнских кровеносных сосудов для обеспечения адекватного кровоснабжения плаценты и плода. ²⁷ Все эти действия создают настоящее «поле битвы» с захватом клеток, умирающими клетками и восстанавливающимися клетками. Воспалительная среда необходима для адекватного восстановления эпителия матки и удаления клеточного мусора.Между тем, самочувствие матери ухудшается клинически: она чувствует себя больной, потому что все ее тело изо всех сил пытается приспособиться к присутствию плода (помимо гормональных изменений и других факторов, эта воспалительная реакция является причиной утреннего недомогания). ). Таким образом, первый триместр беременности — провоспалительная фаза. ²⁸

Вторая иммунологическая фаза беременности во многих отношениях является оптимальным временем для матери. Это период быстрого роста и развития плода.Мать, плацента и плод являются симбиотическими, и преобладающим иммунологическим признаком является индукция противовоспалительного состояния. Женщина больше не страдает тошнотой и лихорадкой, как на первом этапе, отчасти потому, что иммунный ответ больше не является преобладающим эндокринным признаком.

Наконец, во время последней иммунологической фазы беременности плод завершил свое развитие; все органы функциональны и подготовлены к внешнему миру. Теперь матери нужно родить ребенка; это достигается за счет возобновления воспаления.Роды характеризуются притоком иммунных клеток в миометрий, что способствует возобновлению воспалительного процесса. ^{29 , 30} Эта провоспалительная среда способствует сокращению матки, изгнанию ребенка и отторжению плаценты. В заключение, беременность является провоспалительным и противовоспалительным состоянием, в зависимости от стадии беременности. ^{31 , 32}

Эти различия в цитокинах могут также отражать чувствительность к инфекционным заболеваниям.Беременные женщины в эндемичных по малярии регионах более восприимчивы к заражению малярией в течение первой половины беременности, и этот риск постепенно снижается во второй половине. ³³ Лихорадка Ласса, вызванная инфекцией аренавирусом, показала более высокий уровень летальности среди беременных женщин, особенно в третьем триместре. ³⁴ Однако это не правило и даже может быть исключением; в целом беременные женщины устойчивы к вирусным инфекциям, включая ВИЧ.

Таким образом, возникает очевидный вопрос: почему беременные женщины более восприимчивы к некоторым вирусам или некоторым специфическим микроорганизмам, чем небеременные женщины? Влияет ли наличие плаценты на чувствительность к конкретным инфекциям?

Активная защита трофобласта от вирусной инфекции

Трофобласт, клеточная единица плаценты, не только распознает микроорганизмы и инициирует иммунный ответ, как описано ранее, он также может продуцировать антимикробные пептиды и, следовательно, активно защищать себя против болезнетворных микроорганизмов.Исследования продемонстрировали экспрессию антимикробных бета-дефенсинов 1 и 3 человека клетками трофобласта. ^{35 , 36} Ингибитор секреторной лейкоцитарной протеазы (SLPI), который является мощным ингибитором ВИЧ-инфекции ³⁷ и индуктором бактериального лизиса, ³⁸ также был обнаружен в клетках трофобласта. ³⁵ Экспрессия TLR-3, TLR-7, TLR-8 и TLR-9 клетками трофобласта может объяснить, как плацента регулирует экспрессию этих антимикробных факторов.Стимуляция клеток трофобласта первого триместра через TLR-3 с помощью Poly (I: C) способствует продукции и секреции SLPI и IFN-β, двух важных противовирусных факторов. Эти факторы обеспечивают первую линию защиты от вирусных инфекций и могут активировать множественные внутриклеточные пути. ³⁹ Продукция IFN-β и SLPI клетками трофобласта в ответ на вирусную инфекцию на границе раздела матери и плода может представлять потенциальный механизм, с помощью которого плацента предотвращает передачу вирусной инфекции (например,грамм. ВИЧ) плоду во время беременности. Эти данные предполагают, что плацента представляет собой активный иммунологический орган (врожденная иммунная система), способный распознавать патогены и реагировать на них. Однако это также указывает на то, что плацента подвержена инфекциям от микроорганизмов, которые в ее отсутствие (небеременные) никогда бы не произошли.

Как вирусная инфекция влияет на плод и исход беременности

Беременные женщины подвергаются воздействию многих инфекционных агентов, которые потенциально опасны не только для матери, но и для плода.Оценка риска была сосредоточена на том, имеет ли место виремия от матери или передача инфекции плода. Вирусные инфекции, которые могут достичь плода через плаценту, могут оказать пагубное влияние на беременность. Хорошо известно, что в таких случаях инфекция приводит к гибели эмбриона и плода, вызывает выкидыш или вызывает серьезные врожденные аномалии. ⁴⁰ Однако даже при отсутствии передачи через плаценту плод может пострадать от реакции матери на инфекцию.

Эпидемиологические исследования продемонстрировали связь между вирусными инфекциями и преждевременными родами, а также врожденными аномалиями центральной нервной системы и сердечно-сосудистой системы плода. ^{41 — 43} Хотя некоторые вирусные инфекции во время беременности могут протекать бессимптомно, примерно половина всех преждевременных родов связана с гистологическими признаками воспаления плаценты, называемого острым хориоамнионитом (ACA) ^{44 ​​} или хроническим хориоамнионитом.Несмотря на высокую заболеваемость ВСА, доказуемая инфекция наблюдается только у части плодов. Большинство вирусных инфекций, поражающих мать, не вызывают врожденной инфекции плода, что позволяет предположить, что плацента может играть важную роль в качестве мощного иммунорегуляторного интерфейса, защищающего плод от системной инфекции. ^{21 , 44 ​​}

Недавние наблюдения показывают, что плацента действует как регулятор обмена веществ между плодом и матерью, а не как барьер. ³² Клетки плода и матери движутся в двух направлениях; ^{45 , 46} Аналогичным образом, некоторые вирусы и бактерии могут достигать плода трансплацентарным путем с неблагоприятными последствиями. Хотя вирусные инфекции являются обычным явлением во время беременности, трансплацентарный ход и инфицирование плода, по-видимому, являются скорее исключением, чем правилом.

Доказательств того, что вирусные инфекции приводят к преждевременным родам, мало; тем не менее, есть несколько областей разногласий и открытых вопросов.Например, какие эффекты оказывают субклинические вирусные инфекции децидуальной оболочки и / или плаценты на ранних сроках беременности в ответ на другие микроорганизмы, такие как бактерии? и как влияет субклиническая вирусная инфекция плаценты на плод?

Исследования, проведенные в нашей лаборатории, показывают, что тип ответа, инициированного в плаценте, может определять иммунологический ответ матери и, следовательно, исход беременности. Плацентарная инфекция, которая может вызывать выработку воспалительных цитокинов, таких как TNFα, INFγ, IL-12 и высокие уровни IL-6, активирует материнскую иммунную систему и приводит к повреждению плаценты и аборту или преждевременным родам. ⁴⁷ С другой стороны, вирусная инфекция плаценты, которая вызывает умеренную воспалительную реакцию, не прерывает беременность, но может активировать иммунную систему не только матери, но и плода. Эта активация может иметь несколько последствий: (1) повышать чувствительность матери к другим микроорганизмам и, следовательно, увеличивать очевидный риск инфицирования беременных женщин; (2) способствовать воспалительной реакции у плода, даже если вирус не передается.

Поэтому очень важно учитывать, что во время беременности реагирует не только материнская иммунная система, но и фетальный / плацентарный блок. В прошлом мы рассматривали плаценту и плод как неактивные иммунологические органы, которые зависят только от действия материнской иммунной системы. Наши данные говорят об обратном. Плацента и плод представляют собой дополнительный иммунологический орган, который влияет на общий ответ матери на микробные инфекции.Это актуально для принятия решений, связанных с лечением и профилактикой во время пандемий.

Мать – Плацента – Плод: комплексный ответ на инфекцию

Синдром воспалительной реакции плода (FIRS) — это состояние, при котором, несмотря на отсутствие культивируемых микроорганизмов, новорожденные с плацентарными инфекциями имеют очень высокие уровни циркулирующих воспалительных цитокинов, таких как IL -1, ИЛ-6, ИЛ-8 и TNF-α. ^{48 — 50} Исследования в нашей лаборатории с использованием модели животных показали, что вирусная инфекция плаценты вызывает воспалительную реакцию плода, аналогичную той, которая наблюдается при FIRS, даже если вирус не может достичь плода. ⁵¹ Было показано, что в случае FIRS человека эти цитокины влияют на ЦНС и систему кровообращения. ^{50 , 52} Интересно, что мы обнаружили морфологические аномалии плода у животных, включая вентрикуломегалию и кровоизлияния, которые могут быть вызваны провоспалительными цитокинами плода, такими как Il-1, TNFα, MCP-1, MIP1-β. и INF-γ. Помимо морфологического воздействия на мозг плода, наличие FIRS увеличивает будущий риск аутизма, шизофрении, нейросенсорных нарушений и психозов, индуцированных в неонатальном периоде. ^{53 — 55} Более того, есть свидетельства того, что иммунный ответ плода может предрасполагать к заболеваниям во взрослом возрасте. ⁴⁹ По этой причине мы предполагаем, что воспалительная реакция плаценты, которая изменяет баланс цитокинов у плода, может повлиять на нормальное развитие иммунной системы плода, что приведет к аномальным ответам в детстве или в более позднем возрасте (). Одним из примеров этого является дифференциальная реакция детей на вакцинацию или развитие аллергии.Антенатальные инфекции могут иметь значительное влияние на последующие реакции на вакцины. Мы можем наблюдать этот тип исхода при других состояниях, связанных с плацентарной инфекцией, таких как малярия. Несколько исследований показывают, что выжившие младенцы с плацентарной малярией могут страдать от неблагоприятных последствий для развития нервной системы и могут иметь аномальные реакции на более позднюю паразитарную инфекцию. ⁵⁶ Во всех этих случаях паразит не достиг плаценты, но воспалительный процесс в плаценте повлиял на нормальное развитие плода. ⁵⁷

Роль плаценты как модулятора реакций плода и матери. Воспаление плаценты имеет двунаправленный эффект: активирует иммунную систему матери, а также плода, создавая воспалительную среду. FIRS, синдром воспалительной реакции плода.

Иммунная система и беременность: пошаговое руководство

Возможно, вы не думаете, что иммунная система имеет какое-то отношение к беременности, но они во многом взаимосвязаны. Когда вы беременны, ваша иммунная система претерпевает серьезные изменения.Фактически, иммунная система и беременность имеют невероятную симбиотическую связь, которая помогает вам забеременеть, остаться беременной и родить ребенка, одновременно делая вас более восприимчивыми к болезням. Вот что вам нужно знать:

Беременность изменяет иммунную систему

Хотя изначально считалось, что иммунная система ослабевает во время беременности, чтобы избежать нападения на плод, недавнее исследование, проведенное доктором Брисом Годильером из журнала Science Immunology, показало, что агрессивный иммунитет реакция системы важна для имплантации.Его исследования показали, что сила или слабость иммунной системы точно рассчитаны для достижения наилучших результатов как для матери, так и для ребенка.

Для успешной имплантации эмбриона иммунные клетки проникают в слизистую оболочку матки и вызывают воспаление. Повышенное состояние иммунной системы сохраняется в течение первых 12 недель беременности, что позволяет плоду полностью сформироваться.

В течение следующих 15 недель иммунная система матери подавляется, чтобы клетки плода могли расти и развиваться.Некоторые из этих эмбриональных клеток имеют отцовские антигены, которые подверглись бы риску нападения, если бы иммунная система работала на полной скорости. Агрессивная иммунная система возвращается к родам, когда воспаление помогает с реакцией родов.

У вас больше шансов заболеть во время беременности

Когда ваша иммунная система находится в измененном состоянии, вы больше подвержены риску определенных заболеваний, таких как простуда, грипп, пищевое отравление и инфекции мочевыводящих путей. По словам доктора Джеймса Бетони, сертифицированного эксперта в области медицины плода высокого риска и акушерства в Бойсе, штат Иллинойс, «изменения в иммунной системе приводят к повышенной восприимчивости к определенным вирусным, бактериальным и паразитарным инфекциям.»Будьте уверены, что большинство детей не пострадают, если их мать заболеет во время беременности. Но некоторые инфекции могут передаваться младенцам через плаценту или во время родов, и когда это происходит, это может иметь серьезные последствия для ребенка.

Как Чтобы избежать заболевания во время беременности

Вы не можете избежать всех источников заболеваний во время беременности. Но вы можете предпринять определенные шаги, чтобы снизить вероятность вашего заболевания и снизить риск серьезных проблем для вас. или ваш ребенок:

• Будьте в курсе дел о вакцинациях. Доктор Рошан подчеркивает важность своевременного введения всех вакцин до того, как вы забеременеете. Пока вы беременны, обязательно сделайте прививку от гриппа во время сезона гриппа и вакцину против Tdap (столбняк, дифтерию, коклюш) в третьем триместре, чтобы передать иммунитет ребенку.
• Принимайте витамины для беременных и придерживайтесь сбалансированной диеты. По словам доктора Бетони, профилактика является ключевым моментом. Витамин C и витамин B6 могут повысить ваш иммунитет, увеличивая естественное производство интерферона в организме.Доктор Бетони рекомендует получать эти витамины из натуральных источников. Например, зеленые овощи и нут содержат большое количество B6.
• Примите надлежащие меры предосторожности. Основные меры предосторожности, такие как мытье рук, отказ от использования совместно используемых очков или посуды и держание подальше от больных, снизят ваш риск заболеть.
• Обратитесь к врачу. Если вы заболели во время беременности, запишитесь на прием к врачу, чтобы убедиться в здоровье вас и вашего ребенка.Многие лекарства, отпускаемые без рецепта, относительно безопасны во время беременности, но все лекарства должны быть одобрены вашим врачом.

Иммунная система и беременность больше связаны друг с другом, чем вы думаете. Ознакомьтесь с еще несколькими советами по борьбе с инфекциями во время беременности.

Изменения в популяциях периферического иммунитета во время беременности и модуляция пробиотиками и ω-3 жирными кислотами

1.

Pawankar, R., Canonica, GW, Holgate, ST & Lockey, RF Аллергические заболевания и астма: серьезная проблема глобального здравоохранения . Curr. Opin. Allergy Clin. Иммунол. 12 , 39–41. https://doi.org/10.1097/ACI.0b013e32834ec13b (2012).

Артикул PubMed Google ученый

2.

Юлия В., Масия Л. и Домбрович Д. Влияние диеты на астму и аллергические заболевания. Нат. Rev. Immunol. 15 , 308–322. https://doi.org/10.1038/nri3830 (2015).

CAS Статья PubMed Google ученый

3.

Вест, К. Э., Дженмальм, М. С. и Прескотт, С. Л. Микробиота кишечника и ее роль в развитии аллергических заболеваний: более широкая перспектива. Clin. Exp. Аллергия 45 , 43–53. https://doi.org/10.1111/cea.12332 (2015).

CAS Статья PubMed Google ученый

4.

Голлвитцер, Э. С. и Марсланд, Б. Дж. Влияние воздействия в раннем возрасте на иммунное созревание и восприимчивость к болезням. Trends Immunol. https://doi.org/10.1016/j.it.2015.09.009 (2015).

Артикул PubMed Google ученый

5.

Дженмальм, М. С. Детское иммунное созревание и развитие аллергии: регулирование материнским иммунитетом и воздействием микробов. Am. J. Reprod. Иммунол. 66 (Дополнение 1), 75–80. https://doi.org/10.1111/j.1600-0897.2011.01036.x (2011).

Артикул PubMed Google ученый

6.

Ламбрехт, Б. Н. и Хаммад, Х. Иммунология эпидемии аллергии и гипотеза гигиены. Нат. Иммунол. 18 , 1076–1083. https://doi.org/10.1038/ni.3829 (2017).

CAS Статья PubMed Google ученый

7.

Jenmalm, M. C. & Duchén, K. Выбор времени для профилактических и иммуномодулирующих диетических вмешательств — пренатальный, перинатальный или послеродовой стратегии оптимальны? Clin.Exp. Аллергия 43 , 273–278. https://doi.org/10.1111/cea.12003 (2013).

CAS Статья PubMed Google ученый

8.

DeVries, A. & Vercelli, D. Неонатальный метилом как привратник на пути к детской астме. Эпигеномика 9 , 585–593. https://doi.org/10.2217/epi-2016-0149 (2017).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

9.

Furuhjelm, C. et al. Добавки рыбьего жира во время беременности и кормления грудью могут снизить риск детской аллергии. Acta Paediatr. 98 , 1461–1467. https://doi.org/10.1111/j.1651-2227.2009.01355.x (2009).

Артикул PubMed Google ученый

10.

Dunstan, J. A. et al. Добавление рыбьего жира во время беременности изменяет неонатальные аллерген-специфические иммунные реакции и клинические исходы у младенцев с высоким риском атопии: рандомизированное контролируемое исследование. J. Allergy Clin. Иммунол. 112 , 1178–1184. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2003.09.009 (2003).

CAS Статья PubMed Google ученый

11.

Bisgaard, H. et al. Жирные кислоты, полученные из рыбьего жира, при беременности и при одышке и астме у детей. N. Engl. J. Med. 375 , 2530–2539. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1503734 (2016).

CAS Статья PubMed Google ученый

12.

Фулад, Н., Брезински, Э. А., Чейз, Э. П. и Армстронг, А. В. Влияние пищевых добавок на атопический дерматит у детей: систематический обзор пробиотиков, пребиотиков, смесей и жирных кислот. JAMA Dermatol. 149 , 350–355 (2013).

CAS Статья Google ученый

13.

Рутер, К., Прескотт, С. Л. и Палмер, Д. Дж. Подходы к питанию для первичной профилактики аллергических заболеваний: обновление. J. Paediatr. Здоровье детей 51 , 962–969. https://doi.org/10.1111/jpc.12951 (2015).

Артикул PubMed Google ученый

14.

Баркер Д. Дж. Истоки теории происхождения развития. J. Intern. Med. 261 , 412–417. https://doi.org/10.1111/j.1365-2796.2007.01809.x (2007).

CAS Статья PubMed Google ученый

15.

Форсберг А., Уэст К. Э., Прескотт С. Л. и Дженмальм М. С. Пре- и пробиотики для профилактики аллергии: время пересмотреть рекомендации ?. Clin. Exp. Аллергия 46 , 1506–1521. https://doi.org/10.1111/cea.12838 (2016).

CAS Статья PubMed Google ученый

16.

Ван Х. Т., Анвари С. и Анагностоу К. Роль пробиотиков в предотвращении аллергических заболеваний. Дети (Базель) https: // doi.org / 10.3390 / children6020024 (2019).

Артикул PubMed Central Google ученый

17.

Майлз, Э.А. и Колдер, П.С. Может ли раннее воздействие омега-3 жирных кислот снизить риск аллергических заболеваний у детей ?. Питательные вещества https://doi.org/10.3390/nu

84 (2017).

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

18.

Прабхудас, М. et al. Иммунные механизмы на стыке матери и плода: перспективы и проблемы. Нат. Иммунол. 16 , 328–334. https://doi.org/10.1038/ni.3131 (2015).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

19.

Мор, Г., Альдо, П. и Альверо, А. Б. Уникальные иммунологические и микробные аспекты беременности. Нат. Rev. Immunol 17 , 469–482.https://doi.org/10.1038/nri.2017.64 (2017).

CAS Статья PubMed Google ученый

20.

Watson, H. et al. Рандомизированное исследование влияния добавок полиненасыщенных жирных кислот омега-3 на микробиоту кишечника человека. Кишечник 67 , 1974–1983 гг. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2017-314968 (2018).

CAS Статья PubMed Google ученый

21.

Barthow, C. et al. Исследование пробиотиков при беременности (исследование PiP): Обоснование и дизайн двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования для улучшения здоровья матери во время беременности и предотвращения детской экземы и аллергии. BMC Беременность и роды 16 , 133. https://doi.org/10.1186/s12884-016-0923-y (2016).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

22.

Quin, C. et al. Добавки с пробиотиками и связанный с ними микробиом кишечника младенцев и здоровье: предостерегающее ретроспективное клиническое сравнение. Sci. Реп. 8 , 8283. https://doi.org/10.1038/s41598-018-26423-3 (2018).

ADS CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

23.

Венделл С.Г., Баффи К. и Ольгин Ф. Жирные кислоты, воспаление и астма. J. Allergy Clin.Иммунол. 133 , 1255–1264. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2013.12.1087 (2014).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

24.

Дженмальм М.С. Диада мать-потомство: передача микробов, иммунные взаимодействия и развитие аллергии. J. Intern. Med. https://doi.org/10.1111/joim.12652 (2017).

Артикул PubMed Google ученый

25.

Mjösberg, J., Berg, G., Jenmalm, M.C. & Ernerudh, J. FOXP3 ⁺ регуляторные Т-клетки и Т-хелперы 1, Т-хелперы 2 и Т-хелперы 17 в децидуальной оболочке ранней беременности человека. Biol. Репрод. 82 , 698–705. https://doi.org/10.1095/biolreprod.109.081208 (2010).

CAS Статья PubMed Google ученый

26.

Svensson, J. et al. Макрофаги на границе раздела плод-мать экспрессируют маркеры альтернативной активации и индуцируются M-CSF и IL-10. J. Immunol. 187 , 3671–3682. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1100130 (2011 г.).

CAS Статья PubMed Google ученый

27.

Gustafsson, C. et al. Профили экспрессии генов децидуальных макрофагов человека: доказательства иммуносупрессивного фенотипа. PLOS ONE 3 , e2078. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0002078 (2008).

ADS CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

28.

Сарджент, И. Л., Боржиховски, А. М. и Редман, К. В. НК-клетки и беременность человека — воспалительный взгляд. Trends Immunol. 27 , 399–404. https://doi.org/10.1016/j.it.2006.06.009 (2006).

CAS Статья PubMed Google ученый

29.

Borzychowski, A. M., Croy, B. A., Chan, W. L., Redman, C. W. и Sargent, I. L. Изменения системного иммунитета типа 1 и типа 2 при нормальной беременности и преэклампсии могут быть опосредованы естественными клетками-киллерами. Eur. J. Immunol. 35 , 3054–3063. https://doi.org/10.1002/eji.200425929 (2005).

CAS Статья PubMed Google ученый

30.

Svensson-Arvelund, J. et al. 2014 Плацента в токсикологии. Часть II: Системные и местные иммунные адаптации во время беременности. Toxicol. Патол. 42 , 327–338. https://doi.org/10.1177/01313482205 (2014).

CAS Статья PubMed Google ученый

31.

Ceovic, R. et al. Псориаз: изменения женской кожи на различных гормональных стадиях на протяжении всей жизни — половое созревание, беременность и менопауза. Biomed. Res. Int. https://doi.org/10.1155/2013/571912 (2013).

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

32.

де Ман, Ю. А., Долхайн, Р. Дж., Ван де Гейн, Ф. Э., Виллемсен, С. П. и Хейз, Дж. М. Болезненная активность ревматоидного артрита во время беременности: результаты общенационального проспективного исследования. Arthritis Rheum 59 , 1241–1248. https://doi.org/10.1002/art.24003 (2008).

Артикул PubMed Google ученый

33.

Confavreux, C., Hutchinson, M., Hours, M. M., Cortinovis-Tourniaire, P. & Moreau, T. Частота рецидивов рассеянного склероза, связанных с беременностью. Беременность в группе рассеянного склероза. N. Engl. J. Med. 339 , 285–291. https://doi.org/10.1056/NEJM1998073033 (1998).

CAS Статья PubMed Google ученый

34.

Kraus, T. A. et al. Характеристика иммунного фенотипа беременности: результаты исследования вирусного иммунитета и беременности (VIP). J. Clin. Иммунол. 32 , 300–311. https://doi.org/10.1007/s10875-011-9627-2 (2012).

CAS Статья PubMed Google ученый

35.

Пазос М., Сперлинг Р. С., Моран Т. М. и Краус Т. А. Влияние беременности на системный иммунитет. Immunol. Res. 54 , 254–261. https://doi.org/10.1007/s12026-012-8303-9 (2012).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

36.

Aghaeepour, N. et al. Иммунные часы человеческой беременности. Sci. Иммунол. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aan2946 (2017).

Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

37.

Abrahamsson, T. R. et al. Пробиотики в профилактике IgE-ассоциированной экземы: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. J. Allergy Clin. Иммунол. 119 , 1174–1180. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2007.01.007 (2007).

CAS Статья PubMed Google ученый

38.

Форсберг, А., Абрахамссон, Т. Р., Бьоркстен, Б. и Дженмальм, М. С. Дородовой и послеродовой прием Добавка Lactobacillus reuteri снижает чувствительность к аллергенам в младенчестве. Clin. Exp. Аллергия 43 , 434–442. https://doi.org/10.1111/cea.12082 (2013).

CAS Статья PubMed Google ученый

39.

Forsberg, A., Abrahamsson, T.R., Björkstén, B. & Jenmalm, M.C. Пре- и послеродовое введение Lactobacillus reuteri снижает ответы TLR2 у младенцев. Clin. Пер. Аллергия 4 , 21. https://doi.org/10.1186/2045-7022-4-21 (2014).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

40.

Mjosberg, J. et al. Системное снижение функционально подавляющих CD4 ^dim CD25 ^high Foxp3 ⁺ Tregs у человека во втором триместре беременности индуцируется прогестероном и 17-бета-эстрадиолом. J. Immunol. 183 , 759–769. https://doi.org/10.4049/jimmunol.0803654 (2009 г.).

CAS Статья PubMed Google ученый

41.

Miyara, M. et al. Функциональное разграничение и динамика дифференцировки CD4 ⁺ Т-клеток человека, экспрессирующих фактор транскрипции FoxP3. Иммунитет 30 , 899–911. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2009.03.019 (2009 г.).

CAS Статья PubMed Google ученый

42.

Леви Б. Д. и Серхан С. Н. Разрешение острого воспаления в легких. Annu. Rev. Physiol. 76 , 467–492. https://doi.org/10.1146/annurev-physiol-021113-170408 (2014).

CAS Статья PubMed Google ученый

43.

Риччиотти, Э. и Фитцджеральд, Г.А. Простагландины и воспаление. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 31 , 986–1000. https://doi.org/10.1161 / ATVBAHA.110.207449 (2011).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

44.

Boij, R. et al. Субпопуляции регуляторных Т-клеток при тяжелой или ранней преэклампсии. Am. J. Reprod. Иммунол. 74 , 368–378. https://doi.org/10.1111/aji.12410 (2015).

CAS Статья PubMed Google ученый

45.

Ма, Х., Тао, В. и Чжу, С. Т-лимфоциты в слизистой оболочке кишечника: защита и толерантность. Cell. Мол. Иммунол. 16 , 216–224. https://doi.org/10.1038/s41423-019-0208-2 (2019).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

46.

Hu, Z. et al. CCR7 модулирует образование регуляторных Т-клеток тимуса, изменяя состав компартмента дендритных клеток тимуса. Cell Rep. 21 , 168–180. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2017.09.016 (2017).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

47.

Evans-Marin, H. L. et al. Неожиданная регуляторная роль CCR9 в развитии регуляторных Т-клеток. PLoS ONE 10 , e0134100. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0134100 (2015).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

48.

Sun, C. M. et al. Дендритные клетки собственной пластинки тонкой кишки способствуют генерации de novo T reg-клеток Foxp3 с помощью ретиноевой кислоты. J. Exp. Med. 204 , 1775–1785. https://doi.org/10.1084/jem.20070602 (2007).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

49.

Zheng, S. G. et al. TGF-beta требует CTLA-4 сразу после активации Т-клеток, чтобы индуцировать FoxP3 и генерировать адаптивные регуляторные клетки CD4 ⁺ CD25 ⁺ . J. Immunol. 176 , 3321–3329. https://doi.org/10.4049/jimmunol.176.6.3321 (2006).

CAS Статья PubMed Google ученый

50.

Coombes, J. L. & Powrie, F. Дендритные клетки в регуляции иммунной системы кишечника. Нат. Rev. Immunol. 8 , 435–446. https://doi.org/10.1038/nri2335 (2008 г.).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

51.

Chieppa, M., Rescigno, M., Huang, A. Y. & Germain, R. N. Динамическая визуализация распространения дендритных клеток в просвет тонкой кишки в ответ на вовлечение TLR эпителиальных клеток. J. Exp. Med. 203 , 2841–2852. https://doi.org/10.1084/jem.20061884 (2006).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

52.

Маттиесен, Л., Берг, Г., Эрнеруд, Дж. И Хаканссон, Л. Субпопуляции лимфоцитов и митогеновая стимуляция лимфоцитов крови при нормальной беременности. Am. J. Reprod. Иммунол. 35 , 70–79 (1996).

CAS Статья Google ученый

53.

Mjösberg, J. et al. Системное снижение функционально подавляющих Treg CD4dimCD25highFoxp3 ⁺ у человека во втором триместре беременности индуцируется прогестероном и 17-бета-эстрадиолом. J. Immunol. 183 , 759–769. https://doi.org/10.4049/jimmunol.0803654 (2009 г.).

CAS Статья PubMed Google ученый

54.

Baecher-Allan, C., Wolf, E. & Hafler, D. A. Экспрессия MHC класса II идентифицирует функционально различные регуляторные Т-клетки человека. J. Immunol. 176 , 4622–4631 (2006).

CAS Статья Google ученый

55.

Сайто С., Сасаки Ю. и Сакаи М. CD4 (+) CD25high регуляторные Т-клетки при беременности человека. J. Reprod. Иммунол. 65 , 111–120. https://doi.org/10.1016/j.jri.2005.01.004 (2005).

CAS Статья PubMed Google ученый

56.

Baecher-Allan, C., Brown, J. A., Freeman, G. J. & Hafler, D. A. CD4 + CD25high регуляторные клетки в периферической крови человека. J. Immunol. 167 , 1245–1253 (2001).

CAS Статья Google ученый

57.

Collison, L. W. et al. Опосредованная IL-35 индукция популяции мощных регуляторных Т-клеток. Нат. Иммунол. 11 , 1093–1101. https://doi.org/10.1038/ni.1952 (2010).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

58.

Nakashima, A. et al. Уровни циркулирующих и децидуальных клеток Th27 при здоровой беременности. Am. J. Reprod. Иммунол. 63 , 104–109. https://doi.org/10.1111/j.1600-0897.2009.00771.x (2010).

CAS Статья PubMed Google ученый

59.

Santner-Nanan, B. et al. Системное увеличение соотношения между Foxp3 + и IL-17-продуцирующими CD4 + Т-клетками при здоровой беременности, но не при преэклампсии. J. Immunol. 183 , 7023–7030. https://doi.org/10.4049/jimmunol.0^{4 (2009).}

CAS Статья PubMed Google ученый

60.

Сайто С., Накашима А., Шима Т. и Ито М. Th2 / Th3 / Th27 и парадигма регуляторных Т-клеток во время беременности. Am. J. Reprod. Иммунол. 63 , 601–610. https://doi.org/10.1111/j.1600-0897.2010.00852.x (2010).

CAS Статья PubMed Google ученый

61.

Сакс, Г., Сарджент, И. и Редман, К. Врожденный взгляд на беременность человека. Immunol. Сегодня 20 , 114–118 (1999).

CAS Статья Google ученый

62.

Passlick, B., Flieger, D. и Ziegler-Heitbrock, H. W. Идентификация и характеристика новой субпопуляции моноцитов в периферической крови человека. Кровь 74 , 2527–2534 (1989).

CAS Статья Google ученый

63.

Ziegler-Heitbrock, L. et al. Номенклатура моноцитов и дендритных клеток крови. Кровь 116 , e74-80. https://doi.org/10.1182 / blood-2010-02-258558 (2010).

CAS Статья PubMed Google ученый

64.

Крой, Б.А., ван ден Хеувель, М.Дж., Борзиховски, А.М. и Тайаде, С. Клетки-естественные киллеры матки: специализированная дифференцировка, регулируемая гормонами яичников. Immunol. Ред. 214 , 161–185. https://doi.org/10.1111/j.1600-065X.2006.00447.x (2006).

CAS Статья PubMed Google ученый

65.

Сарджент, И. Л., Боржиховски, А. М. и Редман, К. В. Иммунорегуляция при нормальной беременности и преэклампсии: обзор. Репродукция. Биомед. Интернет: 13 , 680–686 (2006).

CAS Статья Google ученый

66.

Nagler, A., Lanier, L.L., Cwirla, S. & Phillips, J.H. Сравнительные исследования человеческих FcRIII-положительных и отрицательных естественных клеток-киллеров. J. Immunol. 143 , 3183–3191 (1989).

CAS PubMed Google ученый

67.

Спитс, Х., Бернинк, Дж. Х. и Ланье, Л. NK-клетки и врожденные лимфоидные клетки типа 1: партнеры в защите хозяина. Нат. Иммунол. 17 , 758–764. https://doi.org/10.1038/ni.3482 (2016).

CAS Статья PubMed Google ученый

68.

Cooper, M. A. et al. Человеческие естественные киллерные клетки: уникальная врожденная иммунорегуляторная роль для субпопуляции CD56 (светлый). Кровь 97 , 3146–3151 (2001).

CAS Статья Google ученый

69.

Медина, К. Л., Смитсон, Г. и Кинкейд, П. В. Подавление В-лимфопоэза при нормальной беременности. J. Exp. Med. 178 , 1507–1515. https://doi.org/10.1084/jem.178.5.1507 (1993).

CAS Статья PubMed Google ученый

70.

Гримальди, К. М., Клири, Дж., Дагтас, А. С., Муссаи, Д. и Даймонд, Б. Эстроген изменяет пороговые значения для апоптоза и активации В-клеток. J. Clin. Инвестировать. 109 , 1625–1633. https://doi.org/10.1172/JCI14873 (2002).

CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

Иммунная система матери во время беременности и ее влияние на плод

Сара С. Морелли, ¹ Мили Мандал, ² Лаура Т. Голдсмит, ¹ Банафшех Н. Кашани, ¹ Николас М. Понцио ^3,4

¹ Отделение акушерства, гинекологии и женского здоровья, Медицинская школа Нью-Джерси, Университет Рутгерса, Ньюарк, ² Отделение фармакологии и токсикологии, Фармацевтическая школа Эрнеста Марио, Университет Рутгерса, Пискатауэй, ³ Отделение Патология и лабораторная медицина, Медицинская школа Нью-Джерси, Университет Рутгерса, Ньюарк, ⁴ Высшая школа биомедицинских наук, Университет Рутгерса, Ньюарк, Нью-Джерси, США

Резюме: Иммунная система матери играет решающую роль в становлении, поддержание и завершение здоровой беременности.Однако конкретные механизмы, используемые для достижения этих целей, недостаточно изучены. Различные клетки и молекулы иммунной системы играют ключевую роль в развитии и функционировании плаценты и плода. Эффекторные клетки иммунной системы способствуют развитию плаценты, но в то же время ограничивают ее. Иммунный сдвиг Т-хелперов 1 (Th2) / Т-хелперов 2 (Th3) во время беременности хорошо известен. Требуется тонкий баланс между провоспалительным и противовоспалительным действием. Здесь мы рассматриваем доказательства, касающиеся материнской толерантности к тканям плода и лежащих в основе клеточно-опосредованных иммунных и гуморальных (гормонов и цитокинов) механизмов.Мы также отмечаем многие безответные вопросы в нашем понимании этих механизмов. Кроме того, мы суммируем клинические проявления измененной материнской иммунной системы во время беременности, связанные с восприимчивостью к распространенным вирусным, бактериальным и паразитарным инфекциям, а также к аутоиммунным заболеваниям.

Ключевые слова: интерфейс матери и плода, иммунная система, толерантность плода, субпопуляции лимфоцитов, децидуальная оболочка, беременность

Введение

Взаимоотношения между матерью и плодом привлекали иммунологов на протяжении десятилетий.Выживание полуаллогенного плода было использовано Биллингемом и др. ¹ в 1953 году в качестве примера иммунной толерантности к плоду со стороны материнской иммунной системы. Для объяснения этого были выдвинуты многочисленные гипотезы, связанные с плацентарной защитой плода, включая экспрессию (или отсутствие экспрессии) антигенов гистосовместимости в тканях плода, иммунную толерантность матери к антигенам плода и ингибирование и / или регуляцию материнских антифетальных иммунных ответов. выживаемость «иммуногенного» плода.Тем не менее, механизмы еще предстоит полностью прояснить.

Частично сложность изучения этих механизмов связана с различиями между видами, у которых проводятся такие исследования. Мыши используются для многих из этих исследований из-за их короткого срока беременности, относительно низкой стоимости, четко определенной генетики (включая мутантные, трансгенные и нокаутные штаммы) и доступности широкого спектра антител и реагентов для проведения иммунологических и молекулярных исследований. .Однако различия в репродуктивной системе в целом и в фето-материнско-плацентарной единице в частности, а также различия в развитии и функции иммунных элементов часто препятствуют прямому распространению результатов, наблюдаемых у мышей, на людей. Напротив, исследования, разработанные для изучения таких вопросов на людях, неэтичны, а исследования с участием нечеловеческих приматов для этих исследований поднимают аналогичные моральные проблемы и также являются чрезмерно дорогими.

Таким образом, наш обзор не предназначен для рассмотрения всех оставшихся без ответа вопросов, касающихся значения материнской иммунной системы во время беременности и ее влияния на развитие плода.Скорее, наши цели состоят в том, чтобы выявить пробелы в знаниях и понимании этой темы из опубликованной литературы о различных видах и признать контексты, в которых различия исключают прямое сравнение с людьми. Однако, несмотря на эти различия, исследования, проведенные на других видах, таких как грызуны, действительно служат для определения возможных стратегий решения некоторых из этих оставшихся без ответа вопросов.

Кроме того, мы применяем междисциплинарный подход в качестве соавторов, которые привносят клинические и фундаментальные научные перспективы и опыт в репродуктивных и иммунологических дисциплинах.Таким образом, мы обращаемся к темам, связанным с определением взаимодействия матери и плода, а также со значением материнских иммунных ответов в регулировании ключевых ранних событий как во время беременности (например, имплантация, ангиогенез и ремоделирование сосудов), так и в развитии иммунной системы плода. система. Затем мы рассматриваем текущее понимание материнской толерантности к тканям плода и лежащих в основе клеточных и гуморальных иммунных механизмов. Наконец, мы исследуем клинические проявления измененной иммунной системы матери во время беременности, связанные с восприимчивостью к определенным вирусным, бактериальным и паразитарным инфекциям, а также к аутоиммунным нарушениям.

Описание и определение интерфейса матери и плода

Материнский: decidua

У женщин инвазия трофобласта обширна, охватывая эндометрий, а также внутреннюю треть миометрия. ² Чтобы приспособиться к этому, должен произойти выраженный процесс ремоделирования с вовлечением множества клеточных отделов матки при подготовке к имплантации, а также к установлению и поддержанию беременности. Этот процесс, децидуализация, происходит у людей на циклической основе, начиная с середины ягодичной фазы менструального цикла, независимо от беременности.Напротив, у грызунов и большинства других видов децидуализация требует наличия бластоцисты. Термин материнская децидуальная оболочка, таким образом, относится к слою слизистой оболочки матки (эндометрию) после того, как он подвергся децидуализации, необходимому и сложному процессу дифференцировки с участием множества клеточных компартментов эндометрия при подготовке к имплантации эмбриона.

Паренхиматозные клеточные компартменты децидуальной оболочки матери включают железистый эпителиальный компартмент, люминальный эпителиальный компартмент, эндотелий спиральных артерий и децидуализированные стромальные клетки, все из которых претерпевают резкую трансформацию при подготовке к беременности.Железистый эпителий приобретает повышенную секреторную активность под влиянием материнского прогестерона. ³ Драматическое ремоделирование спиральных артерий происходит во время децидуализации, что более подробно обсуждается позже в этом обзоре. Стромальные фибробласты эндометрия, которые претерпевают резкую морфологическую и биохимическую дифференциацию при подготовке к имплантации и поддержанию беременности, становятся известными как децидуальные клетки или децидуализированные стромальные клетки. Децидуализированные стромальные клетки больше не имеют характерной формы веретена стромального фибробласта эндометрия, а вместо этого приобрели эпителиоидный фенотип, характеризующийся прогрессивным увеличением клеток, округлением ядра и расширением грубого эндоплазматического ретикулума и комплекса Гольджи, что согласуется с превращение в секреторную клетку. ³ Основные секреторные продукты децидуализированных стромальных клеток включают пролактин и инсулиноподобный белок-1, связывающий фактор роста, отличительные белки, широко используемые в качестве фенотипических маркеров децидуализации. ⁴ Эти клетки также секретируют ряд цитокинов и факторов роста (например, интерлейкин [IL] -11, эпидермальный фактор роста [EGF], гепарин-связывающий EGF-подобный фактор роста), которые дополнительно регулируют процесс децидуализации в организме. аутокринный и / или паракринный способ. ⁵

Помимо паренхиматозных клеточных компартментов, составляющих децидуальную оболочку матери, в эндометрии человека на протяжении всего менструального цикла существуют различные популяции иммунных клеток.На ранних сроках беременности лейкоциты в большом количестве, составляя 30-40% всех клеток децидуального стромального компартмента человека. ⁶ Базальный слой эндометрия человека содержит лимфоидные агрегаты, состоящие из Т-клеток и небольшого количества В-клеток. В функциональном слое пролиферативной фазы небольшое количество маточных естественных киллеров (uNK), Т-клеток и макрофагов разбросано по стромальному компартменту. ⁷ Хотя количество Т-клеток и макрофагов остается в значительной степени неизменным на протяжении лютеиновой фазы и во время процесса децидуализации, ⁷ наблюдается резкое увеличение количества постовуляций uNK-клеток, играющих решающую роль в подготовке эндометрий при беременности.Что касается популяций децидуальных иммунных клеток на ранних сроках беременности, исследования с использованием проточной цитометрии и иммуноокрашивания тканей человека показывают, что большинство децидуальных лейкоцитов человека в первом триместре беременности представляют собой клетки uNK (~ 70%), за которыми следуют макрофаги (~ 20%). ⁸ Т-клетки составляют примерно 10–20% децидуальных лейкоцитов, а дендритные клетки (ДК) и В-клетки встречаются редко. ⁸ Как и у человека, клетки uNK являются преобладающей популяцией лейкоцитов в децидуальной оболочке макака-резуса и мыши, но исследований по определению относительного количества других популяций лейкоцитов в децидуальной оболочке мышей недостаточно.Функции каждого типа иммунных клеток на границе раздела матери и плода обсуждаются более подробно в этом обзоре, с особым вниманием к клеткам uNK.

Плод: плацента, оболочки плода (амнион и хорион)

Структурно поверхность раздела между слизистой оболочкой матки и внезародышевыми тканями обычно называется границей раздела матери и плода. Это представлено на рисунке 1, на котором изображены материнские иммунные клетки и трофобласт плода. ⁹

Рисунок 1 Схематическое изображение интерфейса матери и плода человека, включая материнские иммунные клетки, такие как клетки естественных киллеров матки (uNK), макрофаги (преобладающие типы иммунных клеток) и Т-хелперы (Th) клетки, Т-цитотоксические (Тс) клетки, дендритные клетки, а также инвазивные клетки трофобласта. Примечания: Авторские права © 2009 SAGE Publications. Изменено по: Weiss G, Goldsmith LT, Taylor RN, Bellet D, Taylor HS. Воспаление при репродуктивных нарушениях. Репродуктивные науки . 2009. 16 (2): 216–229; с разрешения SAGE Publications. 9

Внеэмбриональные клетки, находящиеся в прямом контакте с материнскими клетками, представляют собой клетки трофобласта, происходящие из слоя трофэктодермы, окружающего бластоцисту. У женщин инвазия трофобласта в спиральные артерии матери существенно увеличивает кровоток матки, приводит к прямому контакту материнской крови с клетками трофобласта плода и обеспечивает достаточную доставку материнских питательных веществ и кислорода к плаценте. ¹⁰ Однако кровообращение матери и плода не смешивается. После прикрепления бластоцисты к просветному эпителию эндометрия клетки трофобласта проникают в децидуальную оболочку, как показано на рисунке 1. Трофобласт, состоящий из внутреннего слоя клеток (цитотрофобласт) и внешнего слоя клеток (синцитиотрофобласт), не дает зародышу сам по себе. , а скорее к плаценте и плодным оболочкам (амниону и хориону). Когда бластоциста и окружающий трофобласт вторгаются в децидуальную оболочку, один полюс бластоцисты остается ориентированным в направлении просвета эндометрия, а другой остается погребенным в децидуальной оболочке, которая разовьется в закрепляющие цитотрофобласты и ворсинчатые трофобласты, способствуя образованию плаценты, хориона. , и амнион.Следует отметить видовые различия в степени инвазии клеток трофобласта, которые подробно описаны в других источниках. ¹¹ В отличие от этого процесса у женщин, инвазия трофобластов минимальна у грызунов. ^11,12

Значимость иммунных ответов матери во время беременности

Подтипы иммунных клеток и их функциональное значение

Иммунные клетки, накапливающиеся в эндометрии человека во время децидуализации, играют критически важные и разнообразные роли на стыке матери и плода, в том числе функции при имплантации, развитии плаценты и иммунитете против инфекционных заболеваний.Из всех популяций децидуальных лейкоцитов наиболее многочисленными являются фенотипически уникальные uNK-клетки. Эти клетки резко увеличиваются в количестве в эндометрии человека на 3–5-дневной постовуляции, составляя 25–40% лейкоцитов эндометрия до имплантации и ~ 70% децидуальных лейкоцитов в первом триместре. ^7,8 Важно отметить, что uNK-клетки фенотипически и функционально отличаются от периферических NK-клеток. Фенотипически они идентифицируются по экспрессии маркера NK-клеток CD56, экспрессируемого в высоких концентрациях (CD56 ^{, яркий} ), но у них отсутствует экспрессия CD16, обнаруживаемая в большинстве периферических NK-клеток (CD56 ^dim CD16 ⁺ ). ⁷ Что касается функции, периферические NK-клетки CD56 ^dim CD16 ⁺ обладают высокой цитотоксичностью, опосредуя как естественное, так и антитело-зависимое уничтожение, тогда как uNK-клетки слабо цитотоксичны и обычно не убивают клетки трофобласта. ¹³ Кроме того, клетки uNK являются мощным источником иммунорегуляторных цитокинов, ¹⁴ матриксных металлопротеиназ (MMP), ¹⁵ и ангиогенных факторов. ¹⁶ Эти различные факторы опосредуют ремоделирование внеклеточного матрикса, инвазию трофобластов и ангиогенез, которые являются ключевыми процессами в плацентации и наступлении беременности на ранних сроках на границе раздела матери и плода. ¹⁷

Помимо uNK-клеток, децидуальные макрофаги относительно многочисленны, составляя ~ 20% популяции децидуальных лейкоцитов человека в первом триместре. ⁸ При нормальной беременности большинство макрофагов на границе раздела матери и плода имеют фенотип M2 (иммуномодулирующий). ¹⁸ Присутствуют в децидуальной оболочке до появления вневорсинчатого трофобласта. ¹⁹ Макрофаги играют роль в раннем ремоделировании спиральной артерии, продуцируя факторы, связанные с ремоделированием ткани (MMP-9) и ангиогенезом (фактор роста эндотелия сосудов [VEGF]). ¹⁸ Апоптоз является важным событием во время ремоделирования спиральной артерии и инвазии трофобластов, и децидуальные макрофаги фагоцитируют апоптотические клетки в реконструированной сосудистой стенке и апоптотических клетках трофобласта, тем самым предотвращая высвобождение провоспалительных веществ из апоптотических клеток в децидуальную оболочку. ²⁰ Децидуальные макрофаги в первом триместре беременности также могут быть ответственны за ингибирование опосредованного uNK-клетками лизиса инвазивного цитотрофобласта, опосредованного децидуальной секрецией трансформирующего фактора роста-бета-1 (TGF-²1), как было продемонстрировано в исследованиях in vitro на людях. . ²¹ В отличие от человеческих uNK-клеток, количество которых достигает пика на 20 неделе беременности и почти отсутствует в децидуальной оболочке в срок, ¹² децидуальные макрофаги присутствуют на протяжении всей беременности, но точная роль децидуальных макрофагов в конце беременность остается неизвестной. ¹⁸

Т-клетки также довольно многочисленны в децидуальной оболочке человека, составляя ~ 10–20% популяции децидуальных лейкоцитов человека, ^22,23 из которых 30–45% составляют CD4 ⁺ Т-клетки 45–75% составляют Т-клетки CD8 ⁺ . ²³ Основная функция Т-клеток в децидуальной оболочке, особенно CD4 ⁺ Т-регуляторных (Treg) клеток, обычно считается стимулированием толерантности у плода ²⁴ (подробно обсуждается ниже в этой статье). рассмотрение). Однако из-за того, что присутствует множество различных субпопуляций Т-клеток, сложные взаимодействия Т-клеток в децидуальной оболочке полностью не определены. ²⁵ Исследования in vitro CD8 ⁺ Т-клеток, выделенных из децидуальной оболочки первого триместра, на человеке показывают, что эти клетки проявляют цитотоксическую активность, а также продукцию цитокинов (преимущественно интерферон-гамма [IFN-γ] и IL-8). ²⁶ Поскольку супернатанты децидуальных CD8 ⁺ Т-клеток увеличивают инвазивную способность вневорсинчатых клеток трофобласта in vitro, секретируемые продукты Т-клеток CD8 ⁺ могут играть роль в регуляции инвазии трофобластов, но точные медиаторы еще не были идентифицированы. ²⁶

ДК, представляющие собой антигенпрезентирующие клетки, играющие важную роль в регуляции адаптивного иммунного ответа, составляют очень небольшую часть децидуальных лейкоцитов человека.Однако не существует единого специфического маркера для DCs, и поэтому их фенотипическое определение является спорным, тем самым ограничивая существующие исследования децидуальных DCs. ²⁷ Используя статус отрицательного по клону и лейкоцитарный антиген-DR-положительный (HLA-DR ⁺ ) статус в качестве комбинированного маркера для ДК, Gardner and Moffett ²⁸ продемонстрировали, что децидуальные ДК составляют ~ 1% от человеческих клеток в первом триместре. децидуальные лейкоциты. Из-за редкости этой клеточной популяции функциональные исследования децидуальных ДК человека немногочисленны.Исследования in vitro на людях показали, что децидуальные ДК, выделенные из децидуальной оболочки на ранних сроках беременности, с большей вероятностью, чем периферические ДК, направляют наивные CD4 + Т-клетки в фенотип Th3, что предполагает потенциальную роль децидуальных ДК в предотвращении Th2-опосредованного отторжения плод. ²⁹ Децидуальные DCs также, по-видимому, регулируют функцию uNK-клеток, поскольку совместное культивирование децидуальных DCs с uNK-клетками стимулировало пролиферацию и активацию uNK-клеток. ³⁰ In vivo функциональные исследования децидуальных ДК существуют только на мышах и являются более окончательными.Децидуальные DC-истощенные мыши обнаруживают серьезные нарушения имплантации, нарушение децидуальной пролиферации и дифференцировки, нарушение ангиогенеза, нарушение дифференцировки uNK клеток и резорбцию эмбрионов. ^31,32 Следовательно, по крайней мере, у мышей децидуальные DCs играют важную роль в децидуализации и установлении и поддержании ранней беременности.

Механизмы, с помощью которых иммунные клетки (фокус: клетки uNK) регулируют ключевые ранние события при установлении беременности: имплантация, ангиогенез и ремоделирование сосудов

клетки uNK регулируют инвазию трофобластов

Исследования, проведенные Hanna et al. ³³ , предоставили убедительные доказательства что человеческие uNK-клетки играют роль в регуляции инвазии трофобластов.Эти исследователи продемонстрировали, что клетки uNK, выделенные из децидуальной оболочки человека в первом триместре, экспрессируют хемокины IL-8 и IFN-индуцибельный белок (IP) -10, и что очищенные инвазивные трофобласты человека экспрессируют хемокиновые рецепторы для этих лигандов: CXCR1 (рецептор IL-8). ) и CXCR3 (рецептор IP-10). Способность uNK-клеток, но не NK-клеток периферической крови, индуцировать миграцию трофобластов в анализе миграции трофобластов in vitro была значительно снижена в присутствии нейтрализующих антител к IL-8 и IP-10.Эти исследователи впоследствии провели исследования in vivo, в которых субпопуляции NK-клеток, встроенные в матригель, вводили в подкожные ткани голых мышей, а клетки трофобласта человека вводили вокруг пробки матригеля. Эти эксперименты in vivo дополнительно продемонстрировали, что маточные, но не периферические NK-клетки способствовали инвазии трофобластов, и что миграция клеток трофобласта в пробку Matrigel была значительно снижена в присутствии нейтрализующих IL-8 и IP-10 антител.В целом, эти исследования продемонстрировали способность uNK-клеток положительно регулировать инвазию трофобласта, опосредованную цитокинами, производными uNK IL-8 и IP-10. ³³ Однако инвазивность трофобластов в децидуальной оболочке матери необходимо строго регулировать. Баланс факторов, участвующих в регуляции инвазии, еще точно не определен. Чрезмерная инвазия предрасполагает к срастанию плаценты, потенциально опасному для жизни акушерскому состоянию, при котором плацента ненормально прикрепляется к миометрию матки. ³⁴ Интересно, что человеческие uNK-клетки также обладают способностью ингибировать инвазию трофобластов, как продемонстрировали Lash et al. ³⁵ с использованием анализов инвазии Matrigel in vitro. Эти исследователи продемонстрировали, что uNK-клетки человека, выделенные из децидуальной оболочки ранней беременности человека, являются источником IFN-γ, который ингибирует инвазию трофобластов за счет увеличения апоптоза вневорсинчатых клеток трофобласта и снижения секреции трофобластом MMP-2. ³⁵ Таким образом, тонкий баланс, необходимый для предотвращения недостаточного или чрезмерного вторжения трофобласта на ранних сроках беременности человека, регулируется, по крайней мере частично, различными цитокинами, происходящими из человеческих uNK-клеток, присутствующих в децидуальной оболочке.

Роль uNK-клеток в ангиогенезе и ремоделировании сосудов на ранних сроках беременности

У людей должно происходить обширное ремоделирование сосудов, чтобы обеспечить плацентацию и наступление беременности на ранних сроках, а также удовлетворить потребности растущего плода. Децидуальные спиральные артерии должны быть преобразованы в сосуды большего диаметра с низким сопротивлением и высоким потоком, способные транспортировать питательные вещества и кислород к плоду. ²² Кроме того, эндотелий этих сосудов заменяется вневорсинчатыми клетками трофобласта, которые мигрировали из плаценты, что позволяет отводить кровоток в пространство, окружающее ворсинчатое дерево плаценты, и тем самым обеспечивая обмен питательными веществами и газами между матерью и плодом. ³⁶ Не только адекватное ремоделирование сосудов имеет решающее значение для установления нормальной беременности, но и аномалии этих ранних событий связаны с более поздними осложнениями беременности, такими как преэклампсия и ограничение внутриутробного развития, которые могут иметь большое влияние на здоровье плода и новорожденного. . ³⁴

Критическая роль клеток uNK в ремоделировании сосудов была продемонстрирована в исследованиях in vivo на мышах и in vitro на людях. Однако важно отметить значительные различия между видами с точки зрения стратегий увеличения кровотока к месту материнско-плацентарного обмена.У людей происходит обширная инвазия и разрушение уже существующих артерий трофобластом. У нечеловеческих приматов, таких как макаки-резус, происходит трофобластическая инвазия и модификация маточных артерий, но в отличие от людей, инвазия децидуальной стромы трофобластом у макак-резусов происходит лишь в минимальной степени. ¹² У мышей степень проникновения трофобласта как в децидуальную строму, так и в маточные артерии еще более ограничена. ¹² Таким образом, модели грызунов имеют ограниченную ценность в улучшении нашего понимания механизмов ремоделирования сосудов, которые способствуют беременности у человека.Тем не менее, есть исследования in vivo, проводимые на мышах, которые нельзя проводить на людях, и доступность нечеловеческих приматов для таких исследований in vivo на ранних сроках беременности ограничена. Следовательно, большая часть существующих данных о функциях uNK-клеток в ремоделировании сосудов получена из исследований на мышах.

Множественные исследования in vivo на мышах демонстрируют, что uNK-клетки играют решающую роль в ремоделировании спиральных артерий эндометрия как до, так и во время беременности. Самые ранние исследования, демонстрирующие критическую роль uNK-клеток в ремоделировании сосудов во время беременности, были проведены Guimond et al, ³⁷ , которые продемонстрировали несколько репродуктивных аномалий у линии мышей Tgµ26, дефицитных по NK-клеткам.У мышей с дефицитом NK-клеток были продемонстрированы множественные сосудистые аномалии, связанные с участками имплантации, включая утолщение среды и адвентицию, повреждение эндотелия, уменьшение размера плаценты и начало потери плода на 10-й день беременности. Последующие исследования в той же лаборатории ³⁸ продемонстрировали, что трансплантация костного мозга от мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (у которых отсутствуют Т- и В-лимфоциты, но не NK-клетки) мышам с дефицитом NK-клеток приводила к восстановлению популяции uNK-клеток у реципиентов. , уменьшение аномалий децидуальных кровеносных сосудов, увеличение размера плаценты и восстановление жизнеспособности плода.В целом, эти исследования убедительно подтверждают критическую роль мышиных uNK-клеток в децидуализации, плацентации и соответствующей васкуляризации мест имплантации.

Роль uNK-клеток мыши в ремоделировании и децидуализации сосудов, по-видимому, опосредуется через IFN-γ, поскольку трансгенные мыши, у которых отсутствует IFN-γ или его рецептор, не могут инициировать модификацию децидуальных артерий и проявляют некроз децидуальных клеток, а также лечение NK-дефицитные мыши с рекомбинантным IFN-γ восстанавливают децидуальную морфологию и инициируют модификацию децидуальных сосудов. ^39,40 Однако, регулируют ли человеческие uNK ремоделирование децидуальных сосудов посредством IFN-γ, еще предстоит окончательно определить. Данные относительно экспрессии IFN-γ человеческими uNK-клетками противоречивы, вероятно, из-за различий в методологии исследований и статуса цитокиновой стимуляции изучаемых uNK-клеток. Доказательства продукции IFN-γ в нестимулированных uNK-клетках человека ограничены, но после воздействия стимулирующих цитокинов, таких как IL-2, IL-12 или IL-15, человеческие uNK-клетки, выделенные из децидуальной оболочки первого триместра, демонстрируют значительно повышенное содержание IFN- γ-секреция. ^41,42 Кроме того, поскольку IFN-γ быстро секретируется после продуцирования, а экспрессия мРНК IFN-γ и белка человеческими uNK-клетками быстро снижается через 24–48 часов в культуре, ³⁵ противоречивые данные относительно IFN-γ Экспрессия человеческими uNK-клетками может быть связана с продолжительностью времени в культуре до измерения. В модели ранних беременностей приматов, отличных от человека, основная популяция uNK-клеток CD56 ^bright , выделенных из децидуальной оболочки макаки резус на ранних сроках беременности, не является источником IFN-γ. ⁴³ Таким образом, хотя существуют убедительные доказательства в поддержку роли IFN-γ в ремоделировании децидуальных сосудов у грызунов, остается неясным, играет ли происходящий из uNK-клеток IFN-γ одинаково важную роль в ремоделировании сосудов у людей и приматов.

Скорее, открытие того, что человеческие uNK-клетки, выделенные из децидуальной оболочки первого триместра, являются мощным источником ангиогенных факторов ангиопоэтина (Ang) 1, Ang2, VEGF и PLGF. ^16,33 подтверждает важную роль этих клеток в ремоделирование сосудов, необходимое для успешной беременности человека.Функциональные исследования, проведенные Hanna et al. ³³ , продемонстрировали, что человеческие uNK-клетки, выделенные из децидуальной оболочки первого триместра, являются мощными секреторами ангиогенных факторов, таких как VEGF и фактор роста плаценты (PLGF). Супернатанты, полученные из человеческих маточных (но не периферических) NK-клеток, способствовали ангиогенезу in vitro, о чем свидетельствует повышенная способность эндотелиальных клеток пупочных сосудов человека образовывать сетчатые структуры, процесс, ингибируемый в присутствии VEGF- и PLGF-нейтрализующих белков. .Кроме того, эти исследователи ³³ продемонстрировали способность uNK-клеток человека in vivo способствовать ангиогенезу и росту опухолевых клеток хориокарциномы трофобласта человека (JEG-3) при подкожном введении мышам nude. In vivo ангиогенные свойства uNK-клеток ингибировались в присутствии VEGF- и PLGF-нейтрализующего белка. Эти исследования предоставляют убедительные доказательства того, что ангиогенные свойства uNK-клеток человека опосредуются, по крайней мере частично, их секрецией VEGF и PLGF.

Влияние материнского иммунного ответа на развитие иммунной системы плода

Убедительные клинические данные демонстрируют, что у детей матерей, подвергшихся воздействию определенных инфекционных организмов во время беременности, значительно выше частота неврологических расстройств, ^44–53 , включая шизофрению и расстройства аутистического спектра . В таких сценариях этиология этих расстройств была связана с активацией воспалительных / иммунных ответов матери (обзор Jonakait ⁵⁴ и Patterson ⁵⁵ ).Исследования на грызунах, в которых материнская иммунная система активируется во время беременности, повторяют эти клинические данные и предоставляют проверенные мышиные модели этих заболеваний. ^{46,47,51,56–66} Таким образом, иммуностимуляция матери во время беременности действует как фактор риска окружающей среды, влияющий на развитие мозга и иммунной системы у потомства.

Механизмы, лежащие в основе этих явлений, были изучены в основном на пренатальных моделях грызунов, в которых беременным самкам вводили инфекционные патогены или синтетические агенты, имитирующие вирусные или бактериальные инфекции (а именно, липополисахариды и полиинозин: полицитидиловая кислота [поли (I: C)]).Потомки таких иммуностимулированных беременных самок демонстрируют иммунную дисрегуляцию и поведенческие аномалии, а также химические и структурные аномалии мозга, которые аналогичны тем, которые наблюдаются у людей с шизофренией и расстройствами аутистического спектра. ^63,67–72

Происходит временное увеличение цитокинов (IL-1, IL-6, IL-12, фактор некроза опухоли альфа [TNF-α], фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов-макрофагов) в крови. и околоплодные воды иммуностимулированных беременных самок, ^73,74 , которые, по-видимому, влияют на развитие иммунной системы плода, концепция, известная как «программирование плода». ^75–79 Mandal et al. ^73,74,80 также показали, что потомство иммуностимулированных беременных самок демонстрирует ускоренное развитие и повышенную чувствительность Th2, Th27 и субпопуляций цитотоксических эффекторных Т-клеток, что указывает на провоспалительный фенотип у этих потомков. .

Мы предположили, что внутриутробное воздействие на плод цитокинов, вызванных материнской иммунной стимуляцией, действует как «первый удар», влияющий на программирование иммунной системы плода, которое сохраняется в постнатальном периоде и в зрелом возрасте.Такие изменения нормального программирования плода приводят к развитию «провоспалительного» фенотипа, и при последующем постнатальном воздействии иммунного стимула (т. Е. Второй удар) потомство иммуностимулированных беременных самок демонстрирует усиленные ответы по сравнению с потомками забуференных фосфатом плотины, инъецированные физиологическим раствором (PBS). Такой сценарий также согласуется с концепцией «множественных ударов» психических расстройств. ^81,82 В контексте нарушений развития нервной системы это будет означать, что аномалии поведения и иммунная дисрегуляция, наблюдаемые у некоторых затронутых детей, могут отражать такое измененное программирование плода, которое проявляется постнатально при встрече со вторым ударом (например, инфекцией) их ребенка. иммунная система.Мы проверили эту гипотезу на взрослых потомках иммуностимулированных беременных самок с использованием хорошо задокументированных экспериментальных моделей in vivo, которые включают активацию врожденной и / или адаптивной иммунной системы. В каждой из этих моделей взрослое потомство иммуностимулированных самок демонстрировало более устойчивый воспалительный ответ, чем взрослое потомство контрольных самок, которым вводили PBS. ^73,83 Таким образом, потомство от иммуностимулированных самок демонстрирует аномалии поведения, напоминающие аномалии, наблюдаемые у людей с некоторыми нарушениями психического развития, такими как шизофрения и аутизм.Помимо поведенческих аномалий, наши исследования показывают, что в результате внутриутробного воздействия продуктов материнской иммунной стимуляции эти взрослые потомки также демонстрируют «провоспалительный» фенотип, который создает уязвимость для развития иммуноопосредованной патологии после рождения и во взрослом возрасте. . ^73,74,80

В этом отношении результаты, полученные в ходе наших исследований на моделях мышей, предоставили научное обоснование для продолжающегося проекта трансляционных исследований, чтобы определить, задействованы ли аналогичные молекулярно-патогенные механизмы в когорте детей-аутистов, которые также демонстрируют диагностические доказательства нарушения регуляции иммунитета. ⁸⁴ Используя ДНК, полученную из базы данных обмена генетическими ресурсами по аутизму, мы начали исследование, чтобы определить, чаще ли встречаются полиморфизмы в выбранных генах материнских цитокинов у матерей этих аутичных детей. Наши результаты показывают, что матери детей с аутизмом в этой когорте имеют значительно более высокие частоты полиморфизмов генов провоспалительных цитокинов, тем самым обеспечивая генетическую способность более энергично реагировать на иммунную стимуляцию, производя типы и количество цитокинов, которые способствуют воспалительным реакциям.Более того, анализ предварительных данных о потомстве показывает, что аутичные дети этих матерей наследуют материнский генотип. Таким образом, результаты, полученные в результате нашего исследования экспериментальной пренатальной мышиной модели стимуляции материнского иммунитета во время беременности ⁷³ , по-видимому, имеют биологическое значение для человека.

Толерантность матери и плода

Биллингем и др. ¹ в 1953 году первыми предложили концепцию иммунной толерантности во время беременности.Они предположили, что полуаллогенный плод может выжить благодаря регуляции иммунологических взаимодействий между матерью и плодом. Такая регуляция может быть вызвана отсутствием экспрессии антигена плода и / или функциональным подавлением материнского иммунного ответа. ¹

HLA, которые экспрессируются в мембранах плода, являются скорее толерогенными, чем иммуногенными, ⁸⁵ и экспрессия белков главного комплекса гистосовместимости (MHC) на границе раздела мать-плод жестко регулируется во время беременности. ⁸⁶ Гены MHC класса I подразделяются на классы Ia и Ib. Класс Ia MHC подразделяется на HLA-A, B и C, а класс Ib подразделяется на HLA-E, F и G. Гены HLA класса II (HLA-D) не транслируются в клетках трофобласта человека. ⁸⁷ Клетки трофобласта человека экспрессируют одну молекулу MHC класса Ia (HLA-C) и все молекулы MHC класса Ib. В плаценте человека клетки трофобласта плода не экспрессируют молекулы MHC класса Ia (HLA-A и B), которые ответственны за отторжение аллотрансплантатов у человека. ^88,89 Взаимодействие между HLA-C и децидуальными NK-клетками также может вызывать инфильтрацию трофобласта в ткань матери. Беременности с несовпадающим HLA-C плода демонстрируют большее количество активированных Т-клеток и функциональных Treg в децидуальных тканях по сравнению с беременностями, подобранными по HLA-C. ⁹⁰ Это указывает на то, что при неосложненной беременности децидуальные Т-клетки распознают фетальный HLA-C на границе раздела мать-плод, но не могут вызвать деструктивный иммунный ответ. ⁹¹

Что касается беременности, один из наиболее важных вопросов — как избежать отторжения со стороны плода и плаценты со стороны матери.Хотя между клетками плода и матери существует постоянное взаимодействие на протяжении всей беременности, плод действует как привилегированный участок, защищенный от иммунного отторжения. ⁹¹ Экспрессия молекул MHC на клетках трофобласта подавляется у большинства видов как стратегия, позволяющая избежать распознавания и разрушения материнскими иммунными клетками. ⁹² Лимфоциты периферической крови беременных кобыл демонстрируют пониженную способность превращаться в эффекторные цитотоксические Т-лимфоциты. ⁹³ Это снижение аллореактивности, опосредованной Т-клетками, возвращается к норме после прерывания беременности и не наблюдается у небеременных кобыл. Кроме того, было показано, что экстракты плаценты на 80-й день от кобыл ингибируют пролиферацию материнских лимфоцитов, а совместное культивирование клеток трофобласта с материнскими лимфоцитами вызывает снижение пролиферации и продукции цитокинов. ⁹⁴

Клеточный иммунитет: механизмы, способствующие толерантности матери и плода

Сдвиг Th2 – Th3 при беременности

Беременность — сложное иммунологическое состояние, при котором мать должна переносить «чужой» плод и, следовательно, требует определенной степени иммуносупрессии.С другой стороны, мать должна поддерживать достаточную иммунную функцию, чтобы бороться с инфекцией. Одним из механизмов, который играет роль в поддержании успешной беременности, является переключение с профиля цитокинов Th2 на профиль Th3. Этот переключатель более заметен на границе раздела матери и плода. Клетки Th3 накапливаются в децидуальной оболочке, а DC матки могут заставлять наивные Т-клетки превращаться в клетки Th3. ^95,96 Следовательно, переключение на фенотип Th3 происходит из-за миграции клеток Th3 и индукции клеток Th3 на границе раздела матери и плода, но в системной иммунной системе изменений мало. ⁹⁶ Гипотеза преобладания Th3 и подавления Th2-ответа во время беременности была предложена Wegmann et al., ⁹⁷ , что подтверждается исследованиями как на мышах, так и на людях. У мышей провоспалительные цитокины IFN-γ и TNF-α или стимуляция toll-подобных рецепторов вызывают выкидыш, который может быть отменен ингибиторами цитокинов Th2 или введением противовоспалительного IL-10 (цитокина Th3). ⁹⁸ Однако IFN-γ также играет важную роль в ремоделировании сосудов на ранних сроках беременности мышей.Таким образом, иммунитет Th2-типа, по-видимому, контролируется, чтобы избежать чрезмерной стимуляции во время беременности. Прогестерон, эстрадиол, простагландин D2 (PGD2) и фактор ингибирования лейкемии, образующиеся во время беременности, способствуют профилю Th3 и частично ответственны за смещение Th3, связанное с нормальной беременностью. ⁹⁶ Однако трансгенные мыши с единичным нокаутом цитокина Th3, такие как IL-4 ^{— / —} , IL-10 ^{— / — 99} , и мыши с одиночной, двойной, тройной и четверной делецией гена IL-4, ИЛ-5, ИЛ-9 и ИЛ-13 имеют нормальную беременность, что позволяет предположить, что преобладающий иммунитет типа Th3 может не иметь существенного значения для успешной беременности. ¹⁰⁰

Повышение содержания цитокинов Th3 IL-4, IL-10 и колониестимулирующего фактора моноцитов в периферической крови и на границе раздела матери и плода связано с успешной беременностью. Трофобласт, децидуальная оболочка и амнион вносят вклад в среду, обусловленную цитокинами Th3, за счет продукции IL-13, IL-10, IL-4 и IL-6. ^101–103 Было показано, что цитотрофобласты плаценты человека продуцируют иммуносупрессивный цитокин IL-10. ¹⁰¹ Кроме того, макрофаги и Treg, присутствующие в децидуальной оболочке во время беременности, также продуцируют IL-10 и участвуют в поддержании иммунной толерантности к аллогенным антигенам плода. ⁹¹ Плацента также продуцирует PGD2, который может действовать как хемоаттрактант для клеток Th3 на границе раздела матери и плода через рецептор Th3 CRTh3 (молекула, гомологичная рецептору хемоаттрактанта, экспрессируемая на клетках Th3). У женщин, страдающих повторной потерей беременности, экспрессия CRTh3 + клеток ниже, чем у женщин, перенесших плановое прерывание беременности. ¹⁰⁴ Противовоспалительные цитокины IL-4 и IL-10 ингибируют клетки Th2 и макрофаги, которые, в свою очередь, предотвращают отторжение аллотрансплантата плода.Кроме того, эти цитокины также ингибируют TNF-α, циклооксигеназу-2 (COX-2) и простагландин E2 в клетках, полученных из амниона, что предотвращает начало родов. ^24,105–107

Роды часто связаны с провоспалительным состоянием с возвращением обратно к Th2, а не Th3. Исследования показывают увеличение провоспалительных цитокинов Th2 и снижение цитокинов Th3 у женщин, которые находятся в активной фазе родов. Оболочки плода, миометрий, амнион, околоплодные воды и децидуальная оболочка продуцируют провоспалительные цитокины IL-1² и TNF-α во время родов и могут индуцировать ядерный фактор каппа B.Этот фактор транскрипции регулирует экспрессию связанных с родом генов, таких как COX-2, IL-8 и MMP-9, и запускает каскад событий, вызывающих роды. Несмотря на провоспалительную природу цитокинов Th2, они необходимы для успешной беременности, способствуя своевременным родам. ^108–110

Роль Tregs в беременности

CD4 + CD25 + Treg — это субпопуляция Т-клеток, ответственных за поддержание иммунологической самотолерантности путем подавления самореактивных лимфоцитов в зависимости от клеточного контакта путем производства ТГФ-² и ИЛ-10. ^111,112 Tregs экспрессируют фактор транскрипции, фактор транскрипции forkhead box (FoxP3), который действует как главный регулятор в их развитии и функционировании. ¹¹³ Существует два основных подмножества Treg: природные или тимические Treg (tTreg) и индуцированные или экстратимические / периферические Treg (pTreg). tTregs представляют собой CD4 + CD25 + Foxp3 + и экспрессируют цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген 4. pTregs развиваются из наивных Т-клеток после воздействия антигенов на периферии и воздействия IL-10 или TGF-² и могут быть Foxp3- или Foxp3 + . ^114,115 Благодаря своей иммуносупрессивной функции, Treg также играют ключевую роль во время беременности, поддерживая толерантность матери и плода.

Несколько исследований подтвердили увеличение Tregs во время беременности в крови, лимфатических узлах и тимусе с последующим снижением от середины беременности до тех пор, пока они не достигнут небеременных уровней в срок или вскоре после этого. Они играют решающую роль в имплантации эмбриона и в поддержании материнской иммунной толерантности к полуаллогенным антигенам плода. ^116,117 Данные свидетельствуют о том, что Treg во время беременности специфичны для отцовских аллоантигенов, которые защищают плод от отторжения иммунной системой матери. ¹¹⁸ Экспансия Tregs в децидуальной оболочке нормальных беременных женщин подавляет материнскую активность Th2 / Th27 на полуаллогенном плода. ¹¹⁹

Эксперименты на мышах показали повышенные уровни Treg как в сингенных, так и в аллогенных спариваниях, что предполагает аллоантиген-независимую экспансию Treg. ¹²⁰ Экспансия Treg, по-видимому, регулируется эстрадиолом.Это подтверждается исследованиями in vitro, которые показывают, что физиологические уровни эстрадиола не только увеличивают количество Treg, но также стимулируют превращение CD4 + CD25- Т-клеток в CD4 + CD25 + Т-клетки. ¹²¹ С другой стороны, Zhao et al. ¹²² не наблюдали увеличения Treg у овариэктомированных мышей. Более того, они обнаружили большее количество Tregs у беременных мышей от аллогенных по сравнению с сингенными спариваниями, что указывает на участие отцовских антигенов в экспансии Treg. ¹²² Недавно Робертсон и др. ¹²³ показали, что семенная жидкость может управлять расширением Treg.Следовательно, как антиген-зависимые, так и антиген-независимые механизмы, вероятно, вовлечены в экспансию Treg.

Tregs экспрессируют различные хемокиновые рецепторы, лиганды которых экспрессируются на границе раздела матери и плода, что может вносить вклад в опосредованную хемокинами миграцию Tregs в децидуальную оболочку. ¹²⁰ Более того, другие иммунные клетки продуцируют большие количества CCL17, CCL4 и CCL1, ^124–126 , которые могут привлекать Tregs, специфически экспрессирующие CCR4 и CCR8. ^127,128 Помимо опосредованной хемокинами миграции Treg, интегрины, подобные CD62L, по-видимому, играют важную роль в миграции Treg, поскольку нейтрализующие CD62L-специфические антитела блокируют экспансию Treg в дренирующих лимфатических узлах и приводят к отторжению аллотрансплантата.Schumacher et al. ¹²⁹ показали важность человеческого хорионического гонадотропина как одного из основных аттрактантов Tregs на границе раздела матери и плода.

Aluvihare et al. ¹¹⁷ впервые отметили, что Tregs увеличиваются во всех лимфоидных органах при аллогенных вязках самок мышей C57BL / 6 с самцами CBA. Они также адоптивно перенесли лимфоциты от самок BALB / c, либо аллопеременных от самцов C57BL / 6, либо синпеременных от самцов BALB / c, самкам BALB / c с дефицитом Т-клеток, которые затем были скрещены с самцами C57BL / 6.При переносе целых популяций лимфоцитов беременность протекала нормально. Напротив, лимфоциты, лишенные Treg, приводили к резорбции плода, и происходила массивная инфильтрация Т-клеток в места имплантации. ¹¹⁷ Zenclussen ¹³⁰ и Zenclussen et al ¹³¹ продемонстрировали полную профилактику абортов в модели естественных самопроизвольных абортов CBA × DBA / 2J путем передачи Tregs от аллоиммунизированных мышей, и они также сообщили, что аборты не происходили в Контрольные вязки CBA × BALB / c и CBA × CBA.Наконец, Chen et al. ^{, 116,} продемонстрировали, что стимуляция Tregs, либо непосредственно низкой дозой IL-2, либо косвенно Fms-родственным лигандом тирозинкиназы 3, приводила к нормальным показателям беременности у мышей CBA × DBA / 2J, склонных к абортам. Все результаты этих экспериментов демонстрируют, что при аллогенных вязках Treg необходимы для предотвращения материнского иммунного ответа против плода.

Клинические проявления измененной иммунной системы во время беременности

Представление о беременности как измененном состоянии подавления иммунитета хорошо задокументировано. ^132–136 Беременность — это период времени, который представляет собой риск повышенной восприимчивости к инфекционным заболеваниям, и материнская иммунная система несет единоличную ответственность за защиту от инфекционных микроорганизмов и защиту плода, поскольку реакции плода и плаценты ограничены. ^132,136 Иммунные сдвиги Th2 / Th3 во время беременности хорошо известны и служат платформой для дальнейшего изучения иммунной системы. ¹³⁶ Это привело к уточнению нашего понимания иммунной системы и разработке новой парадигмы в отношении беременности и иммунной функции.Эта новая теория предполагает, что иммунная система во время беременности представляет собой функциональную и активную систему, в которой существует не только материнский иммунный ответ, но и фетально-плацентарный иммунный ответ, который в сочетании является мощным средством защиты как матери, так и плода. ^133,136 Согласно этому понятию, иммунная система не подавлена, а находится в модулированном состоянии, и, следовательно, это объясняет, почему у беременных женщин разные ответы на различные патогены. ¹³³ Во время этой измененной реакции в плаценте генерируются сигналы, которые модулируют материнскую иммунную систему, чтобы вести себя уникальным образом по отношению к различным микроорганизмам. ¹³³ Хотя эти старые и новые парадигмы, касающиеся иммунологии беременности, различаются, ясно, что цель иммунной системы во время беременности — обеспечить успешное протекание беременности, при этом обеспечивая защиту матери и плода от внешних патогенов.

Эндокринная регуляция иммунных клеток

Концентрации гормонов меняются с началом беременности, и существуют определенные колебания уровней гормонов на протяжении каждого триместра беременности.В целом считается, что гормоны беременности подавляют материнскую реакцию, одновременно способствуя развитию толерантности. ¹³⁷ Считается, что гормональные сдвиги уменьшают количество DC и моноцитов, снижают активность макрофагов, блокируя при этом NK-клетки, T-клетки и B-клетки. ¹³⁷ Считается, что каждый из основных гормонов, связанных с беременностью, прямо или косвенно влияет на функцию основных иммунных клеток и, таким образом, влияет на иммунную среду во время беременности. Эти изменения обсуждаются в таблице 1.

Таблица 1 Эндокринная регуляция иммунных клеток и иммунная функция Сокращения: CD, кластер дифференцировки; ИЛ, интерлейкин; ИФН, интерферон; ЛГ / ХГ, лютеинизирующий гормон / хорионический гонадотропин; TGF, трансформирующий фактор роста; Th, Т-хелперная клетка; TNF, фактор некроза опухоли; Treg, Т-регуляторная клетка; uNK, естественный убийца матки; , уменьшилось; , повысился.

Доказательства изменения иммунной функции во время беременности: влияние инфекционных организмов на беременность

Изменения в иммунной системе во время беременности хорошо известны, и впоследствии эти изменения приводят к повышенной восприимчивости к определенным вирусным, бактериальным и паразитарным болезням. инфекции. ¹³² Считается, что эта повышенная восприимчивость является результатом подавления клеточно-опосредованного иммунитета, поскольку беременность способствует переходу от иммунной среды Th2 к Th3. ^132,134 Кроме того, было зарегистрировано, что инфекция определенными патогенами приводит к тяжелым симптомам у беременных пациенток из-за этих иммунных изменений. ^133,138 Однако важно отметить, что при некоторых инфекционных заболеваниях среди беременных, заболеваемость и смертность варьируются между развитыми и неразвитыми странами.Например, беременные женщины с ветряной оспой в США или Канаде чувствуют себя лучше, чем те, у кого диагностирована ветряная оспа в слаборазвитых странах, где ресурсы ограничены. ¹³⁹ Таким образом, при оценке тяжести болезненных состояний у беременных женщин в зависимости от географического распределения может возникнуть некоторая систематическая ошибка.

В таблице 2 приведены наиболее широко известные и изученные патогены, связанные с беременностью. Как видно из таблицы 2, инфекционные заболевания во время беременности связаны не только с риском для матери, но и для плода.Эти внутриутробные эффекты являются результатом инфекций, проникающих через плаценту, которые могут вызвать выкидыш, врожденные аномалии или даже смерть плода. ¹³³ В результате Американский конгресс акушеров и гинекологов и Центры США по контролю и профилактике заболеваний рекомендуют вакцинировать всех женщин от гриппа и столбняка, дифтерии и коклюша (Tdap) во время беременности. ^140–142 Обе эти вакцины кажутся безопасными при введении во время беременности, с небольшим количеством побочных эффектов для матери и плода. ^142,143 Напротив, живые вакцины, такие как вакцина против кори, паротита, краснухи (MMR) и ветряной оспы, не рекомендуются во время беременности из-за теоретических рисков для плода. ^{141 142}

Таблица 2 Общие инфекционные организмы при беременности Сокращения: CD, группа дифференцировки; DC, дендритная клетка; GA — срок беременности; G-CSF, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор; IAV, вирус гриппа А; h2N1, вирус гриппа A подтипа h2N1; ИФН, интерферон; ИЛ, интерлейкин; ЗВУР — ограничение внутриутробного развития; ИВС, межворсинчатое пространство; МСР-1, хемотаксический белок моноцитов-1; PRR, рецептор распознавания образов; Th, Т-хелперная клетка; TNF, фактор некроза опухоли; Treg, Т-регуляторная клетка; uNK, естественный убийца матки; , уменьшилось; , повысился.

Риск инфицирования во время беременности является серьезной проблемой не только для здоровья матери, но и для потенциальных рисков для плода, которые могут иметь долгосрочные последствия. Исследования на животных показали, что плацента может вызвать синдром воспалительной реакции плода (FIRS), который с точки зрения микробиологии является диагнозом плацентарной инфекции без роста организма. ^133,136 FIRS является серьезным заболеванием и приводит к увеличению циркулирующих уровней цитокинов, таких как IL-1, IL-6, IL-8 и TNF-α. ¹³³ Было продемонстрировано, что эти воспалительные сдвиги увеличивают риск аномалий плода, таких как вентрикуломегалия или кровоизлияния. Кроме того, исследования на людях продемонстрировали связь между FIRS и развитием аутизма, шизофрении, нейросенсорных нарушений и психоза. ^133,136 Эти наблюдения дополнительно подтверждают экспериментальные модели мышей, описанные ранее, в которых иммуностимуляция индуцирует высокие уровни провоспалительных цитокинов в крови и околоплодных водах беременных самок, которые, вероятно, вовлечены в этиологию нарушений нервного развития, проявляющихся у их потомков. ^63,72–74 Напротив, бактериальные инфекции, которые достигают децидуальной оболочки, вызывают провоспалительную реакцию, которая приводит к развитию внутриутробных инфекций. ¹⁴⁴ Это происходит за счет активации рецепторов распознавания образов (PRR) и повышенной секреции цитокинов, таких как IL-1 и TNF-α. ¹⁴⁵ В совокупности они способствуют неблагоприятным исходам беременности, нарушению внутриутробного развития плода или преждевременным родам, в результате которых рождаются дети с низкой массой тела. ^146,147 Таким образом, важно признать, что беременность может вызвать повышенную восприимчивость к болезням, что не только влияет на материнскую заболеваемость, но и способствует пагубным долгосрочным исходам для плода и новорожденного.

Доказательства изменения иммунной функции во время беременности: влияние беременности на аутоиммунные заболевания

Как уже говорилось, беременность вызывает сдвиг с Th2- на Th3-опосредованный иммунитет, и этот сдвиг влияет на статус болезни у женщин с известными аутоиммунными заболеваниями. В общем, гормональная среда, вызванная беременностью, смещает профиль цитокинов в сторону от клеточного иммунитета (иммунитет типа Th2) и, следовательно, улучшает аутоиммунные заболевания воспалительного типа. ¹³² Напротив, аутоиммунные заболевания, которые опосредуются гуморально (или антителами), обостряются, поскольку беременность способствует увеличению активности, связанной с Th3, а также профиля цитокинов Th3. ^132,148 Подробности см. В Таблице 3.

Таблица 3 Аутоиммунные заболевания при беременности Сокращения: Abs, антитела; CD, кластер дифференциации; Е2, эстрадиол; ЗВУР — ограничение внутриутробного развития; Th, Т-хелперная клетка; Treg, Т-регуляторная клетка; ТТГ-Р, рецептор тиреотропного гормона.

Заключение и перспективы на будущее

Беременность у женщин — это динамическое состояние, в котором в разных триместрах используются различные механизмы, обеспечивающие успешное установление, поддержание и своевременное прерывание беременности.Механизмы, действующие на ранних сроках беременности для установления беременности, могут отличаться от тех, которые необходимы для поддержания беременности, и от тех, которые необходимы для обеспечения успешных и своевременных родов и родоразрешения. Последние данные ставят под сомнение представление о том, что беременность — это просто иммуносупрессивное состояние, защищающее аллогенный плод от атак со стороны материнской иммунной системы. Данные свидетельствуют о том, что беременность, скорее, может быть состоянием повышенного врожденного иммунного ответа и сниженного клеточно-опосредованного ответа. Уникальные популяции децидуальных лимфоидных клеток активно способствуют развитию плаценты и толерантности плода.Хотя был достигнут значительный прогресс в понимании функции иммунных клеток во время беременности, особенно на ранних сроках беременности, все еще остаются без ответа многие вопросы, касающиеся регуляции их пролиферации и функции эндокринными и другими факторами. Опубликованные результаты исследований на людях и животных моделей ясно показывают, что тонкий баланс между провоспалительным и противовоспалительным воздействиями имеет решающее значение для успешной беременности. Таким образом, будущая задача трансляционных исследований в репродуктивной иммунологии будет заключаться в более полном определении тех факторов, которые способствуют оптимальной иммунологической среде, способствующей здоровью и развитию плода на определенных этапах беременности, чтобы затем можно было разработать основанные на фактах регуляторные терапевтические стратегии.

Благодарности

Авторы благодарят Yingting Zhang за помощь с рукописью. Мили Мандал в настоящее время связан с онкологией, отделом исследований и разработок, GlaxoSmithKline, Колледжвилл, Пенсильвания, США.

Раскрытие информации

Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов в этой работе.

---

Справочные документы

1.	Биллингем РЭ, Брент Л., Медавар ПБ. Активно приобретается толерантность к чужеродным клеткам. Природа .1953. 172 (4379): 603–606.
2.	Brosens JJ, Pijnenborg R, Brosens IA. Спиральные артерии зоны соединения миометрия при нормальной и патологической беременности: обзор литературы. Am J Obstet Gynecol . 2002. 187 (5): 1416–1423.
3.	Gellersen B, Brosens IA, Brosens JJ. Децидуализация эндометрия человека: механизмы, функции и клинические перспективы. Семин Репрод Мед . 2007. 25 (6): 445–453.
4.	Геллерсен Б., Бросенс ​​Дж. Перекрестное взаимодействие циклического АМФ и рецептора прогестерона в эндометрии человека: децидуализация. Дж Эндокринол . 2003. 178 (3): 357–372.
5.	Dimitriadis E, White CA, Jones RL, Salamonsen LA. Цитокины, хемокины и факторы роста эндометрия, связанные с имплантацией. Обновление Hum Reprod .2005. 11 (6): 613–630.
6.	Lash GE, Robson SC, Bulmer JN. Обзор: функциональная роль клеток естественных киллеров матки (uNK) в децидуальной оболочке беременности у человека на ранних сроках. Плацента . 2010; 31 (Дополнение): S87 – S92.
7.	Кинг А. Лейкоциты матки и децидуализация. Обновление Hum Reprod . 2000. 6 (1): 28–36.
8.	Балмер Дж. Н., Моррисон Л., Лонгфелло М., Ритсон А., Пейс Д.Гранулированные лимфоциты эндометрия человека: гистохимические и иммуногистохимические исследования. Репродукция Человека . 1991. 6 (6): 791–798.
9.	Weiss G, Goldsmith LT, Taylor RN, Bellet D, Taylor HS. Воспаление при репродуктивных нарушениях. Репродукция науки . 2009. 16 (2): 216–229.
10.	Моффетт А., Колуччи Ф. NK-клетки матки: активные регуляторы на границе раздела матери и плода. Дж Клин Инвест . 2014; 124 (5): 1872–1879.
11.	Моффетт А., Лок К. Иммунология плацентации у человеческих млекопитающих. Нат Рев Иммунол . 2006. 6 (8): 584–594.
12.	Моффет-Кинг А. Естественные клетки-киллеры и беременность. Нат Рев Иммунол . 2002. 2 (9): 656–663.
13.	Кинг А., Биркби С., Локи Ю.В.Ранние децидуальные клетки человека проявляют активность NK против линии клеток K562, но не против трофобласта первого триместра. Клеточный иммунол . 1989. 118 (2): 337–344.
14.	Купман Л.А., Копков Х.Д., Рыбалов Б. и др. Децидуальные естественные клетки-киллеры человека представляют собой уникальное подмножество NK-клеток с иммуномодулирующим потенциалом. J Exp Med . 2003. 198 (8): 1201–1212.
15.	Нарус К., Лэш Г.Е., Иннес Б.А. и др.Локализация матриксной металлопротеиназы (MMP) -2, MMP-9 и тканевых ингибиторов MMP (TIMP) в естественных клетках-киллерах матки на ранних сроках беременности человека. Репродукция Человека . 2009. 24 (3): 553–561.
16.	Lash GE, Schiessl B, Kirkley M, et al. Экспрессия ангиогенных факторов роста естественными клетками-киллерами матки на ранних сроках беременности. Дж Лейкок Биол . 2006. 80 (3): 572–580.
17.	Ягель С.Роль естественных киллерных клеток на стыке плода и матери в развитии. Am J Obstet Gynecol . 2009. 201 (4): 344–350.
18.	Faas MM, Spaans F, De Vos P. Моноциты и макрофаги при беременности и преэклампсии. Фронт Иммунол . 2014; 5: 298.
19.	Smith SD, Dunk CE, Aplin JD, Harris LK, Jones RL. Доказательства участия иммунных клеток в ремоделировании децидуальных спиральных артериол на ранних сроках беременности человека. Ам Дж. Патол . 2009; 174 (5): 1959–1971.
20.	Абрахамс В.М., Ким Ю.М., Страшевски С.Л., Ромеро Р., Мор Г. Макрофаги и клиренс апоптозных клеток во время беременности. Ам Дж Репрод Иммунол . 2004. 51 (4): 275–282.
21.	Co EC, Gormley M, Kapidzic M, et al. Материнские децидуальные макрофаги ингибируют уничтожение инвазивных цитотрофобластов NK-клетками во время беременности человека. Биол Репрод . 2013; 88 (6): 155.
22.	Уоллес А.Е., Фрейзер Р., Картрайт Дж. Экстраворсинчатый трофобласт и децидуальные естественные клетки-киллеры: ремоделирующее партнерство. Обновление Hum Reprod . 2012. 18 (4): 458–471.
23.	Нэнси П., Эрлебахер А. Поведение Т-клеток на границе раздела матери и плода. Инт Дж. Дев Биол . 2014. 58 (2–4): 189–198.
24.	Piccinni MP. Толерантность Т-клеток к аллотрансплантату плода. Дж Репрод Иммунол . 2010. 85 (1): 71–75.
25.	Балмер Дж. Н., Уильямс П. Дж., Лэш Дж. Э. Иммунные клетки в плацентарном ложе. Инт Дж. Дев Биол . 2010. 54 (2–3): 281–294.
26.	Scaife PJ, Bulmer JN, Robson SC, Innes BA, Searle RF. Эффекторная активность децидуальных CD8 + Т-лимфоцитов на ранних сроках беременности человека. Биол Репрод . 2006. 75 (4): 562–567.
27.	Hsu P, Nanan RK. Врожденные и адаптивные иммунные взаимодействия на границе плода и матери при беременности здорового человека и преэклампсии. Фронт Иммунол . 2014; 5: 125.
28.	Гарднер Л., Моффет А. Дендритные клетки децидуальной оболочки человека. Биол Репрод . 2003. 69 (4): 1438–1446.
29.	Миядзаки С., Цуда Х., Сакаи М. и др. Преобладание Th3-промотирующих дендритных клеток в децидуальной оболочке ранней беременности человека. Дж Лейкок Биол . 2003. 74 (4): 514–522.
30.	Ласкарин Г., Редзович А., Рубеса З. и др. Настройка децидуальных естественных клеток-киллеров аутологичными дендритными клетками. Ам Дж Репрод Иммунол . 2008. 59 (5): 433–445.
31.	Плакс В., Бирнберг Т., Беркутски Т. и др.Маточные DCs имеют решающее значение для образования децидуальной оболочки во время имплантации эмбриона мышам. Дж Клин Инвест . 2008. 118 (12): 3954–3965.
32.	Крей Г., Франк П., Шайкли В. и др. Истощение дендритных клеток in vivo снижает эффективность размножения, влияя на имплантацию и раннее развитие плаценты у мышей. Дж Мол Мед (Берл) . 2008. 86 (9): 999–1011.
33.	Hanna J, Goldman-Wohl D, Hamani Y, et al.Децидуальные NK-клетки регулируют ключевые процессы развития на стыке плода и матери человека. Нат Мед . 2006. 12 (9): 1065–1074.
34.	Norwitz ER. Неправильная имплантация и плацентация: закладывают основу для осложнений беременности. Репродукция Биомед Интернет . 2007. 14 Спец. № 1: 101–109.
35.	Lash GE, Otun HA, Innes BA, et al. Интерферон-гамма подавляет инвазию вневорсинчатых клеток трофобласта с помощью механизма, который включает как изменения апоптоза, так и уровни протеазы. FASEB J . 2006. 20 (14): 2512–2518.
36.	Эрлебахер А. Иммунология взаимодействия матери и плода. Анну Рев Иммунол . 2013; 31: 387–411.
37.	Guimond MJ, Luross JA, Wang B, Terhorst C, Danial S, Croy BA. Отсутствие естественных клеток-киллеров во время беременности мышей связано с репродуктивным нарушением у мышей TgE26. Биол Репрод . 1997. 56 (1): 169–179.
38.	Гимонд М.Дж., Ван Б., Крой Б.А. Приживление костного мозга мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID) устраняет репродуктивный дефицит у мышей tg epsilon 26 с дефицитом естественных клеток-киллеров. J Exp Med . 1998. 187 (2): 217–223.
39.	Ashkar AA, Di Santo JP, Croy BA. Гамма-интерферон способствует инициации модификации сосудов матки, децидуальной целостности и созреванию естественных клеток-киллеров матки во время нормальной беременности мышей. J Exp Med . 2000. 192 (2): 259–270.
40.	Monk JM, Leonard S, McBey BA, Croy BA. Индукция модификации спиральной артерии мыши рекомбинантным человеческим гамма-интерфероном. Плацента . 2005. 26 (10): 835–838.
41.	Manaster I, Gazit R, Goldman-Wohl D, et al. Активация Notch усиливает секрецию IFNgamma периферической кровью человека и децидуальными NK-клетками. Дж Репрод Иммунол .2010. 84 (1): 1–7.
42.	Vigano P, Gaffuri B, Somigliana E, Infantino M, Vignali M, Di Blasio AM. Интерлейкин-10 вырабатывается естественными клетками-киллерами матки человека, но не влияет на выработку ими гамма-интерферона. Мол Хум Репрод . 2001; 7 (10): 971–977.
43.	Дамбаева С.В., Дурнинг М., Рознер А.Е., Голос Т.Г. Иммунофенотип и цитокиновые профили децидуальных естественных клеток-киллеров CD56bright и CD56dim макаки-резуса. Биол Репрод . 2012; 86 (1): 1–10.
44.	Croonenberghs J, Bosmans E, Deboutte D, Kenis G, Maes M. Активация системы воспалительного ответа при аутизме. Нейропсихобиология . 2002; 45: 1–6.
45.	Дейкин Э., МакМахон Б. Вирусное воздействие и аутизм. Am J Epidemiol . 1979; 109: 628–638.
46.	Hagberg H, Mallard C.Влияние воспаления на развитие и уязвимость центральной нервной системы: обзор. Curr Opin Neurol . 2005. 18: 117–123.
47.	Hornig M, Weissenbock H, Horscroft N, Lipkin WI. Инфекционная модель повреждения нервной системы. Proc Natl Acad Sci . 1999; 96: 12101–12107.
48.	Липкин В., Хорниг М. Микробиология и иммунология расстройств аутистического спектра. Новартис Найдено Symp . 2003. 251: 129–143.
49.	Малек-Ахмади П. Цитокины и этиопатогенез общих нарушений развития. Медицинские гипотезы . 2001. 56 (3): 321–324.
50.	Пардо К., Эберхарт С. Нейробиология аутизма. Мозговой путь . 2007. 17: 434–447.
51.	Паттерсон П.Материнская инфекция: окно нейроиммунных взаимодействий в развитии мозга плода и психических заболеваниях. Curr Opin Neurobiol . 2002; 12: 115–118.
52.	Коричневый AS. Пренатальная инфекция как фактор риска шизофрении. Шизофр Бык . 2006. 32 (2): 200–202.
53.	Brown AS, Derkits EJ. Пренатальная инфекция и шизофрения: обзор эпидемиологических и трансляционных исследований. Am J Psychiatry . 2010. 167 (3): 261–280.
54.	Йонакайт Г. Влияние материнского воспаления на развитие нейронов: возможные механизмы. Инт Дж. Дев Neurosci . 2007. 25: 415–425.
55.	Паттерсон PH. Материнская инфекция и поражение иммунной системы при аутизме. Trends Mol Med . 2011; 17: 389–394.
56.	Белл М., Халленбек Дж. Влияние внутриутробного воспаления на развивающийся мозг крысы. J Neurosci Res . 2002. 70: 570–579.
57.	Carvey P, Chang Q, Lipton J, Ling Z. Пренатальное воздействие липополисахарида бактериотоксина приводит к долгосрочным потерям дофаминовых нейронов у потомства: потенциальная новая модель болезни Паркинсона . Передний Biosci . 2003; 8: s826 – s837.
58.	Фатеми С.Х., Эрл Дж., Канодиа Р. и др. Пренатальная вирусная инфекция приводит к атрофии пирамидных клеток и макроцефалии во взрослом возрасте: последствия для генеза аутизма и шизофрении. Клин Мол Нейробиол . 2002; 22: 25–33.
59.	Хорниг М., Сольбриг М., Хорскрофт Н., Вайссенбок Х., Липкин В. Инфекция вирусом болезни Борна взрослых и новорожденных крыс: модели нервно-психического заболевания. Curr Top Microbiol Immunol .2001. 253: 157–177.
60.	Плетников М.В., Джонс М.Л., Рубин С.А., Моран Т.Х., Карбон КМ. Модель расстройств аутистического спектра на крысах. Влияние генетического фона на развитие повреждения головного мозга, вызванное вирусом болезни Борна. Энн Нью-Йорк Академия наук . 2001; 939: 318–319.
61.	Плетников М., Рубин С., Шварц Г., Моран Т., Карбон К. Стойкая инфекция мозга вирусом неонатальной болезни Борна (BDV) вызывает хронические эмоциональные нарушения у взрослых крыс. Physiol Behav . 1999; 66: 823–831.
62.	Ши Л., Фатеми С.Х., Сидвелл Р.В., Паттерсон PH. Инфекция материнского гриппа вызывает заметные поведенческие и фармакологические изменения у потомства. Дж. Neurosci . 2003. 23 (1): 297–302.
63.	Smith SE, Li J, Garbett K, Mirnics K, Patterson PH. Активация материнского иммунитета изменяет развитие мозга плода через интерлейкин-6. Дж. Neurosci . 2007. 27 (40): 10695–10702.
64.	Weissenbock H, Hornig M, Hickey W., Lipkin W. Активация микроглии и апоптоз нейронов у новорожденных крыс Lewis, инфицированных борнавирусом. Мозговой путь . 2000. 10: 260–272.
65.	Ланкастер К., Дитц Д., Моран Т., Плетников М. Аномальное социальное поведение молодых и взрослых крыс, неонатально инфицированных вирусом болезни Борна. Behav Brain Res . 2007. 176: 141–148.
66.	Rousset CI, Chalon S, Cantagrel S, et al. Воздействие ЛПС на мать вызывает гипомиелинизацию внутренней капсулы и запрограммированную гибель клеток в глубоком сером веществе новорожденных крыс. Педиатр Рес . 2006. 59: 428–433.
67.	Дамманн О., Левитон А. Внутриутробная инфекция матери, цитокины и повреждение головного мозга у недоношенных новорожденных. Педиатр Рес . 1997; 42: 1–8.
68.	Конрой С.М., Нгуен В., Куина Л.А. и др. Интерлейкин-6 вызывает потерю нейронов в развивающихся культурах нейронов гранул мозжечка. Дж. Нейроиммунол . 2004. 155: 43–54.
69.	Гилмор Дж., Фредрик Дж., Вадламуди С., Лаудер Дж. Пренатальная инфекция и риск шизофрении: IL-1beta, IL-6 и TNFalpha ингибируют развитие дендритов кортикальных нейронов. Нейропсихофармакология . 2004. 29: 1221–1229.
70.	Нава Х., Такей Н. Недавний прогресс в моделировании иммунных воспалительных процессов при шизофрении на животных: влияние специфических цитокинов. Neurosci Res . 2006; 56: 2–13.
71.	Samuelsson A, Jennische E, Hansson H, Holmang A. Пренатальное воздействие интерлейкина-6 приводит к воспалительной нейродегенерации в гиппокампе с дисрегуляцией NMDA / GABA (A) и нарушением пространственного обучения. Amer J Physiol Regul Integr Comp Phyusiol . 2006; 290: R1345 – R1356.
72.	Понцио Н.М., Серватиус Р., Бек К., Марзук А., Крайдер Т. Уровни цитокинов во время беременности влияют на иммунологические профили и нейроповеденческие модели потомства. Энн Н. И Акад. Наук . 2007; 1107: 118–128.
73.	Мандал М., Доннелли Р., Элкабес С. и др. Иммунная стимуляция матери во время беременности формирует иммунологический фенотип потомства. Иммунное поведение мозга . 2013; 33: 33–45.
74.	Mandal M, Marzouk AC, Donnelly R, Ponzio NM. Иммунная стимуляция матери во время беременности влияет на адаптивный иммунитет у потомства, способствуя развитию клеток Th27. Иммунное поведение мозга . 2011; 25 (5): 863–871.
75.	Баркер DJ. Внутриутробное программирование болезней взрослых. Мол Мед Сегодня . 1995; 1 ​​(9): 418–423.
76.	Bilbo SD, Schwarz JM. Раннее программирование мозга и поведения на более позднем этапе жизни: критическая роль для иммунной системы. Front Behav Neurosci . 2009; 3: 1–14.
77.	Barrett EG. Материнское влияние на передачу восприимчивости к астме. Пульм Фармакол Тер . 2008. 21 (3): 474–484.
78.	Bellinger DL, Lubahn C, Lorton D.Влияние стресса на иммунную функцию у матери и в молодом возрасте: актуальность для иммунотоксикологии. J Иммунотоксикол . 2008. 5 (4): 419–444.
79.	Конрад М.Л., Ферстл Р., Тейх Р. и др. Передача сигналов материнского TLR необходима для защиты от пренатальной астмы непатогенным микробом Acinetobacter lwoffii F78. J Exp Med . 2009. 206 (13): 2869–2877.
80.	Mandal M, Marzouk AC, Donnelly R, Ponzio NM.Преимущественное развитие клеток Th27 у потомства иммуностимулированных беременных мышей. Дж Репрод Иммунол . 2010. 87 (1–2): 97–100.
81.	Кешаван MS. Развитие, болезнь и дегенерация при шизофрении: единая патофизиологическая модель. J Psychiatr Res . 1999. 33 (6): 513–521.
82.	Keshavan MS, Hogarty GE. Процессы созревания мозга и отсроченное начало при шизофрении. Дев Психопатол . 1999. 11 (3): 525–543.
83.	Понцио Н.М., Мандал М., Элькабес С. и др. Провоспалительный фенотип, вызванный иммунной стимуляцией матери во время беременности. В: Фитцджеральд М., редактор. Последние достижения в области расстройств аутистического спектра . Том 1. Риека: Технологии; 2013: 113–141.
84.	Раманатан М., Понцио Н., Лимсон Ф., Шах С., Фернандес Х. Регуляция материнских цитокинов в патогенезе аутизма.В: Программа и тезисы 9-го ежегодного международного совещания по исследованию аутизма; 20–22 мая 2010 г .; Филадельфия, Пенсильвания. Аннотация 136.101.
85.	Blaschitz A, Hutter H, Dohr GHLA. Экспрессия белков класса I в плаценте человека. Ранняя беременность . 2001. 5 (1): 67–69.
86.	Брауд В.М., Аллан Д.С., МакМайкл А.Дж. Функции неклассических молекул класса I, кодируемых MHC и не кодируемых MHC. Курр Опин Иммунол . 1999. 11 (1): 100–108.
87.	Hunt JS, Andrews GK, Wood GW. Нормальные трофобласты сопротивляются индукции HLA класса I. Дж. Иммунол . 1987. 138 (8): 2481–2487.
88.	Hunt JS, Orr HT. HLA и распознавание матери и плода. FASEB J . 1992. 6 (6): 2344–2348.
89.	Claas FH, Gijbels Y, van der Velden-de Munck J, van Rood JJ.Индукция невосприимчивости В-клеток к ненаследственным материнским антигенам HLA в течение жизни плода. Наука . 1988. 241 (4874): 1815–1817.
90.	Tilburgs T, Scherjon SA, van der Mast BJ, et al. Несоответствие HLA-C плода и матери связано с активацией децидуальных Т-клеток и индукцией функциональных Т-регуляторных клеток. Дж Репрод Иммунол . 2009. 82 (2): 148–157.
91.	Chen SJ, Liu YL, Sytwu HK.Иммунологическая регуляция во время беременности: от механизма к терапевтической стратегии иммуномодуляции. Клин Дев Иммунол . 2012; 2012: 258391.
92.	Noronha LE, Antczak DF. Иммунные реакции матери на трофобласт: вклад лошади в иммунологию беременности. Ам Дж Репрод Иммунол . 2010. 64 (4): 231–244.
93.	Baker JM, Bamford AI, Antczak DF.Модуляция аллоспецифических CTL-ответов во время беременности у непарнокопытных: иммунологический барьер для межвидовых спариваний? Дж. Иммунол . 1999. 162 (8): 4496–4501.
94.	Flaminio MJ, Antczak DF. Ингибирование пролиферации и активации лимфоцитов: механизм, используемый инвазивным трофобластом лошади для избежания материнского иммунного ответа. Плацента . 2005. 26 (2–3): 148–159.
95.	Теллин О., Куманс Б., Зорзи В., Игута А., Хайнен Э.Толерантность к фетоплацентарному «трансплантату»: десять способов прокормить ребенка в течение девяти месяцев. Курр Опин Иммунол . 2000. 12 (6): 731–737.
96.	Sykes L, MacIntyre DA, Yap XJ, Teoh TG, Bennett PR. Th2: th3-дихотомия беременности и преждевременных родов. Медиаторы воспаления . 2012; 2012: 967629.
97.	Wegmann TG, Lin H, Guilbert L, Mosmann TR. Двунаправленное взаимодействие цитокинов во взаимоотношениях матери и плода: является ли успешная беременность феноменом Th3? Иммунол Сегодня .1993. 14 (7): 353–356.
98.	Чауат Г., Ассал Мелиани А., Мартал Дж. И др. IL-10 предотвращает естественную потерю плода в комбинации спаривания CBA × DBA / 2, а локальный дефект продукции IL-10 в этой склонной к аборту комбинации корректируется путем инъекции IFN-tau in vivo. Дж. Иммунол . 1995. 154 (9): 4261–4268.
99.	Свенссон Л., Арвола М., Саллстром М.А., Холмдал Р., Маттссон Р.Цитокины Th3 IL-4 и IL-10 не имеют решающего значения для завершения аллогенной беременности у мышей. Дж Репрод Иммунол . 2001; 51 (1): 3–7.
100.	Fallon PG, Jolin HE, Smith P, et al. IL-4 вызывает характерные ответы Th3 даже в сочетании с отсутствием IL-5, IL-9 и IL-13. Иммунитет . 2002. 17 (1): 7–17.
101.	Roth I, Corry DB, Locksley RM, Abrams JS, Litton MJ, Fisher SJ.Плацентарные цитотрофобласты человека продуцируют иммунодепрессивный цитокин интерлейкин 10. J Exp Med . 1996. 184 (2): 539–548.
102.	Jones CA, Finlay-Jones JJ, Hart PH. Цитокины типа 1 и типа 2 в децидуальной ткани человека на поздних сроках беременности. Биол Репрод . 1997. 57 (2): 303–311.
103.	Bennett WA, Lagoo-Deenadayalan S, Brackin MN, Hale E, Cowan BD. Экспрессия цитокинов на моделях трофобласта человека, оцениваемая с помощью полуколичественной методики полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией. Ам Дж Репрод Иммунол . 1996. 36 (5): 285–294.
104.	Мичимата Т., Сакаи М., Миядзаки С. и др. Уменьшение количества Т-хелперов 2 и Т-цитотоксических 2 клеток в местах имплантации происходит при необъяснимом рецидивирующем самопроизвольном аборте с нормальным содержанием хромосом. Репродукция Человека . 2003. 18 (7): 1523–1528.
105.	Gilmour JS, Hansen WR, Miller HC, Keelan JA, Sato TA, Mitchell MD.Влияние интерлейкина-4 на экспрессию и активность эндопероксида простагландина Н-синтазы-2 в WISH-клетках, полученных из амниона. Дж Мол Эндокринол . 1998. 21 (3): 317–325.
106.	Килан Дж. А., Сато Т. А., Митчелл Мэриленд. Сравнительные исследования влияния интерлейкина-4 и интерлейкина-13 на продукцию цитокина и простагландина E2 клетками WISH, полученными из амниона. Ам Дж Репрод Иммунол . 1998. 40 (5): 332–338.
107.	Goodwin VJ, Sato TA, Mitchell MD, Keelan JA. Противовоспалительное действие интерлейкина-4, интерлейкина-10 и трансформирующего фактора роста бета на клетки плаценты человека in vitro. Ам Дж Репрод Иммунол . 1998. 40 (5): 319–325.
108.	Килан Дж. А., Марвин К. В., Сато Т. А., Коулман М., МакКоуэн Л. М., Митчелл М. Д. Обилие цитокинов в тканях плаценты: свидетельство воспалительной активации плодных оболочек при доношенных и преждевременных родах. Am J Obstet Gynecol . 1999. 181 (6): 1530–1536.
109.	Lindstrom TM, Bennett PR. Роль ядерного фактора каппа B в человеческом труде. Репродукция . 2005. 130 (5): 569–581.
110.	Elliott CL, Loudon JA, Brown N, Slater DM, Bennett PR, Sullivan MH. IL-1beta и IL-8 в плодных оболочках человека: изменения в зависимости от срока беременности, родов и условий культивирования. Ам Дж Репрод Иммунол . 2001. 46 (4): 260–267.
111.	Сакагучи С., Сакагучи Н., Асано М., Ито М., Тода М. Иммунологическая самотолерантность поддерживается активированными Т-клетками, экспрессирующими альфа-цепи рецептора ИЛ-2 (CD25). Нарушение единого механизма самотолерантности вызывает различные аутоиммунные заболевания. Дж. Иммунол . 1995; 155 (3): 1151–1164.
112.	Кингсли К.И., Карим М., Бушелл А.Р., Вуд К.Дж.CD25 + CD4 + регуляторные Т-клетки предотвращают отторжение трансплантата: CTLA-4- и IL-10-зависимая иммунорегуляция аллореактивов. Дж. Иммунол . 2002. 168 (3): 1080–1086.
113.	Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Контроль развития регуляторных Т-клеток с помощью фактора транскрипции Foxp3. Наука . 2003. 299 (5609): 1057–1061.
114.	Сакагучи С. Естественно возникающие регуляторные Т-клетки CD4 + для иммунологической толерантности и отрицательного контроля иммунных ответов. Анну Рев Иммунол . 2004. 22: 531–562.
115.	Apostolou I, Sarukhan A, Klein L, von Boehmer H. Происхождение регуляторных Т-клеток с известной специфичностью к антигену. Нат Иммунол . 2002. 3 (8): 756–763.
116.	Chen T, Darrasse-Jèze G, Bergot AS, et al. Самоспецифические Т-клетки, регулирующие память, защищают эмбрионы при имплантации мышам. Дж. Иммунол .2013; 191 (5): 2273–2281.
117.	Aluvihare VR, Kallikourdis M, Betz AG. Регуляторные Т-клетки опосредуют материнскую толерантность к плоду. Нат Иммунол . 2004. 5 (3): 266–271.
118.	Молденхауэр Л.М., Динер К.Р., Тринг Д.М., Браун М.П., ​​Хейболл Д.Д., Робертсон С.А. Перекрестная презентация антигенов мужской семенной жидкости вызывает активацию Т-клеток, чтобы инициировать женский иммунный ответ на беременность. Дж. Иммунол . 2009. 182 (12): 8080–8093.
119.	Сайто С., Накашима А., Шима Т., Ито М. Th2 / Th3 / Th27 и парадигма регуляторных Т-клеток во время беременности. Ам Дж Репрод Иммунол . 2010. 63 (6): 601–610.
120.	Leber A, Teles A, Zenclussen AC. Регуляторные Т-клетки и их роль при беременности. Ам Дж Репрод Иммунол . 2010. 63 (6): 445–459.
121.	Тай П, Ван Дж, Джин Х и др. Индукция регуляторных Т-клеток физиологическим уровнем эстрогена. Дж. Клеточная Физиология . 2008. 214 (2): 456–464.
122.	Zhao JX, Zeng YY, Liu Y. Аллоантиген плода отвечает за увеличение пула регуляторных Т-лимфоцитов CD4 (+) CD25 (+) во время беременности. Дж Репрод Иммунол . 2007. 75 (2): 71–81.
123.	Robertson SA, Guerin LR, Bromfield JJ, Branson KM, Ahlstrom AC, Care AS.Семенная жидкость способствует увеличению пула регуляторных CD4 + CD25 + Т-клеток и вызывает у мышей толерантность к отцовским аллоантигенам. Биол Репрод . 2009. 80 (5): 1036–1045.
124.	Bystry RS, Aluvihare V, Welch KA, Kallikourdis M, Betz AG. В-клетки и профессиональные APC привлекают регуляторные Т-клетки через CCL4. Нат Иммунол . 2001. 2 (12): 1126–1132.
125.	Шаниэль К., Пардали Э., Саллусто Ф. и др.Активированные мышиные В-лимфоциты и дендритные клетки продуцируют новый хемокин СС, который избирательно действует на активированные Т-клетки. J Exp Med . 1998. 188 (3): 451–463.
126.	Tang HL, Cyster JG. Хемокин Повышающая регуляция и активирование привлечения Т-клеток за счет созревания дендритных клеток. Наука . 1999. 284 (5415): 819–822.
127.	Иеллем А., Мариани М., Ланг Р. и др.Уникальный профиль хемотаксического ответа и специфическая экспрессия хемокиновых рецепторов CCR4 и CCR8 регуляторными Т-клетками CD4 (+) CD25 (+). J Exp Med . 2001. 194 (6): 847–853.
128.	Colantonio L, Iellem A, Sinigaglia F, D’Ambrosio D. Возвращающиеся в кожу CLA + Т-клетки и регуляторные CD25 + Т-клетки представляют собой основные подмножества Т-клеток памяти периферической крови человека, мигрирующих в ответ согласно CCL1 / I-309. Eur J Immunol . 2002. 32 (12): 3506–3514.
129.	Schumacher A, Brachwitz N, Sohr S, et al. Хорионический гонадотропин человека привлекает регуляторные Т-клетки к границе раздела между плодом и матерью на ранних сроках беременности человека. Дж. Иммунол . 2009. 182 (9): 5488–5497.
130.	Zenclussen AC. CD4 (+) CD25 + Т-регуляторные клетки при беременности мышей. Дж Репрод Иммунол . 2005. 65 (2): 101–110.
131.	Zenclussen AC, Gerlof K, Zenclussen ML, et al. Аномальная реактивность Т-клеток против отцовских антигенов при самопроизвольном аборте: адоптивный перенос индуцированных беременностью регуляторных CD4 + CD25 + Т-клеток предотвращает отторжение плода в модели аборта на мышах. Ам Дж. Патол . 2005. 166 (3): 811–822.
132.	Джеймисон Д.Д., Тейлер Р.Н., Расмуссен С.А. Возникающие инфекции и беременность. Emerg Infect Dis . 2006. 12 (11): 1638–1643.
133.	Мор Г., Карденас И. Иммунная система во время беременности: уникальная сложность. Ам Дж Репрод Иммунол . 2010. 63 (6): 425–433.
134.	Муццио Д., Зигмунт М., Дженсен Ф. Роль гормонов, связанных с беременностью, в развитии и функционировании регуляторных В-клеток. Фронт эндокринол (Лозанна) . 2014; 5: 39.
135.	Полезе Б., Гриделет В., Араклиоти Э., Мартенс Х., Перье д’Отерив С., Гинен В. Эндокринная среда и поляризация Т-лимфоцитов CD4 во время беременности. Фронт эндокринол (Лозанна) . 2014; 5: 106.
136.	Racicot K, Kwon JY, Aldo P, Silasi M, Mor G. Понимание сложности иммунной системы во время беременности. Ам Дж Репрод Иммунол . 2014. 72 (2): 107–116.
137.	Schumacher A, Costa SD, Zenclussen AC. Эндокринные факторы, модулирующие иммунные реакции при беременности. Фронт Иммунол . 2014; 5: 196.
138.	Шминки Д.Л., Гроер М. Имитация стрессовой реакции: новая гипотеза о роли врожденной иммунной системы при беременности. Медицинские гипотезы . 2014. 82 (6): 721–729.
139.	Zhang HJ, Patenaude V, Abenhaim HA.Материнские исходы беременностей, вызванных инфекциями, вызванными вирусом ветряной оспы: популяционное исследование с 7,7 миллионами случаев госпитализации беременных. J Obstet Gynaecol Res . 2014. 41 (1): 62–68.
140.	Американский колледж акушеров и гинекологов. Обновленная информация об иммунизации и беременности: вакцинация от столбняка, дифтерии и коклюша. Заключение комитета ACOG № 566. Obstet Gynecol . 2013. 121 (6): 1411–1414.
141.	Рабочая группа экспертов по иммунизации Американского колледжа акушеров и гинекологов (ACOG). Иммунизация и плановая акушерско-гинекологическая помощь . Вашингтон, округ Колумбия: ACOG; 2013.
142.	Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC). Руководство по вакцинации беременных женщин. 2013. Консультативный комитет по практике иммунизации (ACIP) рекомендовал график иммунизации для лиц в возрасте от 0 до 18 лет .Атланта, Джорджия: CDC; 2013.
143.	Munoz FM, Weisman LE, Read JS, et al. Оценка безопасности новорожденных от матерей, участвующих в клинических испытаниях вакцин, вводимых во время беременности. Клиническая инфекция . 2014; 59 (Приложение 7): S415 – S427.
144.	Краус Т.А., Энгель С.М., Сперлинг Р.С. и др. Характеристика иммунного фенотипа беременности: результаты исследования вирусного иммунитета и беременности (VIP). Дж. Клин Иммунол . 2012. 32 (2): 300–311.
145.	Радж Р.С., Бонни Э.А., Филипп М. Грипп, иммунная система и беременность. Репродукция науки . 2014. 21 (12): 1434–1451.
146.	Brabin BJ, Romagosa C, Abdelgalil S, et al. Больная плацента — роль малярии. Плацента . 2004. 25 (5): 359–378.
147.	Rogerson SJ, Hviid L, Duffy PE, Leke RFG, Taylor DW.Малярия при беременности: патогенез и иммунитет. Ланцет Infect Dis . 2007. 7 (2): 105–117.
148.	Ngo ST, Steyn FJ, McCombe PA. Гендерные различия при аутоиммунных заболеваниях. Фронт нейроэндокринол . 2014. 35 (3): 347–369.
149.	Mjosberg J, Berg G, Jenmalm MC, Ernerudh J. FOXP3 + регуляторные Т-клетки и Т-хелперы 1, Т-хелперы 2 и Т-хелперы 17 в децидуальной оболочке ранней беременности человека. Биол Репрод . 2010. 82 (4): 698–705.
150.	Ли Дж. Х., Ульрих Б., Чо Дж, Пак Дж., Ким Ч. Прогестерон способствует дифференцировке Т-клеток плода пуповинной крови человека в Т-регуляторные клетки, но подавляет их дифференцировку в клетки Th27. Дж. Иммунол . 2011. 187 (4): 1778–1787.
151.	Хендерсон Т.А., Сондерс П.Т., Моффет-Кинг А., Грум Н.П., Кричли ХО. Экспрессия стероидных рецепторов в естественных киллерных клетках матки. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2003. 88 (1): 440–449.
152.	Косака К., Фудзивара Х., Тацуми К. и др. Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) активирует моноциты для выработки интерлейкина-8 по пути, отличному от системы лютеинизирующего гормона / рецептора ХГЧ. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2002. 87 (11): 5199–5208.
153.	Siewiera J, El Costa H, Tabiasco J, et al. Цитомегаловирусная инфекция человека вызывает новые эффекторные функции децидуальных естественных клеток-киллеров. Патоген PLoS . 2013; 9 (4): e1003257.
154.	Габриэль Г., Arck PC. Секс, иммунитет и грипп. J Заразить Dis . 2014; 209 (Дополнение 3): S93 – S99.
155.	Parboosing R, Bao Y, Shen L, Schaefer CA, Brown AS. Гестационный грипп и биполярное расстройство у взрослого потомства. Психиатрия JAMA . 2013. 70 (7): 677–685.
156.	Brown AS, Begg MD, Gravenstein S, et al. Серологические данные о пренатальном гриппе в этиологии шизофрении. Психиатрия JAMA . 2004. 61 (8): 774–780.
157.	Ламонт РФ, Собел Дж. Д., Кэррингтон Д. и др. Инфекция, вызванная вирусом ветряной оспы (ветряной оспы) при беременности. БЖОГ . 2011. 118 (10): 1155–1162.
158.	Мандельброт Л. Ветряная оспа плода — диагностика, лечение и исход. Пренат Диагностика . 2012. 32 (6): 511–518.
159.	Baud D, Greub G. Внутриклеточные бактерии и неблагоприятные исходы беременности. Clin Microbiol Infect . 2011. 17 (9): 1312–1322.
160.	Уильямс Д., Данн С., Ричардсон А., Фрэнк Дж. Ф., Смит Массачусетс. Динамика инвазии ткани плода Listeria monocytogenes после пероральной инокуляции беременным морским свинкам. J Food Prot . 2011. 74 (2): 248–253.
161.	Поульсен К.П., Чупрински К.Дж. Патогенез листериоза при беременности. Anim Health Res Ред. . 2013. 14 (1): 30–39.
162.	Ламонт РФ, Собел Дж., Мазаки-Тови С. и др. Листериоз при беременности человека: систематический обзор. Дж Перинат Мед . 2011. 39 (3): 227–236.
163.	Rowe JH, Ertelt JM, Xin L, Way SS. Listeria monocytogenes попадание в цитоплазму вызывает гибель плода, нарушая материнскую толерантность плода, поддерживаемую Foxp3 + регуляторными Т-клетками. Патоген PLoS . 2012; 8 (8): e1002873.
164.	Nguyen HT, Pandolfini C, Chiodini P, Bonati M. Помощь беременным женщинам при туберкулезе: систематический обзор. BMC Infect Dis . 2014; 14 (617): 1–10.
165.	Шугарман Дж., Колвин С., Моран А.С., Окслейд О. Туберкулез во время беременности: оценка глобального бремени болезней. Ланцетный шар Здоровье . 2014; 2 (12): e710 – e716.
166.	Бейтс М., Ахмед Й., Капата Н., Маурер М., Мваба П., Зумла А. Перспективы лечения туберкулеза у беременных. Int J Infect Dis . 2015; 32: 124–127.
167.	Деван П., Гомбер С., Дас С.Врожденный туберкулез: редкое проявление общего заболевания. Paediatr Int Child Health . 2014. 34 (1): 60–62.
168.	Molina RL, Diouf K, Nour NM. Туберкулез и акушер-гинеколог: глобальная перспектива. Рев. Акушер. Гинеколь . 2013. 6 (3–4): 174–181.
169.	Beeson JG, Duffy PE. Иммунология и патогенез малярии при беременности. Curr Top Microbiol Immunol . 2005; 297: 187–227.
170.	Adams Waldorf KM, McAdams RM. Влияние инфекции во время беременности на развитие плода. Репродукция . 2013; 146 (5): R151 – R162.
171.	Li XL, Wei HX, Zhang H, Peng HJ, Lindsay DS. Метаанализ рисков неблагоприятных исходов беременности при инфекции Toxoplasma gondii . PLoS One .2014; 9 (5): e97775.
172.	Хан М., Цзян И, Лао К. и др. sHLA-G участвует в апоптозе децидуальных естественных клеток-киллеров после инфицирования Toxoplasma gondii . Воспаление . 2014. 37 (5): 1718–1727.
173.	Miller DH, Fazekas F, Montalban X, Reingold SC, Trojano M. Беременность, пол и гормональные факторы при рассеянном склерозе. Мультисклер .2014. 20 (5): 527–536.
174.	Murase JE, Chan KK, Garite TJ, Cooper DM, Weinstein GD. Гормональное действие при псориазе при беременности и в послеродовом периоде. Дерматол Арки . 2005. 141 (5): 601–606.
175.	Amin S, Peterson EJ, Reed AM, Mueller DL. Беременность и ревматоидный артрит: понимание иммунологии толерантности плода и контроля аутоиммунитета. Curr Rheumatol Rep .2011. 13 (5): 449–455.
176.	Friedman DM, Duncanson LJ, Glickstein J, Buyon JP. Обзор врожденной блокады сердца. Изображения Paediatr Cardiol . 2003. 5 (3): 36–48.
177.	Frize CJ, Williamson C. Эндокринные заболевания при беременности. Clin Med J R Coll Phys Lond . 2013. 13 (2): 176–181.

Иммунитет во время беременности — больница Колумбия Азия

Во время беременности иммунная система женщины подавляется, а иммунная система затрудняет борьбу с инфекцией.Риски для матери включают: инфекции мочевыводящих путей, кашель, простуду, грипп, вагинит и послеродовые инфекции.

Риск развития инфекций у беременных женщин обусловлен определенными изменениями , происходящими в их организме во время беременности.

Иммунологические изменения:
Изменения иммунной системы женщины во время беременности включают:

• Снижение активности NK-клеток (лейкоцитов «естественных киллеров»), которые убивают клетки, инфицированные вирусом или являющиеся частью опухоли)
• Снижение активности Т-клеток, которые помогают контролировать инфекции, вызываемые вирусами
• Снижение выработки цитокинов, которые высвобождаются иммунными клетками, чтобы задействовать другие клетки для борьбы с инфекцией.

Гормональные изменения:
В дополнение к иммунологическим изменениям, которые происходят во время беременности, гормональные изменения могут предрасполагать вас к инфекции.

• Повышенный уровень прогестерона расслабляет мышцы мочеточника и мочевого пузыря, поэтому моча может оставаться в мочевом пузыре слишком долго, чтобы вызвать инфекции мочевыводящих путей (ИМП).
• Повышенный уровень эстрогена предрасполагает к частым дрожжевым инфекциям (кандидозу).

Механические изменения:

• Поскольку ваши легкие содержат больше жидкости во время беременности, а давление на легкие со стороны брюшной полости затрудняет удаление этой жидкости, у вас также выше вероятность развития пневмонии.
• В результате давления растущей матки на мочеточники и мочевой пузырь наблюдается задержка мочи и предрасположенность к ИМП (инфекциям мочевыводящих путей)

Риски для ребенка включают: Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВ), токсоплазмоз (токсо) и парвовирус могут передаваться от матери к ребенку и приводить к серьезным травмам будущего ребенка.

Риски для матери и ребенка включают: Инфекции, такие как сифилис, листериоз, гепатит и ВИЧ, представляют серьезный риск как для матери, так и для ребенка.

Забота !!
Диета: Потребляйте витамины (витамины для беременных), ешьте питательную пищу (цельные продукты, а именно много свежего чеснока, зеленые листовые овощи и свежие цитрусовые для целостного здоровья), регулярно занимайтесь спортом и пейте много воды. Вы должны избегать продуктов с кофеином (кофе, кола), алкоголя и моллюсков, как правило.

Упражнения и массаж: Регулярная программа упражнений приносит пользу сердечно-сосудистой системе, улучшает кровоток, выводит токсины, поддерживает работу эндокринной системы, обеспечивает циркуляцию антител и снижает стресс и боль.Было показано, что массаж увеличивает функцию иммунной системы. Убедитесь, что ваша программа упражнений выполняется под руководством врача.

Снятие стресса: Найдите время, чтобы расслабиться. Лучший способ укрепить свою иммунную систему — умственный, а не физический. Сохранение позитивного настроя и предотвращение стресса имеют решающее значение для поддержания здоровой иммунной системы.

Прививки: Сделайте прививку как от сезонного гриппа, так и от h2N1 (свиного гриппа).

Есть ли у беременных защитный иммунитет против COVID ‐ 19? — Bouchghoul — 2020 — BJOG: Международный журнал акушерства и гинекологии

Сэр,

Нынешняя эпидемия, вызванная высококонтагиозным коронавирусом 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2), и его быстрое распространение во всем мире вызывают серьезную озабоченность.Беременные женщины могут составлять уязвимое население.

Мы с интересом читаем статью COVID-19 во время беременности Джима Торнтона, в которой автор сообщает, что коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) протекает менее серьезно во время беременности, чем две предыдущие коронавирусные инфекции, SARS и Ближний Восток. респираторный синдром. ¹ Мы полностью согласны с автором и хотели бы сделать некоторые предположения относительно менее частого и тяжелого заболевания при беременности.

Более низкие показатели SARS-CoV-2 среди беременных женщин были зарегистрированы в различных исследованиях, опубликованных по всему миру (США, Китай, Италия), и, вероятно, из-за нескольких факторов: беременные женщины моложе и, следовательно, реже имеют типичные симптомы ; но также принимаются обычно для родов и родоразрешения, а не из-за симптомов SARS-CoV-2, поэтому проходят меньше тестов.

Кроме того, поскольку инфекция SARS-CoV-2 может активировать врожденные и адаптивные иммунные ответы с серьезными последствиями, беременные женщины могут быть сохранены за счет состояния иммуномодуляции во время беременности.

Во время беременности прогестерон обладает иммуномодулирующими свойствами, что обеспечивает материнскую толерантность к плоду и, таким образом, может влиять на многие иммунные пути, участвующие в аутоиммунных заболеваниях и иммуноопосредованных повреждениях. ² Во время беременности повышается уровень циркулирующих противовоспалительных молекул антагониста рецептора интерлейкина-1 (IL-RA) и рецептора растворимого фактора некроза опухоли (TNF-R), а также снижается уровень IL-1β и TNF-α. . ² Аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит и рассеянный склероз, проходят во время беременности.

При наиболее тяжелых инфекциях SARS-CoV-2 мы сообщаем о неконтролируемых воспалительных врожденных ответах и ​​нарушенных адаптивных иммунных ответах, которые могут приводить к вредному повреждению тканей как локально, так и системно. Развитие острого респираторного дистресс-синдрома связано с увеличением провоспалительных цитокинов и хемокинов, известного как синдром высвобождения цитокинов. ³ Цитокиновый профиль был зарегистрирован при наиболее тяжелых инфекциях SARS-CoV-2, характеризующихся повышенными уровнями цитокинов и хемокинов.

В систематическом обзоре доступной литературы, включая шесть исследований с 51 беременной женщиной, ⁴ результаты в целом были благоприятными как для матери, так и для плода. В их обзоре женщины чаще всего рожали с помощью кесарева сечения и часто до срока беременности.