Содержание
Копчико теменной размер плода по неделям беременности. Что за показатель? На что могут указывать отклонения показателей КТР
Копчико-теменной размер (КТР) – наибольшее расстояние от копчика до центральной точки головы (темечка) плода. Этот показатель позволяет очень точно, с погрешностью от 1 до 4 дней, определить срок беременности и дату родов. При нерегулярном цикле этот метод будет более корректным, чем определение сроков беременности по овуляции, а при регулярных месячных обычно просто сравнивают полученные значения с акушерским сроком.
Чем меньше срок беременности, тем информативнее этот показатель. У эмбриона еще практически нет конечностей, а есть только сердце и тельце. Поэтому размер плода позволяет оценить его состояние и проследить за развитием спустя какое-то время.
Благодаря измерению и отслеживанию размеров на продолжении нескольких недель (исследование в динамике) можно выявить аномалии в развитии малыша на ранних сроках. Врачи отслеживают КТР с 7 до 11 (реже 14) недели беременности, после чего уже пользуются другими значениями для наблюдения за малышом – фетометрией плода.
Как измеряют размеры плода?
Для определения копчико-теменног о размера используют ультразвуковое исследование. Врач сканирует плод, условно деля тело на две симметричные половины, и измеряет длину плода от темечка до копчика несколько раз. После этого выбирает максимальный из полученных размеров. Если малыш двигается при сканировании, КТР измеряют в момент его наибольшего разгибания.
Подготовиться к исследованию просто – нужно делать его на голодный желудок и за час до УЗИ выпить 1 л воды.
Полученные значения сравнивают с табличными значениями КТР плода по неделям беременности.
С течением беременности размеры плода постоянно увеличиваются, что позволяет заключить в некоторой мере, что беременность проходит нормально и малыш тоже в порядке. В таблице указаны нормальные значения КТР: минимальное (столбец 5-процентиль), среднее (столбец 50-процентиль) и максимальное (95-процентиль).
При необходимости более точного измерения, отслеживании размеров плода в динамике используют таблицы по неделям и дням беременности.
Необходимо отметить, что все расшифровки результатов нужно проводить с доктором. Это убережет вас от неправильных выводов и от лишних переживаний. Незначительные отклонения от нормы могут и не означать наличие аномалий у ребенка. Так как плод прибавляет в росте ежедневно, таблицы разработаны на каждый день беременности с 7 по 14 неделю. Но при этом допускается отклонение в размерах малыша, соответствующее 4 дням. Во втором триместре измеренный КТР зачастую не соответствует среднестатистиче скому значению. С 16 недели копчико-теменной размер плода не учитывают при обследованиях.
Развитие плода на 11-12 неделях беременности
Первое плановое обследование УЗИ назначается обычно на 11-13 неделе. Первый триместр уже позади и начинается новый этап развития малютки. В это время у плода начинает активно работать гормональная система и совершенствуется работа мозга.
Внутренние органы тоже готовятся вовсю – кишечник начинает сокращаться, а почки наполняются мочой. Структура скелета изменяется – хрящ заменяет костная ткань. На 12 неделе у эмбриона исчезают перепонки на пальчиках, а уже спустя неделю он впервые пробует шевелиться и сгибать кисти. В конце двенадцатой недели беременности размер плода в среднем составляет 5,3 мм. Дальше темпы роста малыша будут увеличиваться – уже через пару недель он будет вырастать на 2 мм вместо 1 мм ежедневно.
Набирает популярность мнение некоторых гинекологов о целесообразности проведения первого исследования УЗИ на 11 неделе. Именно в этот период лучше всего поддаются диагностике некоторые тяжелые пороки развития эмбриона. Также в 11 недель точнее всего можно определить срок зачатия и, соответственно, рассчитать предполагаемую дату родов. Обычно гинеколог ведет оба срока – акушерский, рассчитанный от последней менструации и срок, который был установлен по КТР.
КТР больше или меньше нормы
Увеличение размера плода свидетельствует о динамичном развитии малютки в утробе матери.
Но бывает, что КТР плода увеличивается стремительно и повышен на 1 неделю или больше. Это не повод для паники – возможно, у вас просто будет крупный малыш. При этом, конечно же, стоит обратить на это внимание и обсудить результаты исследования с лечащим врачом. Вам не нужно лечиться препаратами, которые стимулируют ускоренный обмен веществ. К ним относятся поливитамины и, например, актовегин. Возможно, врач также пересмотрит ваш рацион и попросит отказаться от слишком калорийных и не очень полезных продуктов. Нужно также исключить , анатомические дефекты и сахарный диабет у плода. Все эти проявления могут влиять на размер малыша.
Бывает, что размеры плода уменьшаются на 11-13 неделях. При этом табличные нормы КТР плода по неделям не выполняются. Причин может быть несколько:
Неправильно определен акушерский срок беременности . Возможно, ваша овуляция была значительно позже середины цикла. При этом КТР на 11-13 неделях будет отличаться от предполагаемого акушерского срока.
В таких случаях назначают повторное исследование через 7-10 дней. По результатам двух измерений делают вывод об истинном сроке беременности.
Недостаток гормонов . Чаще всего это недостаток прогестерона, который играет очень важную роль на протяжении всех 40 недель беременности, а особенно в . Опасность подобного рода недостаточности – в возможном прерывании беременности. Врач обычно назначает соответствующие лекарственные препараты, которые содержат прогестерон (, и т.д.)
, гибель плода . Если не наблюдается двигательная активность и сердечная деятельность – это сигнал к срочному посещению вашего гинеколога. Своевременная консультация и медицинское вмешательство может спасти жизнь или репродуктивную функцию беременной женщине.
Инфекционные заболевания . Также оказывают влияние на развитие и размеры малыша. Выявляются с помощью специальных анализов, после чего проводится направленная терапия.
Заболевания внутренних органов мамы .
К ним относятся болезни сердца и щитовидной железы.
Нарушения слизистой матки . В этом случае плод не в состоянии прикрепиться к стенке матки и нормально развиваться. Часто за этим следует самопроизвольное прерывание беременности.
Генетические нарушения плода . Для определения подобного рода заболеваний в первом триместре наряду с УЗИ проходят биохимический Итак, КТР плода – косвенный, но очень важный показатель развития малютки в первом триместре. Своевременное прохождение плановых исследований и консультации врача-гинеколога помогут наполнить беременность приятными ожиданиями и хлопотами и свести к минимуму волнения.
Содержимое
Ультразвуковое исследование имеет важное значение на протяжении всего периода вынашивания ребёнка. После первого сканирования будущим родителям становится доступно много новой непонятной информации. КТР является одним из параметров УЗИ, который точно определяет срок беременности. Также с помощью этого значения можно выявить возможные отклонения в развитии плода.
Определение понятия
Копчико-теменной размер (КТР) — один из главных показателей, позволяющих отслеживать правильность развития эмбриона до 14 недели беременности. КТР определяется во время ультразвукового исследования. Понятие обозначает расстояние от наивысшей точки темечка до нижней границы копчика плода.
Врач с помощью этой величины оценивает вес малыша, срок беременности, соотносит полученную информацию с нормами, указанными в таблице. После 14 недели вынашивания ребёнка определить КТР проблематично, поскольку плод становится крупнее, и ультразвуковой датчик не может охватить этот отрезок. Поэтому о росте и развитии начинают судить по размерам отдельных частей тела крохи.
Копчико-теменной размер можно измерить по прошествии месяца с момента зачатия.
КТР измеряется на первых неделях гестации, в этот период — это единственный коэффициент, оценивающий течение беременности. Темпы роста показателя и соответствие нормам в таблице сообщают врачу о развитии плода.
Способы измерения
КТР определяется на первом УЗИ, проводимом на 12 неделе беременности. В ультразвуковом сканировании выделяются основные плоскости: сагиттальная, осевая, венечная. Копчико-теменной размер измеряется посредством сагиттального сканирования в положении полного разгибания головы эмбриона.
Врачу необходимо дождаться момента, когда плод полностью разогнётся. В эту секунду специалист делает стоп-кадр. Затем по отрезку, проложенному от темечка до копчика, оценивается исходное значение. Величину соотносят с нормами, указанными в таблицах. Полученный размер определяет точный срок беременности, ведь многие женщины имеют нерегулярный цикл либо не помнят первого дня последних месячных.
КТР устанавливает точный срок беременности, дату родов и позволяет выявить возможные аномалии в развитии плода. Бывают случаи, когда овуляция происходит позже, чем предполагает женщина либо прикрепление яйцеклетки немного запаздывает.
В таких ситуациях фактический возраст эмбриона оказывается меньше, что и выявляет КТР.
Таблица норм
В первые недели беременности все эмбрионы растут в одинаковых темпах. Генетические отличия, влияющие на параметры тела, начинают проявляться чуть позже. Копчико-теменной размер не зависит от национальности, экологической обстановки и географической широты. Именно поэтому установлены общие нормы КТР по неделям беременности в таблице.
В первые недели беременности отсутствуют даже колебания в величинах. Возможные погрешности допускаются по мере роста плода. Если ультразвуковой аппарат произведён недавно, то величины в протоколе УЗИ будут точными, с десятыми долями, если нет, то числа будут целыми.
Варианты отклонения от нормальных значений
Несоответствие КТР нормам, установленным в таблицах, фиксируется часто. Отклонение может быть как в меньшую, так и в большую сторону. Отставание от нормы может иметь физиологический и патологический характер.
Увеличение копчико-теменного размера происходит по следующим причинам:
- сахарный диабет беременных;
- резус-конфликт;
- крупный плод;
- сомнения в сроках наступления последних месячных.
Для подтверждения превышения величин женщина должна повторно пройти УЗИ через 10 дней.
Уменьшение КТР вызывают следующие факторы:
- замершая беременность;
- недостаточный гормональный синтез;
- запоздалое оплодотворение;
- болезни генетического характера;
- инфекционные заболевания.
Даже незначительное отклонение значений от нормы в таблице требует дополнительного обследования для выяснения истинной причины проблемы.
Причины
Зачастую отклонение КТР от нормальных значений объясняется неправильным подсчётом срока беременности. Подобную ошибку исправит врач, правильно определив наступление зачатия. Но нередко диагностируются серьёзные нарушения, влияющие на дальнейшее течение беременности.
Одной из причин задержки эмбрионального роста является фетоплацентарная недостаточность.
Слишком короткий копчико-теменной размер может быть вызван неправильным образом жизни женщины. Если беременная курит и употребляет алкогольную продукцию, то эмбрион развивается в нездоровых условиях, что приводит к задержке его роста.
Неразвивающаяся беременность
Гибель эмбриона может являться причиной отставания копчико-теменного размера от норм в таблицах. Если плод остановился в развитии, а выкидыш не произошёл, то КТР будет соответствовать значениям в момент гибели.
На первых неделях, когда невозможно определить сердцебиение ребёнка, через несколько дней проводят повторное сканирование для подтверждения гибели плода. В таких случаях проводят выскабливание маточной полости либо медикаментозное прерывание беременности. Во время акушерского выскабливания производится забор эмбриональных клеток для генетической экспертизы. Это необходимо для установления причин гибели зародыша.
Поздняя овуляция и оплодотворение
Сильное отклонение КТР от нормы в таблице может указывать на неверно поставленный срок либо на замедленную овуляцию. При запоздалой имплантации плодного яйца значения будут меньше нормы.
Для подтверждения этой версии необходимо сделать повторный скрининг, который назначается через неделю после первого. Если произошла ошибка в исчислении, то КТР будет увеличиваться соответственно фактической неделе беременности. Дальнейший врачебный контроль будет производиться по новым данным.
Гормональный дисбаланс
Если эмбрион развивается, но наблюдается значительное отклонение КТР от нормы в таблице, то причиной этого несоответствия может выступать проблема с гормонами. При дефиците прогестерона в женском организме происходит замедление роста плода на первых неделях беременности.
После исследования биологического материала будущей мамы, и подтверждения диагноза будет назначена гормональная терапия. Медикаментозное лечение восстанавливает уровень гормонов, что способствует нормализации копчико-теменного размера.
Инфекционные и генетические заболевания
Наличие инфекционного агента отрицательно воздействует на формирование эмбриона. Патогены вызывают несоответствие реального КТР и норм в таблицах. Поэтому беременным необходимо обследоваться, сдав требуемые анализы. Врач назначит терапевтическую схему исходя из полученных результатов.
Обычно при наличии патологических отклонений на генетическом уровне беременность самопроизвольно прерывается на первых неделях.
Другой причиной замедления темпов роста являются хромосомные заболевания: сидром Патау, Дауна, Эдвардса. Для точного выявления патологий требуется пройти дополнительные биохимические исследования, сдать ДНК-маркеры.
Патологии матки
Болезни детородного органа влияют на несоответствие КТР нормам, установленным в таблицах. К изменению величин приводят такие патологические состояния матки:
- миома, при которой плодное яйцо не может полноценно развиваться;
- недостаточность эндометрия, развивающаяся вследствие выкидышей, абортов;
- эрозия шейки матки;
- эктропион — выворот шейки матки в область влагалища, что повышает риск выкидыша.
Аномалии развития внутренних органов женщины также изменяют показатели, поэтому таких пациенток тщательно обследуют для своевременного предотвращения всевозможных рисков.
Дополнительное обследование
При несоответствии копчико-теменного размера нормам в таблице потребуется провести повторное УЗИ. Помимо сканирования, будущим мамам предлагается:
- амниоцентез — забор амниотической жидкости с помощью пункции;
- кордоцентез — забор крови из пуповины;
- биопсия ворсин хориона — способ выявления врождённых аномалий из клеток, взятых из тканей, не затрагивающих плаценту.
Поскольку описанные диагностические методы являются инвазивными, то для их проведения требуется письменное согласие будущей мамы.
Существует и неинвазивный вариант — пренатальный ДНК-тест, для которого требуется венозная кровь женщины. В биологическом материале матери выявляются эритроциты малыша, из которых выделяют ДНК крохи, и устанавливают вероятность пороков развития.
Подобное исследование проводят с 8 недели беременности.
КТР плода — важный показатель, позволяющий определить точный срок беременности и выявить возможные патологии. Несоответствие показателя норме в таблице требует проведения дополнительных обследований.
Двенадцать недель беременности – знаменательная дата для женщины, поскольку это срок окончания первого триместра. В этот период плацента вырабатывает достаточно прогестерона, и с угасанием гормональной функции постепенно уменьшается желтое тело. В это время проводится скрининг первого триместра (с 11 по 13 недель и 6 дней), для выявления группы риска хромосомных аномалий, а также . Ультразвуковое исследование в 12 недель беременности, развитие плода показывает очень точно, особенно показатель срока.
Важным измерением, которое имеет одно из первостепенных значений, является КТР плода в 12 недель. Этот показатель используется для определения размера плода и подсчета сроков беременности в совокупности с приблизительным весом.
Копчико-теменной размер 12 недель составляет около 5,3 см. Если проходило без осложнений, и он рос на 1 мм в день, то зародыш человека 12 недель ускоряет темп роста до 1,5-2 мм в день. Врачи рекомендуют проводить измерение КТР плода в 11 или 12 недель.
Следует учитывать, что величина копчико-теменного размера зависит от срока беременности с точностью до дня, так, нормальная погрешность составляет три-четыре дня. Нормальный средний показатель КТР эмбриона составляет 51 мм. При незначительном отклонении не стоит переживать – возможны нормальные колебания от 42 до 59 мм.
Для сравнения укажем КТР плода в 11 недель: нормальный показатель составляет 42 мм, допустимые отклонения в норме составляют 34-50 мм. При сравнении данных показателей видно – как важен каждый день для проведения УЗИ.
Будущим мамам конечно интересно – как выглядит и что умеет плод в 12 недель. Во время УЗИ мама может увидеть, как ее малыш сосет палец, и услышать 110-160 ударов в минуту биение маленького сердца.
Малыш активно двигается и переворачивается в плодном пузыре, грудь опускается и поднимается во время дыхания. Также плод уже обладает умением зажмуриваться, открывать рот и шевелить пальцами.
Что касается показателей развития, то здесь стоит отметить созревание вилочковой железы, которая отвечает за выработку организмом лимфоцитов и развитие иммунитета. Гипофиз начинает вырабатывать гормоны, которые влияют на рост плода, обмен веществ организма и репродуктивную функцию организма. Печень эмбриона начинает вырабатывать желчь, которая будет помогать в переваривании пищи. Пищеварительная система готова переварить глюкозу.
Зародыш 12 недель весит около 9-13 грамм, плод вытянулся и находится в сидячем положении. Длина от темени до крестца составляет примерно 70-90 мм. Сердце эмбриона к этому сроку имеет четыре камеры: два предсердия и два желудочка, а частота сокращений варьируется от 150 до 160 ударов в минуту. Начинает формироваться костное небо, зачатки молочных зубов, а в гортани формируются голосовые связки.
Особенно важен этот период развития для мальчиков. В процессе активного действия тестостерона, который вырабатывается половыми железами мальчиков, начинают формирование наружные половые органы – половой член и мошонка. В случае нарушения этой функции может наблюдаться гермафродитизм.
Что чувствует мама в 12 недель беременности?При нормальном течении беременности и развитии плода, беременная должна набрать от 1,8 до 3,6 кг. Норма прибавления в весе составляет от 300 до 400 грамм в неделю. При наборе веса больше нормы необходимо уменьшить количество простых углеводов (конфеты, печенье, халва и т.д.).
Многих женщин беспокоит появление на этом сроке пигментных пят на лице, шее, груди, а также появление темной линии от пупка до лобка. Однако беспокоиться не стоит, это нормальные проявления, и они вскоре поле родов пройдут.
Эмбрион в 12 недель успешно прошел эмбриональный путь жизни и после 12 недель называется плодом. В нашей статье будущая мама найдет для себя много полезной информации, чтобы получше узнать о своем будущем малыше.
Копчиково-теменной размер или КТР по неделям беременности, возможно, измерить только на первом обязательном скрининге. Этот диагностический показатель помогает не только установить срок гестации, но и предоставляет возможность судить о степени развития малыша внутри утробы.
Что означает КТР плода на узи при беременности?
КТР на узи при беременности – это основной параметр, определяющий величину и размер эмбриона. Измерения наиболее достоверны на этапе гестации от 10 до 16 недель. Раньше этого периода плод еще слишком мал для подобных измерений, позднее диагностический метод уже не такой информативный.Понимание КТР при беременности дает возможность определить точный срок вынашивания. Благодаря копчико-теменному размеру врачи оценивают динамические показатели роста, рассчитывают вероятность формирования крупного плода, а также сравниваются риски по задержке внутриутробного развития.
На этапе ультразвукового скрининга специалисты проводят продольные замеры, которые не включают в себя конечности эмбриона. Не редко применяется трехкратное измерение, когда в течение 1 исследования делают три замера в период максимального разгибания младенца, но берут во внимание только усредненные размеры.
Срок беременности определяется в соответствии с некоторыми правилами:
- показатель
- > 10 мм + 6,5.
Таблица нормы ктр по неделям беременности
Размер ктр по неделям беременности с течением времени возрастает, так как плод растет и развивается. В случае проведения УЗИ несколько раз, то копчико-теменная длина изучается по динамическим свойствам, что позволяет исключить различные патологии.Таблица нормы ктр по неделям беременности:
| КРТ, мм | Недели + дни | КРТ, мм | Недели + дни | КРТ, мм | Недели + дни |
|---|---|---|---|---|---|
| 7 | 6+3 | 32 | 10 | 57 | 12+2 |
| 8 | 6+4 | 33 | 10+1 | 58 | 12+3 |
| 9 | 6+6 | 34 | 10+2 | 59 | 12+3 |
| 10 | 7 | 35 | 10+2 | 60 | 12+4 |
| 11 | 7+2 | 36 | 10+3 | 61 | 12+4 |
| 12 | 7+3 | 37 | 10+4 | 62 | 12+5 |
| 13 | 7+4 | 38 | 10+5 | 63 | 12+5 |
| 14 | 7+5 | 39 | 10+6 | 64 | 12+6 |
| 15 | 7+6 | 40 | 11 | 65 | 12+6 |
| 16 | 8 | 41 | 11 | 66 | 13 |
| 17 | 8+1 | 42 | 11+1 | 67 | 13 |
| 18 | 8+2 | 43 | 11+2 | 68 | 13+1 |
| 19 | 8+3 | 44 | 11+2 | 69 | 13+1 |
| 20 | 8+4 | 45 | 11+3 | 70 | 13+2 |
| 21 | 8+5 | 46 | 11+3 | 71 | 13+2 |
| 22 | 8+6 | 47 | 11+4 | 72 | 13+3 |
| 23 | 9 | 48 | 11+5 | 73 | 13+3 |
| 24 | 9+1 | 49 | 11+5 | 74 | 13+4 |
| 25 | 9+2 | 50 | 11+6 | 75 | 13+4 |
| 26 | 9+3 | 51 | 11+6 | 76 | 13+5 |
| 27 | 9+3 | 52 | 12 | 77 | 13+5 |
| 28 | 9+4 | 53 | 12+1 | 78 | 13+5 |
| 29 | 9+5 | 54 | 12+1 | 79 | 13+6 |
| 30 | 9+6 | 55 | 12+2 | 80 | 13+6 |
| 30 | 10 | 56 | — | — | — |
Если норма КТР больше срока, то зачастую это указывает на раннюю диагностику крупного плода. В таком случае врачи рекомендуют придерживаться определенных правил питания, а также не злоупотреблять лекарственными и поливитаминными комплексами.
Отклонения КТР в меньшую сторону
Чаще всего, при значительно сниженных показателях предусматривают неверно рассчитанный акушерский срок вынашивания. Овуляционный период и оплодотворение яйцеклетки, в этом случае, наступили позднее. Чтобы перепроверить данные назначают повторное обследование УЗИ по истечению примерно недели.К другим отклонениям относятся:
- остановившаяся в развитии беременность, когда эмбрион погибает внутри утробы, вследствие определенных патологических процессов. Диагноз ставится по отсутствию сердечных сокращений и двигательной активности. Ситуация требует незамедлительного оперативного вмешательства, чтобы не спровоцировать осложнения.
- недостаточное продуцирование прогестерона или других гормонов может закончиться выкидышем. Назначается дополнительное УЗ-исследование и медикаментозная терапия с целью нормализации гормонального фона.
- наличие инфекционных заболеваний также обуславливается нарушением роста и формированием ребенка. Проводятся дополнительные анализы, предусматривается лечение инфекции.
- подозрение на нарушения генетического характера, связанные с различными синдромами, подтверждаются с помощью анализов 3-х маркеров – скрининг, ХГЧ и протеина-А.
КТР (копчико-теменной размер) можно определить при сагиттальном сканировании путем измерения расстояния от темечка плода до копчика. Эта методика позволяет с максимальной точностью узнать возраст эмбриона и его размер. Опираясь на эти данные, медик может судить о росте и формировании плода, а также помочь избежать каких-либо отклонений.
КТР эмбриона на ранних стадиях
Для того чтобы результаты КТР были максимально точными, снимок плода необходимо сделать в тот период, когда он в более разогнутом состоянии . Расстояние измеряют от наиболее высокой точки темечка до копчика. Считается, что КТР является самым точным показателем, определяющим срок беременности, поскольку не зависит от расы, индивидуальных особенностей и пола ребенка.
Если копчико-теменной размер немного не соответствует необходимой норме, беспокоиться не нужно : эти результаты сравнивают с таблицей КТР по неделям беременности, а точно прогнозировать развитие ребенка, опираясь лишь на эти данные, нельзя. У каждого плода имеются свои физиологические особенности. Однако если КТР в период нескольких недель увеличивается, то возникает вероятность рождения ребенка с весом 4 или даже 6 кг.
Несмотря на то что показания КТР плода и таблицы не всегда совпадают, принимать во внимание её значения всё же стоит. Причинами большого КТР могут быть:
- наличие у матери сахарного диабета;
- ожирение у беременной;
- употребление препаратов, способствующих метаболизму;
- прием различных витаминных комплексов.
Больший размер эмбриона также является сигналом того, что будущая мама должна ограничить себя в чрезмерном употреблении пищи, повышающей холестерин. Более тяжёлым случаем является возникновение новообразований, то есть наличие врожденных дефектов.
Последствия неправильного развития плода
В большинстве случаев группа лекарственных препаратов провоцирует рост плода, причем до критических параметров. Находясь еще в утробе, ребёнок может весить более 5 кг. Принимая во внимания данные КТР таблицы по неделям, врачи на ранней стадии беременности могут скорректировать габариты плода.
Если КТР намного ниже табличного значения, то в большинстве случаев причиной может быть более поздний срок оплодотворения яйцеклетки. Для того чтобы подтвердить отсутствие каких-либо патологий, врачи назначают УЗИ.
В противном случае организм женщины, да и сам будущий ребенок, может сильно пострадать. Специалисты, установив причину и форму отклонения, могут вовремя оказать помощь и скорректировать развитие эмбриона.
В утробе матери ребенок растет и увеличивается в размере: каждый день на 1 или 2 мм. И это поможет сделать прогнозы показаний таблицы КТР плода по неделям и дням, определив норму отклонения, которая не должна превышать 3 дней. Поэтому начиная с 7-й недели беременности и до 15-й недели таблица является основным показателем роста ребенка. На 16-й неделе жизнь и развитие плода контролируются врачами при помощи УЗИ.
На 7-й неделе беременности максимальный размер от головы до копчика не должен превышать 11 мм, а среднее значение на 8-ю неделю составляет 14 мм. На 11-й неделе среднее значение КТР в идеале — 41 мм, а на 13-й — приблизительно 54−56 мм, не более 71 мм. Максимальное значение (95 процентиль) на 14-й неделе беременности не должно превышать 86 мм.
Поскольку значение КТР измеряется в миллиметрах, для того чтобы его самостоятельно рассчитать, калькулятор не нужен. В утробе матери ребенок должен расти и развиваться умеренно , в соответствии с установленными стандартами.
Рекомендуем также
УЗИ-показатели на ранних сроках беременности
Ультразвуковое исследование стало неотъемлемой частью акушерства и трудно себе представить ведение беременности без этого важного метода обследования. Но с ростом популярности УЗИ появились проблемы: им начали злоупотреблять, и чем больше и чаще проводится УЗИ, тем больше теряется практическая ценность этого метода обследования. До сих пор страдает качественная подготовка УЗИ-технологов и УЗИ-врачей со специализацией в акушерстве, то есть заболеваниях и отклонениях развития плода (УЗИ-перинатологов). Таких специалистов не хватает во всем мире. Интерпретация результатов обследования нередко затруднена из-за различий референтных значений в разных лечебных учреждениях, а также в разных странах.
Не так давно в Канаде проводили исследование по оценке точности измерения толщины плаценты, и оказалось, что погрешность измерений разными врачами одного и того же лечебного учреждения составляла 1–3 см, а среди европейских врачей эти расхождения были еще больше. Человеческий фактор играет чрезвычайно важную роль в проведении обследования, но пока что повышение уровня квалификации медицинских кадров идет медленно и неэффективно.
Хотя большинство беременных женщин доверяет своим врачам, однако все чаще им приходится перепроверять результаты обследования и рациональность назначенного лечения. В странах постсоветского пространства многие УЗИ-специалисты вмешиваются в процесс ведения беременности, давая рекомендации и даже назначая лечение, что не практикуется в большинстве стран мира. Худший вариант — это когда заключение полностью противоречит показателям измерений размеров плода и других параметров беременности. Многие УЗИ-врачи практикуют создание диагноза «из ничего»: на фоне нормальных показателей в заключении ставятся вымышленные диагнозы каких-то нарушений. Ряд диагнозов вообще не признается в современном акушерстве, например «гипертонус матки». Поэтому, получив «страшное заключение» и негативный прогноз при отказе от лечения (обычно — множеством неэффективных препаратов-фуфломицинов), немало беременных погружаются в Сеть в поисках данных УЗИ-обследования, чтобы сравнить свои результаты с «интернетными». Наиболее частый вопрос, который звучит в таких случаях: «Насколько это опасно и смогу ли я доносить беременность?»
Работа УЗИ-специалистов сейчас упрощена тем, что многие показатели сравниваются с референтными значениями автоматически — через программы, заложенные в УЗИ-аппараты. Задача УЗИ-специалиста — правильно и точно провести измерения. Поскольку плод небольшой, особенно на ранних сроках беременности, процесс измерения разных частей плодного яйца и плода может быть затруднен. Маленькая погрешность всего в 1 мм может создать стрессовую ситуацию при интерпретации показателей и выборе тактики ведения беременности. К тому же не стоит забывать, что многие референтные значения были получены на основании данных небольших клинических исследований несколько десятилетий тому назад, на заре использования УЗИ в акушерстве. Поэтому сейчас проходит пересмотр показателей норм и отклонений с учетом физиологических изменений прогрессирующей беременности и растущего плода в зависимости от срока.
Тем не менее многие беременные женщины нуждаются в точной информации, которая поможет им оценить результаты УЗИ без помощи врача. Часто женщины спрашивают, какой вид УЗИ лучше проводить: трансвагинальный (ТВ) влагалищным датчиком или трансабдоминальный (ТА) датчиком для живота? Разницы в выборе датчика нет — все зависит от навыков врача и его умения проводить измерения правильно. С прогрессом беременности при необходимости используют комбинацию датчиков.
Еще одна ошибка врачей и беременных женщин постоянно наблюдается при вычислении срока беременности. Запомните: существует один вид срока беременности — акушерский, и он всегда выражается в неделях и днях, а не месяцах. Иногда, особенно в первые недели беременности, его называют менструальным сроком. Эмбрионального срока не существует! УЗИ-специалисты ошибаются, когда говорят женщинам, что срок определен по размерам эмбриона, а значит, он якобы отличается от срока менструального (по первому дню последних месячных при регулярных менструальных циклах в 26–30 дней). Любой УЗИ-аппарат вычисляет срок с поправкой на продолжительность месячных и размеры плодного яйца и эмбриона, и это всегда акушерский срок. Дата предполагаемых родов тоже вычисляется по акушерскому сроку беременности.
УЗИ в первом триместре проводится с целью:
- подтверждения маточной беременности;
- подтверждения живой или замершей беременности;
- подтверждения или исключения внематочной беременности;
- определения срока беременности;
- как часть пренатального генетического скрининга.
Выделяют три фазы беременности, которые можно и нужно контролировать по УЗИ-картине этапов развития плодного яйца, эмбриона и плода.
- Фаза зачатия, или концепции, — первые 3–5 недель. Начинается с момента зачатия — приблизительно через 2 недели с первого дня последних месячных — и появления плодного яйца, которое не всегда удается обнаружить с помощью УЗИ в этот период.
- Эмбриональная фаза — 6–10 недель, когда уже можно обнаружить эмбрион.
- Фетальная фаза — от 10–12 недель, когда эмбрион становится плодом и завершается процесс закладки и начального развития всех органов и систем органов.
Основные УЗИ-параметры нормальной беременности первого триместра
Беременность на ранних сроках подтверждается наличием трех важных структурных единиц:
- плодного яйца;
- желточного мешка;
- фетального (или эмбрионального) полюса.
Дополнительные признаки маточной беременности: обнаружение двойного децидуального мешка и симптом двойного пузырька (УЗИ-термины, которые можно не запоминать людям без медицинского образования, но на которые важно ориентироваться при проведении УЗИ на ранних сроках).
Плодное яйцо, или гестационный (плодный) мешок (ГМ)
Наличие плодного мешка — это первый УЗИ-признак беременности. До 5 недель беременности (с последнего дня менструации) увидеть наличие эмбриона в плодном яйце чаще всего не удается. По определению размеров плодного мешка срок беременности можно поставить с точностью до 1 недели (+/-1 неделя). При обнаружении эмбриона размеры плодного яйца для определения срока беременности уже практического значения не имеют.
В акушерстве используют два показателя для определения срока беременности по измерению размеров плодного яйца:
1) диаметр гестационного мешка — проводят только одно измерение;
2) средний диаметр гестационного мешка — определяют внутренний диаметр плодного яйца в трех измерениях и вычисляют средний показатель.
Плодное яйцо можно увидеть в:
- 4 недели и 3 дня от первого дня последней менструации при ТВ УЗИ, и его диаметр обычно 2–3 мм;
- 5–6 недель от первого дня последней менструации при ТА УЗИ, и его диаметр около 5 мм.
Вычисление срока по размерам плодного яйца:
Менструальный срок беременности = Средний диаметр плодного яйца (мм) + 30 или 35 (если диаметр меньше 16 мм)
Например, средний диаметр 5 мм, срок беременности = 5 + 30 = 35 дней, или 5 недель.
Скорость нормального роста
Плодное яйцо растет в среднем на 2 мм каждые 2 дня с 4-й по 9-ю неделю беременности, но такие показатели для определения прогресса беременности обычно не используются, а применяются лишь для подтверждения диагноза ее регресса (замирания).
На что обращать внимание
Если при размерах плодного яйца 16–24 мм эмбрион обнаружить не удается, необходимо заподозрить замершую беременность или пустое плодное яйцо и повторить УЗИ через неделю.
Размеры плодного яйца больше 25 мм и отсутствие эмбриона говорят в пользу патологической беременности (замершей, пустого плодного яйца).
Если размеры плодного яйца уменьшаются при наличии живого эмбриона после 9 недель, можно заподозрить маловодие, хотя определение уровня околоплодных вод обычно проводится не раньше 18–20 недель.
Желточный мешок
До появления эмбриона с помощью УЗИ можно увидеть такую важную структуру плодного яйца, как желточный мешок. Желточный мешок является 100 %-ным подтверждением наличия маточной беременности. При внематочной беременности в полости матки можно обнаружить образование, чем-то напоминающее плодное яйцо, что является специфической реакцией эндометрия на беременность.
Желточный мешок находится между амнионом и хорионом (два образования плодного яйца, из которых формируются плодные оболочки и плацента) — в хорионическом пространстве.
В норме при среднем диаметре плодного яйца 5 мм размеры желточного мешка — до 6 мм (в среднем — 3–5 мм). Максимальные размеры желточного мешка наблюдаются в 10 недель и составляют 5–6 мм. При закладке и развитии органов эмбриона желточный мешок частично используется при формировании кишечника.
Амнион
Амнион — это оболочка (мембрана) внутри плодного яйца, в которой содержится плод. Рассмотреть плодную оболочку можно до 12 недель беременности при размерах плода 5–7 мм. Завершение формирования оболочек происходит к 12–16 неделям.
Копчико-теменной размер (КТР, CRL)
Копчико-теменной размер — это наибольшая длина эмбриона, но в измерении размеров эмбриона возможны существенные погрешности. На маленьком сроке, когда конечности видны плохо, увидеть копчик труднее. С помощью измерения этого размера эмбриона можно поставить более определенный срок беременности — с точностью до 4 дней.
С помощью УЗИ эмбрион размерами 1–2 мм можно увидеть при размерах плодного яйца 5–12 мм в 5–6 недель беременности. За сутки размеры эмбриона увеличиваются на 1 мм. Разница в 5 мм между размерами эмбриона и плодного яйца считается минимальной нормой для беременности.
Вычисление срока беременности
- Менструальный срок в неделях = КТР (см) + 6 (при КТР меньше 1 см)
- Менструальный срок в неделях = КТР (см) + 6,5 (при КТР больше 1 см)
- Менструальный срок в днях = КТР (мм) + 42 (при КТР до 84 мм)
Сердцебиение эмбриона
Сердцебиение эмбриона/плода можно обнаружить в 6 недель беременности при размерах эмбриона больше 2 мм, что является достоверным признаком живой беременности. Однако у эмбрионов до 5 мм (ТВ УЗИ) и 9 мм (ТА УЗИ) сердцебиение можно не заметить, поэтому в таких случаях желательно провести повторное УЗИ через 3–5 дней.
До 6 недель беременности частота сердечных сокращений плода составляет 100–115 ударов в минуту. В течение 6–9-й недель частота увеличивается и достигает максимума в 8 недель — 144–159 ударов в минуту. Начиная с 9 недель частота медленно и незначительно понижается.
Замедление частоты сердечных ударов называется брадикардией. Однако она может быть и признаком замирания беременности.
Брадикардия ставится, если:
- частота сердечных ударов меньше 80 в минуту при КТР меньше 5 мм;
- меньше 100 ударов в минуту при КТР 5–9 мм;
- меньше 110 ударов в минуту при КТР 10–15 мм.
Воротниковая зона (воротниковое пространство, ВЗ, NT)
Воротниковая зона — это скопление лимфатической жидкости между кожей и мягкими тканями эмбриона позади шеи (в области воротника), толщина которой является прогностическим показателем хромосомных аномалий плода. Её измеряют в 11–14 недель (до 13 недель 6 дней) — это часть пренатального генетического скрининга первого триместра, который также включает определение биохимических маркеров в крови матери.
Поскольку размеры шейной складки зависят от размеров эмбриона, очень важно при измерении уложиться в рамки сроков беременности — тогда измерения будут не только точными, но и имеющими практическое значение. То есть это делают при КТР 45–84 мм (11–14 недель). Такие строгие рамки для проведения измерений связаны с особенностями анатомических изменений у развивающегося эмбриона, особенно лимфатической системы и обмена лимфатической жидкости.
Нормальные размеры ВЗ — до 3 мм. Патологическими считаются размеры 5 мм и больше в 16–18 недель, 6 мм и больше — в 19–24 недели.
В отличие от воротникового пространства, которое измеряется в первом триместре, толщину шейного валика измеряют во втором триместре. Шейный валик представляет собой расстояние между внешним краем затылочной кости и кожей шеи плода. Во многих случаях хромосомных аномалий, особенно сопровождающихся пороками развития сердечно-сосудистой системы, происходит нарушение обмена лимфы и она накапливается в области шейного валика. Измерения проводят в 16–20 недель (обычно — как часть анатомического УЗИ), и размеры больше 6 мм являются отклонением от нормы.
Носовая косточка
Наличие или отсутствие носовой косточки, а также ее длина признаны маркерами для трисомии 21 (синдрома Дауна). Длину измеряют в 11–14 недель — это часть пренатального генетического скрининга. Отсутствие косточки или ее длина меньше 2,5 мм могут быть признаками синдрома Дауна.
Существуют и другие УЗИ-признаки, которые применяются специалистами для уточнения нормального развития беременности или отклонений, в том числе замершей беременности, пустого плодного яйца и других.
Начиная со второго триместра (после 14–16 недель), все показатели измерений определенных частей плода, а также разные индексы, которые высчитывают на основании этих показателей, вносятся в графики, имеющие исходные перцентильные кривые (95%, 50%, 5%), которые были получены с помощью статистической обработки данных многочисленных измерений плодов в прошлом для определения нормальных показателей роста и развития данного плода. Создание индивидуальных графиков важных показателей УЗИ позволяет видеть развитие ребенка в динамике и оценивать его правильнее.
Беременным женщинам, у большинства которых нет медицинского образования, всегда важно знать, совпадает ли срок беременности по УЗИ с предполагаемым по менструации или дню зачатия (не обязательно с точностью до суток и часа), где размещено плодное яйцо, в том числе по отношению к стенкам матки (дно, задняя стенка, передняя стенка, внутренний зев), сколько имеется плодных яиц и эмбрионов, живая ли это беременность или произошло ее замирание.
Однако очень важно не сверять самостоятельно эти результаты с данными многочисленных сайтов, потому что отсутствие умения правильно интерпретировать эти данные приведет к ложным выводам и лишнему стрессу.
Запомните: здоровая беременность не нуждается во многочисленных УЗИ и частом мониторинге!
УЗИ как часть пренатального генетического скрининга — Др. Елена Березовская —
Плановые УЗИ беременных — Др. Елена Березовская —
Поделиться ссылкой:
Почитать ещеСрок беременности по КТР — Вопрос гинекологу
Если вы не нашли нужной информации среди ответов на этот вопрос, или же ваша проблема немного отличается от представленной, попробуйте задать дополнительный вопрос врачу на этой же странице, если он будет по теме основного вопроса. Вы также можете задать новый вопрос, и через некоторое время наши врачи на него ответят. Это бесплатно. Также можете поискать нужную информацию в похожих вопросах на этой странице или через страницу поиска по сайту. Мы будем очень благодарны, если Вы порекомендуете нас своим друзьям в социальных сетях.Медпортал 03online.com осуществляет медконсультации в режиме переписки с врачами на сайте. Здесь вы получаете ответы от реальных практикующих специалистов в своей области. В настоящий момент на сайте можно получить консультацию по 71 направлению: специалиста COVID-19, аллерголога, анестезиолога-реаниматолога, венеролога, гастроэнтеролога, гематолога, генетика, гепатолога, гериатра, гинеколога, гинеколога-эндокринолога, гомеопата, дерматолога, детского гастроэнтеролога, детского гинеколога, детского дерматолога, детского инфекциониста, детского кардиолога, детского лора, детского невролога, детского нефролога, детского офтальмолога, детского психолога, детского пульмонолога, детского ревматолога, детского уролога, детского хирурга, детского эндокринолога, дефектолога, диетолога, иммунолога, инфекциониста, кардиолога, клинического психолога, косметолога, логопеда, лора, маммолога, медицинского юриста, нарколога, невропатолога, нейрохирурга, неонатолога, нефролога, нутрициолога, онколога, онкоуролога, ортопеда-травматолога, офтальмолога, паразитолога, педиатра, пластического хирурга, проктолога, психиатра, психолога, пульмонолога, ревматолога, рентгенолога, репродуктолога, сексолога-андролога, стоматолога, трихолога, уролога, фармацевта, физиотерапевта, фитотерапевта, флеболога, фтизиатра, хирурга, эндокринолога.
Мы отвечаем на 97.35% вопросов.
Оставайтесь с нами и будьте здоровы!
KTR 25-миллиметровый линейный потенциометр с пружинным преобразователем, ट्रांसड्यूसर — Gunjan Marketing, Ахмедабад
О компании
Год основания 2015
Юридический статус Фирмы Физическое лицо — Собственник
Характер бизнеса Дистрибьютор / Торговый партнер
Количество сотрудников До 10 человек
Годовой оборот R.1-2 крор
Участник IndiaMART с января 2015 г.
GST24CYIPP0145F1ZN
Код импорта и экспорта (IEC) CYIPP *****
- Gunjan Marketing выросла и стала ведущим поставщиком компонентов машин на промышленный рынок Гуджарата.
У нас есть хорошо налаженная инфраструктура, которая помогает нам поставлять широкий спектр продукции нашим клиентам.Наша инфраструктура разделена на несколько разделов, таких как производство, обеспечение качества, производство, закупки, продажи и маркетинг и т. Д. Эти разделенные подразделения контролируются членами нашей команды, которые помогают нам производить большое количество продукции в обещанные сроки.
Запасная часть, запасная часть, запасная часть, ремонтная часть или запасная часть — это взаимозаменяемая часть, которая хранится в инвентаре и используется для ремонта или замены вышедших из строя узлов.
Мы успешно обеспечиваем высокое качество продукции в различных областях и секторах.С помощью нашей преданной команды профессионалов мы смогли разработать продукты хорошего качества в соответствии с требованиями и потребностями клиентов. В дополнение к этому наши профессионалы регулярно встречаются с нашими клиентами, чтобы узнать их точные характеристики и соответствующим образом обслужить их. По всем этим причинам весь наш ассортимент высококачественной продукции высоко ценится нашими престижными клиентами.
Вам нужна дополнительная информация / разъяснения, пожалуйста, свяжитесь с нами.
(PDF) Уровни общего неоптерина и кинуренина / триптофана в плазме крови матери во время беременности в зависимости от развития астмы у потомства
9.Schrocksnadel K, Widner B, Bergant A, et al. Продольное исследование деградации триптофана в течение
и после беременности. Life Sci. 2003; 72: 785–793. [PubMed: 12479977]
10. Мота Пинто А., Тодо-Бом А., Вале Перейра С., Алвес В., Сантос Роса М. Оценка неоптерина
и антиоксидантов при длительной астме. Rev Port Pneumol. 2006; 12: 669–682. [PubMed:
17301930]
11. Neale TJ, Windom HH, Hill J, et al. Количественное определение неоптерина при острой тяжелой астме.Clin Exp
Аллергия. 1991; 21: 417–424. [PubMed: 1
4]
12. Warwick G, Thomas PS, Yates DH. Неинвазивные биомаркеры в обострениях обструктивной болезни легких
. Респирология. 2013; 18: 874–884. [PubMed: 23521049]
13. Horak E, Murr C, Streif W., Schroecksnadel K, Schennach H, Fuchs D. Связь между
неоптерином в пуповинной крови, неоптерином в моче в раннем детстве и развитием атопического дерматита
, астма и сенная лихорадка.Pediatr Allergy Immunol. 2006; 17: 11–16. [PubMed: 16426249]
14. Йунг А.В., Терентис А.С., Кинг, штат Нью-Джерси, Томас С.Р. Роль индоламин-2,3-диоксигеназы в здоровье и болезни
. Clin Sci. 2015; 129: 601–672. [PubMed: 26186743]
15. Меллор А.Л., Манн Д.Х. Катаболизм триптофана и регуляция адаптивного иммунитета. J Immunol.
2003; 170: 5809–5813. [PubMed: 12794104]
16. Меллор А.Л., Манн Д.Х. Экспрессия IDO дендритными клетками: толерантность и катаболизм триптофана.Nat
Rev Immunol. 2004; 4: 762–774. [PubMed: 15459668]
17. Меллор А.Л., Сивакумар Дж., Чандлер П. и др. Предотвращение активации комплемента, управляемой Т-клетками, и воспаления
посредством катаболизма триптофана во время беременности. Nat Immunol. 2001; 2: 64–68. [PubMed:
11135580]
18. Munn DH, Zhou M, Attwood JT, et al. Профилактика аллогенного отторжения плода путем катаболизма триптофана
. Наука. 1998; 281: 1191–1193. [PubMed: 9712583]
19.Raitala A, Karjalainen J, Oja SS, Kosunen TU, Hurme M. Активность индолеамин-2,3-диоксигеназы (IDO)
ниже у атопических, чем у неатопических людей, и усиливается факторами окружающей среды
, защищающими от атопии. Мол Иммунол. 2006; 43: 1054–1056. [PubMed: 15992929]
20. van der Sluijs KF, van de Pol MA, Kulik W, et al. Системные уровни триптофана и кинуренина катаболита
связаны с тяжестью обострения риновирусной астмы: проспективное исследование с дизайном параллельных групп
.Грудная клетка. 2013; 68: 1122–1130. [PubMed: 23882022]
21. Ajamian F, Wu Y, Ebeling C, et al. Респираторно-синцитиальный вирус индуцирует активность диоксигеназы индоламина 2,3-
: потенциально новая роль в развитии аллергических заболеваний. Clin Exp
Аллергия. 2015; 45: 644–659. [PubMed: 25627660]
22. Магнус П., Иргенс Л. М., Хауг К., Нистад В., Скьяервен Р., Столтенберг К. Когортный профиль:
Норвежское когортное исследование матери и ребенка (MoBa). Int J Epidemiol.2006; 35: 1146–1150.
[PubMed: 16926217]
23. Nilsen RM, Vollset SE, Gjessing HK, et al. Самостоятельный отбор и предвзятость в когорте большой предполагаемой беременности
в Норвегии. Педиатр Перинат Эпидемиол. 2009; 23: 597–608. [PubMed: 19840297]
24. Ronningen KS, Paltiel L, Meltzer HM, et al. Биобанк Норвежского когортного исследования матери и ребенка
: ресурс на следующие 100 лет. Eur J Epidemiol. 2006; 21: 619–625. [PubMed:
17031521]
25.Мидтун О., Хустад С., Уиланд П.М. Количественное профилирование биомаркеров, относящихся к статусу витамина B, метаболизму триптофана
и воспалению в плазме человека с помощью жидкостной хроматографии / тандемной масс-спектрометрии
. Масс-спектрометр Rapid Commun. 2009; 23: 1371–1379. [PubMed: 19337982]
26. Fuchs D, Milstien S, Kramer A, et al. Концентрации неоптерина в моче по сравнению с общим количеством неоптеринов для клинического применения
. Clin Chem. 1989; 35: 2305–2307. [PubMed: 25
27.Midttun O, Townsend MK, Nygard O и др. Большинство биомаркеров крови, связанных с витаминным статусом, метаболизмом углерода
и кинурениновым путем, демонстрируют адекватную преаналитическую стабильность и воспроизводимость в пределах
человек, что позволяет оценить воздействие или статус питания у здоровых женщин и
пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. J Nutr. 2014; 144: 784–790. [PubMed: 24647388]
28. Furu K, Karlstad O, Skurtveit S, et al. Высокая достоверность сведений об использовании противоастматических средств
, сообщаемых матерями, среди детей: сравнение с популяционной базой данных рецептов.J Clin Epidemiol.
2011; 64: 878–884. [PubMed: 21232920]
Magnus et al. Страница 10
J Allergy Clin Immunol
. Авторская рукопись; доступно в PMC 2017, 01 ноября.
Автор Рукопись Автор Рукопись Автор Рукопись Автор Рукопись
Популяционная фармакокинетика дигидроартемизинина и пиперахина у беременных и небеременных женщин с неосложненной малярией
Abstract
Беременные женщины особенно уязвимы к малярии.На фармакокинетические свойства противомалярийных препаратов часто влияет беременность, что приводит к более низким концентрациям лекарств и, как следствие, более высокому риску неэффективности лечения. Целью этого исследования было оценить популяционные фармакокинетические свойства пиперахина и дигидроартемизинина у беременных и небеременных женщин с неосложненной малярией. Двадцати четырем беременным и 24 подобранным небеременным женщинам на границе Таиланда и Мьянмы лечили стандартным фиксированным трехдневным пероральным лечением, и для фармакокинетической оценки часто измеряли концентрации обоих препаратов в венозной плазме.Фармакокинетика населения оценивалась с помощью нелинейного моделирования смешанных эффектов. Основным фармакокинетическим открытием было неизменное общее воздействие пиперахина, но снижение воздействия дигидроартемизинина у беременных по сравнению с небеременными женщинами с неосложненной малярией. Пиперахин лучше всего описывался трехкомпонентной моделью с повышенным клиренсом элиминации на 45% и относительной биодоступностью на 47% у беременных женщин по сравнению с небеременными женщинами. Итоговым чистым эффектом беременности было неизменное общее воздействие пиперахина, но более короткий период полувыведения.Дигидроартемизинин лучше всего описывался однокамерной моделью распределения с относительной биодоступностью у беременных женщин на 38% ниже, чем у небеременных. В результате чистым эффектом беременности было снижение общего воздействия дигидроартемизинина. Более короткий период полувыведения пиперахина и меньшее воздействие дигидроартемизинина сокращают профилактический эффект после лечения и могут повлиять на скорость излечения. Клиническое влияние этих фармакокинетических данных на беременных с неосложненной малярией необходимо оценивать в более крупных сериях.
ВВЕДЕНИЕ
Дети в возрасте до 5 лет и беременные женщины особенно уязвимы для малярии. По оценкам, в 2007 году в районах, где передавалась малярия falciparum, было зарегистрировано 85 миллионов беременностей (13). Малярия во время беременности является причиной материнской и внутриутробной смертности (42, 43). Малярия falciparum и малярия vivax во время беременности связаны с низкой массой тела при рождении в результате ограничения внутриутробного развития (8, 9, 48). Эффективное лечение и профилактика малярии во время беременности зависит от использования эффективных противомалярийных препаратов.
Беременность существенно влияет на фармакокинетические характеристики многих противомалярийных препаратов. Предыдущие исследования сообщают о снижении концентрации артесуната, артеметера, дигидроартемизинина, сульфадоксина, атоваквона, прогуанила, циклогуанила, пириметамина и люмефантрина у беременных женщин (25, 33, 34, 36, 44, 58). Это может способствовать более низкому уровню излечения от малярии у беременных, чем у небеременных взрослых (58). В других исследованиях не сообщается об отсутствии фармакокинетических различий у беременных женщин по сравнению с небеременными (например,например, пириметамин и амодиахин / дезэтиламодиахин) или даже более сильное воздействие лекарств во время беременности (пириметамин) (15, 25, 46).
Комбинированная терапия на основе артемизинина (АКТ) в настоящее время рекомендуется в качестве лечения первой линии от малярии, вызванной falciparum, почти во всех странах, где малярия носит эндемический характер. АКТ рекомендованы Всемирной организацией здравоохранения во втором и третьем триместре беременности (60). Одним из наиболее многообещающих новых АКТ является пероральная фиксированная комбинация дигидроартемизинина и пиперахина.Хорошая переносимость (например, общая частота ранней рвоты составляет 4,8% [95% доверительный интервал {ДИ}, от 3,7% до 5,9%]) и высокая эффективность (скорректированные с помощью ПЦР показатели излечения 98,7% [95% ДИ, от 97,6% до 99,8%]. %] на 28 день) были зарегистрированы у 1814 взрослых и детей с неосложненной малярией falciparum в 12 различных исследованиях в 6 странах, проведенных в период с 2003 по 2006 годы (62). В недавней серии случаев сообщалось, что комбинация дигидроартемизинина и пиперахина является недорогим, безопасным и относительно эффективным лечением (скорость излечения, скорректированная с помощью ПЦР, 92.2% [95% ДИ, 76,9–97,4%] на 63 день) для беременных с множественными рецидивами малярии Plasmodium falciparum (45). Комбинация дигидроартемизинина и пиперахина является потенциальным средством первой линии лечения малярии falciparum с множественной лекарственной устойчивостью во время беременности и является многообещающим кандидатом для периодического профилактического лечения беременных женщин с малярией (59).
Пиперакин имеет очень большой кажущийся объем распределения ( V ) примерно от 600 до 900 литров / кг, пероральный клиренс (CL) примерно 0.От 90 до 1,4 л / ч / кг, и длительный период полувыведения ( т 1/2 ) примерно от 20 до 30 дней у взрослых пациентов (21, 55–56). Фармакокинетика дигидроартемизинина сильно различается; он имеет небольшой кажущийся объем распределения примерно от 1,5 до 3,8 л / кг, пероральный клиренс примерно от 1,1 до 2,9 л / ч / кг и очень короткий период полувыведения примерно от 0,83 до 1,9 ч у взрослых пациентов ( 27, 37, 39, 40). Популяционные фармакокинетические свойства фиксированной пероральной комбинации дигидроартемизинина и пиперахина у беременных с малярией не изучались.Срочно необходима информация для оптимизации доз в этой уязвимой группе. Целью этого исследования было определение популяционных фармакокинетических свойств дигидроартемизинина и пиперахина при лечении неосложненных малярийных инфекций у небеременных и беременных женщин, проживающих на границе Таиланда и Мьянмы, во втором и третьем триместрах беременности.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Дизайн исследования и этическое одобрение.
Это фармакокинетическое исследование было проведено в клинике Ван Фа отделения исследования малярии Шокло (SMRU), Мае Сот, Таиланд.Клиническая оценка с предварительным некомпетентным анализом полностью описана в другом месте (47). Одобрение на исследование было получено от этического комитета факультета тропической медицины, Бангкок, Таиланд (MUTM 2007-111) и Оксфордского этического комитета по тропическим исследованиям (OxTREC 017-07). Были набраны беременные женщины во втором и третьем триместрах с малярией falciparum или смешанной инфекцией малярии falciparum и vivax и без признаков тяжелой малярии. Женщинам разъясняли цель исследования на их родном языке, и до участия в исследовании было получено письменное согласие.В исследование были включены 24 беременных женщины с малярией и 24 одинаковых (по возрасту, паразитемии, курению и лихорадке) небеременных женщины с малярией.
Схема приема лекарств и забор крови.
Пациенты получали общую дозу дигидроартемизинина 6,4 мг / кг массы тела и 51 мг / кг пиперахинтетрафосфата (одна таблетка содержала 40 мг дигидроартемизинина и 320 мг пиперахинтетрафосфата [эквивалент 184 мг основы]; Holleypharm, Народная Республика Китай) один раз в день в течение 3 дней (0, 24 и 48 ч).Прием пищи не контролировался, и суточная доза вводилась с водой в зависимости от массы тела и делилась до ближайшей четверти таблетки. Образцы крови (2 мл) отбирали из постоянного катетера в пробирки с литиевым гепарином для количественного определения пиперахина (1 мл) и в пробирки с предварительно охлажденным фторидоксалатом для количественного определения дигидроартемизинина (1 мл) на исходном уровне и при 0,5, 1,5, 4, 8, 24,5, Через 25,5, 28, 32, 48,25, 48,5, 49, 50, 51, 52, 54, 56, 60 и 72 ч после первой дозы. Дополнительные образцы для количественного определения пиперахина были взяты венепункцией на 5, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 77 и 84 дни.Образцы крови пиперахина центрифугировали при комнатной температуре от 1500 до 2000 × g в течение 10 минут, а образцы крови дигидроартемизинина центрифугировали при 4 ° C при 2000 × g в течение 7 минут для получения плазмы. Образцы плазмы хранили при -80 ° C и отправляли на сухом льду в лабораторию клинической фармакологии MORU, Бангкок, Таиланд, для количественной оценки лекарств.
Анализ наркотиков.
Образцы плазмы дигидроартемизинина и пиперахина были количественно определены с использованием твердофазной экстракции с последующей жидкостной хроматографией в сочетании с тандемной масс-спектроскопией (17, 30).Образцы контроля качества при низкой, средней и высокой концентрации анализировали в трех экземплярах в каждой аналитической партии, чтобы гарантировать точность и прецизионность во время анализа. Коэффициенты вариации во время количественного определения пиперахина ( n = 68 для каждой концентрации) составляли 3,06%, 2,39% и 1,74% при 4,50 нг / мл, 20,0 нг / мл и 400 нг / мл соответственно. Коэффициенты вариации во время количественного определения дигидроартемизинина ( n = 45 для каждой концентрации) составляли 5,4%, 3,3% и 4.2% при 5,87 нг / мл, 117 нг / мл и 1880 нг / мл соответственно. Нижний предел количественного определения был установлен на уровне 1,50 нг / мл для пиперахина и 2,0 нг / мл для дигидроартемизинина.
Фармакокинетический анализ.
Данные о венозной концентрации пиперахина и дигидроартемизинина были преобразованы в их натуральный логарифм и смоделированы отдельно с использованием нелинейного моделирования смешанных эффектов с помощью программного обеспечения NONMEM (версия VI; ICON Development Solutions, MD). Постобработка и автоматизация выполнялись с помощью программы Pearl-Speaks-NONMEM (PsN) (версия 3.2.4) (28, 29), Census (версия 1.1) (61) и Xpose (версия 4.0) (23) на языке программирования R (версия 2.10.1; The R Foundation для статистических вычислений). На протяжении всего моделирования использовался метод условной оценки первого порядка с взаимодействиями. Для выбора модели использовались значение целевой функции (OFV; вычислено NONMEM как минус двойное логарифмическое правдоподобие данных), графический анализ согласия и физиологическое правдоподобие. Различные значения P использовались в качестве статистических критериев на разных этапах процесса построения модели, как описано ниже (изменения в OFV [ΔOFV] 3.84, 6,63 и 10,8 считаются значимыми при P = 0,05, P = 0,01 и P = 0,001, соответственно, с 1 степенью свободы). Наблюдаемые данные ниже предела количественной оценки были закодированы как отсутствующие данные или смоделированы как категориальные данные с использованием ранее опубликованного метода M3 (1, 4, 6).
Структурные базовые модели были параметризованы как константа скорости поглощения первого порядка ( k a ), кажущийся объем распределения центрального отсека ( V C / F ), межотсекционный зазор (а) ( Q / F ), кажущийся объем распределения периферических компартментов ( V P / F ), клиренс элиминации (CL / F ) и относительная биодоступность при пероральном приеме ( F ).Индивидуальная случайная изменчивость всех параметров моделировалась экспоненциально, как показано для CL: CL / F i = TV (CL / F ) × exp (η i, CL / F ), где CL / F i — индивидуально оцененное значение клиренса для i -го пациента, TV (CL / F ) — типичное значение клиренса для популяции, а η i, CL / F — межиндивидуальная случайная вариабельность. для описываемого параметра. Предполагается, что межиндивидуальная случайная изменчивость имеет нормальное распределение с нулевым средним и дисперсией ω 2 .Внутрииндивидуальная вариабельность была исследована между дозами 1, 2 и 3 (вариабельность от случая к случаю). Остаточная случайная изменчивость считалась аддитивной, поскольку данные были преобразованы в их натуральные логарифмы (т. Е. По существу эквивалентны модели экспоненциальной ошибки в линейном масштабе). Многофазное расположение (одно-, двух-, трех- и четырехкомпонентные модели расположения) оценивали, предполагая исключение из центрального отделения. Были оценены модели поглощения первого порядка, параллельного первого порядка, нулевого порядка, смешанного первого и нулевого порядка и последовательных моделей поглощения нулевого и первого порядков с и без времени задержки поглощения.Поэтапное добавление транзитных компартментов в фазе абсорбции также было предпринято, чтобы найти оптимальное количество транзитных компартментов для каждого из двух лекарств (50, 51).
Все доступные ковариаты при поступлении (например, возраст, исходная паразитемия, масса тела, артериальное давление, гематокрит, курение, предполагаемый срок беременности и беременность) оценивались с пошаговым сложением ( P <0,05) и обратным исключением ( P <0,01) подход. Линейные, кусочно-линейные и степенные отношения, основанные на среднем значении совокупности, были опробованы для непрерывных ковариат.Курение и беременность моделировались как категориальные ковариаты. Масса тела также оценивалась как одновременное включение аллометрической функции по всем параметрам зазора и объема, где значения зазора масштабируются по массе в степени 0,75, а значения объема масштабируются по массе в первой степени [например, индивидуальное значение зазора = типичное значение клиренса × (индивидуальная масса тела / средняя масса тела в популяции) 0,75 ]. Влияние предполагаемого гестационного возраста в группе беременных оценивалось как непрерывная ковариата при включении в исследование, так и как зависящая от времени ковариата.
Характеристики соответствия были оценены путем построения графика наблюдаемых концентраций лекарственного средства против прогнозируемых популяцией и индивидуально прогнозируемых концентраций лекарственного средства и путем нанесения условных взвешенных остатков (20) относительно прогнозируемых популяцией концентраций лекарственного средства и времени. Надежность диагностики согласия оценивалась путем расчета усадки эта и эпсилон (52). Численные и визуальные проверки с предсказанием и непараметрическая диагностика начальной загрузки были получены с помощью автоматизированных функций в PsN (5).Окончательная модель с предполагаемой вариабельностью использовалась для моделирования 2000 концентраций в каждой временной точке отбора проб (биннинг был сосредоточен на временных точках протокола), а 95% доверительные интервалы вокруг смоделированных 5-го, 50-го и 95-го перцентилей были наложены на наблюдаемые данные, чтобы оценить предсказательную силу модели (визуальная прогностическая проверка). Непараметрическая диагностика начальной загрузки ( n = 1000) была стратифицирована для беременности, чтобы поддерживать равное распределение беременных и небеременных женщин в данных повторной выборки.
Фармакодинамика.
Мазки на паразиты выполнялись ежедневно, и оценивалось время выведения паразитов. Пятна крови с помощью ПЦР собирали при поступлении и при рецидиве малярии и оценивали с помощью метода ПЦР, чтобы различать рецидивирующие и новые инфекции малярии (10). Влияние экспозиции пиперахина и дигидроартемизинина на риск повторных малярийных инфекций исследовали с помощью анализа выживаемости (регрессионного анализа Кокса) в программе STATA (версия 10; Stata Corp., Техас). Групповые сравнения проводились с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни в STATA.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Целью данного исследования было определение популяционных фармакокинетических свойств дигидроартемизинина и пиперахина при лечении неосложненных малярийных инфекций у небеременных и беременных женщин, живущих на границе Таиланда и Мьянмы, во втором и третьем триместрах беременности.
Фармакодинамика дигидроартемизинина и пиперахина.
Как сообщалось ранее, беременные и небеременные женщины были хорошо подобраны (), а исследуемый препарат был эффективен, хорошо переносился и не имел серьезных побочных эффектов (47).Пациенты в группе небеременных наблюдались в течение 63 дней, а в группе беременных наблюдались в течение 63 дней или до времени родов (в зависимости от того, что было позже). В этом исследовании время выведения паразитов было очень схожим у беременных и небеременных женщин ( P = 0,499;). Регрессионный анализ скорости выведения паразитов и максимальной концентрации и общего воздействия дигидроартемизинина или пиперахина не привел к каким-либо значимым фармакокинетико-фармакодинамическим корреляциям ( P > 0.05). У двух женщин (одна беременная пациентка и одна небеременная пациентка) была подтверждена ПЦР-повторная инфекция P. falciparum , а у трех женщин (две беременные пациентки и одна небеременная пациентка) была обнаружена новая инфекция, вызванная P. falciparum , во время последующего наблюдения. Небеременная пациентка с рецидивом малярии, вызванной falciparum, имела низкие концентрации пиперахина (относительная биодоступность пиперахина, 27%), что, вероятно, объясняет неэффективность лечения. Другая рецидивирующая инфекция, вызванная P. falciparum , не может быть объяснена измененными фармакокинетическими свойствами дигидроартемизинина или пиперахина.Восемнадцать женщин (10 беременных и 8 небеременных пациенток) за время наблюдения заразились инфекцией P. vivax . Никакие фармакокинетические параметры или демографические переменные не были значимыми предикторами риска развития малярии vivax при моделировании времени до события, что указывает на то, что другие факторы (такие как иммунитет и сопутствующее заболевание) могут быть более важными предикторами малярии vivax.
Таблица 1
Демографические данные пациентов, ковариаты и исходы лечения у беременных и небеременных женщин с неосложненной малярией a
| Характеристика | Беременные женщины | 07пациентов | 24 | 24 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Всего образцов пиперахина | 749 | 740 | ||||||
| Общая доза пиперахинового основания (мг / кг) | 30,8 (28,3–33,8) | 29,0 (27,7–33,8) | ||||||
| Всего кол. образцов дигидроартемизинина | 480 | 480 | ||||||
| Суммарная доза дигидроартемизинина (мг / кг) | 6,67 (6,12–7,32) | 6,28 (6,00–7,32) | ||||||
| при непрерывном приеме | ||||||||
| Возраст (лет) | 25 (18–43) | 27.5 (18–45) | ||||||
| Масса тела (кг) | 51 (36–58) | 48 (37–78) | ||||||
| Подмышечная температура при поступлении (° C) | 37,6 (36,2–39,8) ) | 37,5 (36,7–39,3) | ||||||
| Паразитемия при поступлении (кол-во паразитов / мкл) | 6,780 (96,0–177 000) | 9 670 (32,0–136 000) | ||||||
| мм Гистолическое давление (гистолическое давление) ) | 100 (90–130) | 105 (90–130) | ||||||
| Диастолическое артериальное давление (мм рт. Ст.) | 60 (40–70) | 70 (60–90) | ||||||
| Гематокрит ( %) | 30.5 (24–38) | 35 (26–43) | ||||||
| Курильщики (%) | 12,5 | 12,5 | ||||||
| Расчетный срок беременности (нед) | 25,3 (13,1–33,4) | NA | NA | NA | NA | NA | NA | NA b |
| Срок поставки (дни) | 93 (28–180) | NA | ||||||
| Результат лечения по дням 63 | ||||||||
| Время удаления паразитов (дней) 2 (1–4) | 2 (1–4) | |||||||
| % (№пациентов без повторного появления паразитов / общее количество пациентов) | 45,8 (11/24) | 54,5 (12/22) c | ||||||
| % (количество пациентов с рецидивирующей малярией falciparum / общее количество пациентов) d | 4,17 (1/24) | 4,55 (1/22) c | ||||||
| Время (дни) до рецидива малярии falciparum d | 31 | 21 | % нет.пациентов с новой инфекцией P. falciparum / общее количество пациентов) d | 8,33 (2/24) | 4,55 (1/22) c | |||
| Время (дни) до нового P. falciparum инфекция d | 38,5 (35–42) | 56 | ||||||
| % (количество пациентов с новой инфекцией P. vivax / общее количество пациентов) | 41,7 (10/24) | 36.4 (8/22) c | ||||||
| Время (дни) до нового заражения P. vivax | 52,5 (28–63) | 49 (35–63) | ||||||
| № пациенты, потерянные во время наблюдения | 2 | |||||||
| Время (дни) потери для последующего наблюдения | 31,5 (14–49) |
Фармакокинетика пиперахина.
Фармакокинетика распределения пиперахина была лучше всего охарактеризована с помощью трехкомпонентной модели (для трехкомпонентной модели по сравнению с двухкомпонентной ΔOFV = -79.5) без существенного преимущества дополнительного периферического отсека (ΔOFV = −2,89) (). Модель абсорбции транзитного отсека с фиксированным количеством транзитных отсеков ( n = 5) превосходила все другие модели абсорбции (ΔOFV> −62,0). Модель, оценивающая как скорость всасывания из последнего транзитного отсека в центральный отсек, так и скорость транзита лекарства, не смогла успешно минимизировать. Поэтому скорость транзита лекарства была установлена идентичной скорости абсорбции из последнего транзитного отсека в центральный отсек для надежных и надежных оценок параметров.Допущение внутриличностной вариабельности между дозами в среднем времени прохождения (ΔOFV = -344) и относительной биодоступности (ΔOFV = -165) значительно улучшило соответствие модели. Наблюдаемые данные ниже предела количественной оценки были закодированы как отсутствующие, поскольку всего 6,3% наблюдаемых данных и 3,8% наблюдаемых данных в конечной фазе были ниже предела количественной оценки.
Диаграмма окончательной структурной модели популяционной фармакокинетики пиперахина (A) и дигидроартемизинина (B) у беременных и небеременных женщин с неосложненной малярией. узлов , константа скорости поглощения при прохождении [ узлов = ( n + 1 ) / среднее время распространения]; CL — ликвидационный зазор; V C , кажущийся объем распределения центрального отсека; V P , кажущийся объем распределения периферийного отсека; Q , межотсекционный зазор; F , относительная биодоступность при приеме внутрь.
Ковариатная модель с массой тела, включенной как аллометрическая функция от параметров объема и клиренса, успешно минимизирована, но с R-матрицей алгоритмически неположительно-полуопределенным, но несингулярным предупреждением и не улучшила соответствие модели по сравнению с базовой моделью (ΔOFV = 4.62). Расчетный срок беременности не объяснял вариабельность параметров в группе беременных и не был включен в окончательную ковариатную модель. Беременность при клиренсе элиминации (ΔOFV = -14,1) и беременность при относительной биодоступности (ΔOFV = -7,30) были выбраны в пошаговом ковариатном выборе. Физиологически правдоподобная конкурирующая модель с беременностью в качестве ковариаты только по объему параметров распределения привела к уменьшенному соответствию (ΔOFV = 144) по сравнению с описанной выше ковариатной моделью.Это поддерживает истинную ковариантную связь между клиренсом, биодоступностью и беременностью, независимо от процедуры ковариантного отбора. Последняя ковариатная модель привела к увеличению клиренса пиперахина и относительной биодоступности на 45,0% и 46,8% соответственно у беременных пациенток по сравнению с небеременными пациентами. И беременные, и небеременные пациенты показали зависящее от времени увеличение относительной биодоступности (101%, 130% и 170% после доз 1, 2 и 3 соответственно).Индивидуальная вариабельность может быть надежно оценена (относительная стандартная ошибка [RSE] = <50%) для клиренса элиминации, центрального объема распределения и клиренса между отделениями. Окончательные оценки параметров приведены в и.
Таблица 2
Оценки параметров окончательной модели, описывающей популяционную фармакокинетику пиперахина у беременных и небеременных женщин с неосложненной малярией a
| Параметр b | 1 906 литров ч)V C / F (литры) | Q 1 / F (литры / час) | V P 1 /901 ( л) | Q 2 / F (л / ч) | V P 2 / F (л) | MTT (ч) | No.транзитной комп. | F (%) | σ | Влияние ковариации беременности (%) на: | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| CL | F | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Оценка населения 60,230 (10308% RSE) | 3070 (12,5) | 427 (14,9) | 4,440 (17,8) | 160 (10,7) | 31,400 (9,55) | 2,04 (4,97) | 5 (фиксированный) | 100 (фиксированный) | 100 (фиксированный) 0,285 (5,47) | 45.0 (24,5) | 46,8 (35,6) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 95% ДИ для оценки численности населения | 49,6–74,2 | 2,400–3,930 | 324–575 | 3,210–6,300 | 131–196 | 09 | 1,85–2,25 | 0,255–0,314 | 25,1–69,1 | 18,2–86,0 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| % CV для IIV / BOV (% RSE) | 21,5 (90 27,0) | 33.8 (28,8) | 45,8 (22,1) c | 56,3 (25,6) c | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 21,7–50,7 | 21,8–42,9 | 35,4–56,1 | 41,8–72,2 | Таблица | оценки окончательной модели, описывающей популяционную фармакокинетику пиперахина у беременных и небеременных женщин с неосложненной малярией a | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Группа | CL / F (литры / ч / кг) | V / F (литры / кг) | t 1/2 (дни) | T max (h) | C макс.| 1.30 (0,955–1,66) | 664 (492–912) | 20,2 (17,4–24,1) | 3,06 (2,62–4,05) | 244 (173–344) | 25 300 (19 600–32 400) | 28,1 ( 20,5–34,2) | 10,3 (8,61–14,7) | | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Беременная | 1,28 (0,955–1,59) | 529 (464–708) | 17,5 (16,2–19,4) | 3,14 (2,84–3,84) | 291 (194–362) | 27 400 (21 000–32 400) | 28,8 (23,6–34,6) | 10,3 (9,18–14,4) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Небеременные | 1.32 (0,987–1,85) | 829 (655–1110) | 24,0 (22,0–26,1) | 3,04 (2,36–4,13) | 216 (139–276) | 23 400 (17 400–35 100) | 22,7 ( 17,6–32,8) | 10,3 (8,06–14,9) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| P значение | 0,599 | <0,001 | <0,001 | 0,421 | 0,035 | 0,49 | 0,49 | 0,49 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Параметр b 9016 h) | V / F (литры) | MTT (h) | No.транзитной комп. | F (%) | σ | Ковариативный эффект на F (%) | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Беременность | Паразитемия | |||||||
| (%) | 129 (7,30) | 0,982 (5,30) | 7 (фиксированный) | 100 (фиксированный) | 0,580 (5,11) | −37,5 (17,2) | 27,8 (12,7) | |
| 95% ДИ для Оценка населения | 67.4–88,6 | 111–149 | 0,890–1,09 | 0,523–0,634 | 24,0–49,0 | 21,3–37,3 | ||
| % CV для IIV / | (%50) 12,8 (27,7)50,9 (15,7) c | 30,3 (24,8) | ||||||
| 95% CI для IIV / BOV69 | 30 8309 | 903 –59,6 | 20.9–35,7 | |||||
Таблица 5
Постфактум оценки параметров окончательной модели, описывающей популяционную фармакокинетику дигидроартемизинина у беременных и небеременных женщин с неосложненной малярией Группа CL / F (л / ч / кг) V / F (л / кг) т 1/2 (ч) T макс (ч) C макс (нг / мл) AUC 0-24 (нг · ч / мл)
Окончательная модель показала удовлетворительную степень соответствия () и прогностические характеристики, что проиллюстрировано визуальной прогностической проверкой (). По всем параметрам усадка составила менее 22%. Численная прогностическая проверка (2000 симуляций Монте-Карло) с использованием окончательной модели привела к 3.64% (95% доверительный интервал от 3,08 до 7,14%) и 6,44% (95% доверительный интервал от 3,08 до 7,28%) наблюдений дигидроартемизинина были ниже и выше смоделированного интервала прогноза 90% соответственно ().
ОБСУЖДЕНИЕ
Фармакокинетика пиперахина.
Двухфазное расположение пиперахина ранее было описано у небеременных взрослых и детей с неосложненной малярией (21, 24, 55). Трехкомпонентная модель распределения была предложена для здоровых взрослых и взрослых с малярией, но она не была включена в популяционную модель из-за низкой точности оценок дополнительных параметров (49, 55).Эта часто отбираемая популяция демонстрирует, что трехкомпонентная модель распределения действительно обеспечивает лучшее описание фармакокинетики пиперахина, чем двухкомпонентная модель распределения, когда в модель включено достаточно данных. Модель абсорбции транзитного отсека дает явное преимущество перед ранее описанными моделями абсорбции первого порядка. На этапе абсорбции было собрано недостаточно данных, чтобы поддержать как оценку скорости транзита лекарственного средства, так и скорость абсорбции из последнего транзитного отсека в центральный отсек, поэтому две константы скорости были установлены как идентичные.Концентрации пиперахина значительно различались между дозами, что можно объяснить вариациями среднего времени прохождения (45,8%) и относительной биодоступности (56,3%). Пиперахин представляет собой липофильное соединение с низкой пероральной биодоступностью (50% у крыс) (57) и переменной абсорбцией в зависимости от пищи и, следовательно, полным воздействием (3, 16, 41, 53). В этом исследовании потребление пищи не контролировалось, что может частично объяснить высокую внутриличностную изменчивость, наблюдаемую в параметрах абсорбции. Зависящее от времени увеличение пероральной биодоступности может частично объясняться симптоматическим выздоровлением во время лечения с увеличением потребления пищи на более поздней стадии лечения.Относительная пероральная биодоступность у беременных женщин была на 47% выше, чем у небеременных, что могло быть результатом различий в питании, снижения перистальтики тонкой кишки и длительного опорожнения желудка у беременных из-за повышенных концентраций прогестерона (12). Таким образом, неполное всасывание пиперахина, вероятно, будет улучшено за счет увеличения среднего времени пребывания в тонком кишечнике. Повышенный приток крови к желудку и тонкому кишечнику в результате увеличения сердечного выброса (от 30 до 50%) у беременных также может объяснить повышенную биодоступность пиперахина у беременных женщин по сравнению с небеременными (31).В этом исследовании элиминационный клиренс пиперахина был на 45% выше у беременных женщин, чем у небеременных (). Активность некоторых изоферментов цитохрома печени (CYP) (таких как CYP3A4 и CYP2D6) повышается во время беременности, что приводит к более высокой скорости метаболизма лекарств этими ферментами (31). Напротив, эстрогены во время беременности ингибируют CYP2C19 (35). Предполагается, что пиперахин метаболизируется CYP3A4, и повышенная активность CYP3A4, вероятно, будет способствовать увеличению выведения пиперахина.
Смоделированные кривые зависимости средней популяции от времени для пиперахина (A) и дигидроартемизинина (B) с использованием окончательной модели для беременных (пунктирная линия) и небеременных (сплошная линия) женщин с неосложненной малярией, наложенные на результаты наблюдений (серые открытые кружки). Прерывистая горизонтальная линия — это предел количественной оценки. Концентрации пиперахина и дигидроартемизинина наносили на график с использованием логарифмической (с основанием 10) оси y .
Почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации повышаются во время беременности, но эти изменения являются менее вероятным объяснением наблюдаемого увеличения клиренса элиминации, поскольку исследования на крысах указывают на незначительную элиминацию пиперахина почками (57).Некоммерческий анализ этих данных показал отсутствие разницы в пероральном клиренсе и значительно меньший объем распределения у беременных женщин, чем у небеременных (47). Это согласуется с результатами моделирования популяции, поскольку пропорциональное увеличение относительной биодоступности и клиренса элиминации объясняет некоммерческий чистый результат уменьшенного кажущегося объема распределения, поскольку изменения объема распределения и относительной биодоступности нельзя надежно разделить на некоммерческий анализ.Популяционные фармакокинетические свойства пиперахина ранее не были описаны у беременных женщин, но результаты, представленные в этом исследовании для небеременных женщин с малярией, согласуются с ранее опубликованными результатами для небеременных пациентов с неосложненной малярией (55).
Фармакокинетика дигидроартемизинина.
Популяционные фармакокинетические свойства дигидроартемизинина лучше всего описывались с помощью однокамерной модели распределения с моделью абсорбции транзитного отделения.На этапе абсорбции было собрано недостаточно данных, чтобы поддержать как оценку скорости транзита лекарственного средства, так и скорость абсорбции из последнего транзитного отсека в центральный отсек, поэтому две константы скорости были установлены как идентичные. Дигидроартемизинин ранее описывался одно- и двухкомпонентными моделями, когда моделировались как индивидуальные данные концентрации-времени у небеременных здоровых добровольцев и пациентов с малярией, что подтверждает результат структурной модели в этом исследовании (19, 26, 38, 39).Следует проявлять осторожность при моделировании соединений артемизинина, поскольку цензура данных (высокая доля данных ниже предела количественной оценки в более поздние моменты времени) может привести к несоответствующим структурным моделям, если выбор модели основан только на статистическом критерии (OFV) и не подтвержден имитационная диагностика (). Цензурированные данные могут быть правильно включены в модель с помощью метода оценки Лапласа, но это часто нежелательно, поскольку время вычислений увеличивается с более сложными методами оценки.Однокамерная модель расположения не привела к каким-либо предвзятым прогнозам цензурированных данных и поэтому не была улучшена более сложной моделью, включающей цензурированные данные как категориальные данные ().
Дигидроартемизинин практически нерастворим в воде и требует соответствующих вспомогательных веществ для оптимизации всасывания при пероральном введении. Это, вероятно, объясняет большую индивидуальную вариабельность относительной биодоступности (30,3%) и среднего времени прохождения (50,9%). Последняя ковариатная модель привела к снижению относительной биодоступности у беременных женщин на 38% по сравнению с небеременными женщинами ().Дигидроартемизинин нестабилен при кислом pH, и длительная задержка в желудке у беременных может привести к усиленному пресистемному распаду дигидроартемизинина и снижению относительной биодоступности по сравнению с небеременными женщинами (12, 18). Метаболизм лекарственных препаратов, катализируемый изоферментами UDP-глюкуронозилтрансферазы (UGT) (UGT1A4 и UGT2B7), увеличивается во время беременности (2). Дигидроартемизинин быстро выводится из системного кровообращения ( t 1/2 , ≈1 час) посредством глюкуронизации в печени с помощью UGT1A9 и UGT2B7, и индукция этих ферментов во время беременности может привести к усилению метаболизма первого прохождения дигидроартемизинина и ускоренный зазор (22).Эти факторы, вероятно, объясняют, почему беременность оказала большее влияние на относительную биодоступность, чем на клиренс дигидроартемизинина. Относительная биодоступность была примерно на 28% выше с увеличением начальной паразитемии на каждую логарифмическую единицу. Аналогичное наблюдение ранее сообщалось для дигидроартемизинина с пропорциональным 5-кратным снижением как среднего перорального клиренса, так и кажущегося объема распределения, обнаруженного у пациентов с малярией по сравнению со здоровыми добровольцами при оценке с помощью некомпартментного анализа (36, 39, 40).Это может быть результатом связанного с заболеванием снижения метаболизма при первом прохождении, возможно, усугубленного снижением кровотока в печени, как это предполагается для артесуната у пациентов с острой малярией (32).
Фармакокинетические свойства дигидроартемизинина у здоровых добровольцев и небеременных пациентов с малярией были хорошо изучены с помощью некомпартментного анализа, но отсутствуют данные о популяционной фармакокинетике дигидроартемизинина при введении в виде фиксированной комбинации дигидроартемизинин-пиперакин (7, 11, 19, с. 27, 40, 54).Результаты, представленные в этом исследовании для небеременных женщин с малярией, согласуются с ранее опубликованными результатами для небеременных пациенток с неосложненной малярией. Результаты некомпартментного анализа показали незначительную тенденцию к увеличению клиренса элиминации на 30% у беременных женщин, чем у небеременных (47). Разница не достигла статистической значимости из-за большой индивидуальной вариабельности, которая подчеркивает необходимость популяционного фармакокинетического моделирования для оценки истинных популяционных различий.
Фармакодинамика дигидроартемизинина и пиперахина.
Измененные фармакокинетические свойства пиперахина у беременных женщин по сравнению с небеременными женщинами вряд ли окажут клиническое терапевтическое воздействие, поскольку общее воздействие препарата не изменяется (и). Влияние беременности на клиренс пиперахина и относительную биодоступность привело к увеличению максимальной концентрации и более короткому периоду полувыведения у беременных женщин, чем у небеременных ().Это повлияет на период профилактики после лечения и повлияет на периодическое превентивное лечение, если лечение будет проводиться слишком далеко друг от друга, что позволит концентрациям пиперахина упасть ниже МПК для распространенных паразитов между дозами. Смоделированные профили средних значений популяции привели к повышению концентрации пиперахина на 8,7% и 45% у небеременных женщин, чем у беременных, через 30 и 60 дней после лечения, соответственно. Это говорит о том, что периодическое профилактическое лечение, проводимое ежемесячно, должно иметь одинаковую клиническую эффективность у беременных и небеременных женщин, но что лечение, назначенное дальше друг от друга, должно быть тщательно оценено перед его применением.У беременных женщин экспозиция дигидроартемизинина была на 38% ниже из-за пониженной биодоступности. Это вполне может иметь клинические последствия, поскольку воздействие пиперахина сильно варьируется. Более низкая экспозиция к дигидроартемизинину приводит к тому, что большее количество остаточных паразитов остается уничтоженным пиперахином, что может увеличить риск неудачи лечения и, следовательно, способствовать возникновению резистентности (14).
В заключение, это параллельное исследование с участием беременных и небеременных женщин с неосложненной малярией показало значительное влияние беременности на фармакокинетические параметры пиперахина и дигидроартемизинина.Беременность привела к снижению общего воздействия дигидроартемизинина на 38%, но не было никакой разницы в воздействии пиперахина у беременных женщин по сравнению с небеременными женщинами. Эффективность фиксированной комбинации дигидроартемизинина и пиперахина у беременных требует оценки на более крупных когортах.
Европа PMC
, 1 , 2 , 3 , 4 , 5, 6, 7 , 8 , 4 , 9 9024 , 11 и 1Ольга Егорова
1 Кафедра клинических наук, педиатрия, Университет Умео, Умео, Швеция
Робин Мите
2 Кафедра радиационных наук, Онкологический университет, Умео , Швеция
Jörn Schneede
3 Кафедра клинической фармакологии, фармакологии и клинических неврологии, Университет Умео, Умео, Швеция
Бруно Хэгглёф
4 Кафедра детской и подростковой психиатрии, Университет Умео, Швеция
Sven Bölte
5 Center of Neurodevelopment Disorders (KIND), Центр психиатрических исследований, Стокгольм, Швеция
6 Department of W Omen’s and Children’s Health, Каролинский институт и детская и подростковая психиатрия, Стокгольмские службы здравоохранения, Стокгольмский регион, Стокгольм, Швеция
7 Группа исследований аутизма Куртина, Школа профессиональной терапии, социальной работы и патологии речи, Университет Кертина, Перт, WA Australia
Erik Domellöf
8 Кафедра психологии, Университет Умео, Умео, Швеция
Барбро Иварс Арох
4 Кафедра детской и подростковой психиатрии, Университет Умео, Умео
, Швеция
9 Кафедра клинической микробиологии, Университет Умео, Умео, Швеция
Per Magne Ueland
10 Bevital AS, Кафедра клинических наук, Бергенский университет, Берген, Норвегия
11 Кафедра медицинской биохимии и фармакология, Университетская больница Хаукеланд, Берген, Норвегия
Свен-Арне Сильфвердал 900 05
1 Кафедра клинических наук, педиатрия, Университет Умео, Умео, Швеция
1 Кафедра клинических наук, педиатрия, Университет Умео, Умео, Швеция
2 Кафедра радиационных наук, Онкология, Университет Умео , Умео, Швеция
3 Кафедра клинической фармакологии, фармакологии и клинических неврологии, Университет Умео, Умео, Швеция
4 Кафедра детской и подростковой психиатрии, Университет Умео, Умео, Швеция
Центр из 5 Расстройства нервного развития (KIND), Центр психиатрических исследований, Стокгольм, Швеция
6 Департамент здоровья женщин и детей, Каролинский институт и детская и подростковая психиатрия, Стокгольмская служба здравоохранения, регион Стокгольм, Стокгольм, Швеция
7 Куртинская исследовательская группа по аутизму, Школа профессиональной терапии, социальной работы и патологии речи, Университет Кертина, Перт, Вашингтон, Австралия
8 Департамент психологии, Университет Умео, Умео, Швеция
9 Департамент клинической микробиологии, Университет Умео, Умео, Швеция
10 Bevital AS, Департамент клинических наук , Бергенский университет, Берген, Норвегия
11 Кафедра медицинской биохимии и фармакологии, Университетская больница Хаукеланд, Берген, Норвегия
Автор, отвечающий за переписку.Поступило 15.02.2019 г .; Принято 2 января 2020 г.
Открытый доступ Эта статья распространяется в соответствии с условиями Международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что вы должным образом укажете автора (авторов) и источник, предоставите ссылку на лицензию Creative Commons и укажете, были ли внесены изменения. Отказ от лицензии Creative Commons Public Domain Dedication (http: // creativecommons.org / publicdomain / zero / 1.0 /) применяется к данным, представленным в этой статье, если не указано иное. Эта статья цитировалась в других статьях PMC.Сопутствующие данные
- Дополнительные материалы
Дополнительный файл 1: Рисунок S1. Сезонные вариации исследуемых биомаркеров. Плавная линия была аппроксимирована сглаживанием локально взвешенной диаграммы рассеяния (лёсс). а Все участники. b Группа случаев. c Контрольная группа.
Дополнительный файл 2: Рисунок S2. Связь между годом отбора проб и изученными биомаркерами. Плавная линия обработана лёссом. а Все участники. b Группа случаев. c Контрольная группа.
Дополнительный файл 3: Рисунок S3. уровней биомаркеров у каждого участника исследования, с иерархическим кластерным анализом на основе евклидовых расстояний с полной связью. Каждый столбец представляет участника, а каждая строка — биомаркер. Цвета тепловой карты представляют стандартизированные логарифмически преобразованные уровни биомаркеров у всех участников (красный) и ниже средних уровней биамаркеров (синий).
Дополнительный файл 4: Таблица S1. Список сывороточных метаболитов, которые были проанализированы и использованы в дальнейшем анализе. 1 Только сумма THM и mTHM была включена в анализ как «общий фолат». 2 Суммы уровней аспарагина и аспарагиновой кислоты и f-уровни глутамина и глутаминовой кислоты использовали в статистическом анализе из-за преобразования между этими формами в хранимых образцах. Всего 45 биомаркеров можно было идентифицировать и включить в анализ.
Дополнительный файл 5: Таблица S2. Различия уровней биомаркеров между матерями детей с детским аутизмом и синдромом Аспергера.
- Заявление о доступности данных
Наборы данных, созданные и проанализированные в ходе текущего исследования, не являются общедоступными из-за частной информации, которую они содержат, но доступны от соответствующего автора по разумному запросу.
Аннотация
Предпосылки
Расстройство аутистического спектра (РАС) возникает в результате взаимодействия генетических факторов и факторов окружающей среды во время пренатального развития.Поскольку определение материнских биомаркеров, связанных с риском РАС у потомства на ранних сроках беременности, может привести к новым стратегиям вмешательства, мы исследовали материнские метаболические биомаркеры в отношении возникновения РАС у потомства, используя как одномерную логистическую регрессию, так и многомерный сетевой анализ.
Методы
Образцы сыворотки крови у 100 женщин с потомством с диагнозом РАС и у 100 совпадающих контрольных женщин с типично развивающимся потомством были собраны на 14 неделе беременности.Были определены концентрации 62 метаболических биомаркеров, включая аминокислоты, витамины (A, B, D, E и K) и биомаркеры, связанные с метаболизмом фолиевой кислоты (витамин B 9 ), факторы образа жизни, а также C-реактивный белок. (CRP), соотношение кинуренин-триптофан (KTR) и неоптерин как маркеры воспаления и иммунной активации.
Результаты
Мы обнаружили слабые доказательства положительной связи между более высокими концентрациями фолиевой кислоты в сыворотке крови матери и увеличением встречаемости РАС (OR на 1 стандартное отклонение: 1.70, 95% ДИ 1,22–2,37, скорректированный FDR P = 0,07). Многомерный сетевой анализ подтвердил ожидаемые внутренние биохимические отношения между биомаркерами. Ни маркеры воспаления, ни уровни витамина D 3 , предположительно участвующие в этиологии РАС, не выявили связи с возникновением РАС у потомства.
Выводы
Наши результаты показывают, что высокий уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови матери на ранних сроках беременности может быть связан с возникновением РАС у потомства.В настоящее время невозможно сделать никаких выводов о физиологических механизмах, лежащих в основе этого наблюдения, поскольку уровни фолиевой кислоты в крови могут иметь сложную взаимосвязь с потреблением пищи, клеточным статусом фолиевой кислоты и статусом других витаминов группы B. Следовательно, необходимы дальнейшие исследования, которые могут прояснить потенциальную роль и механизмы статуса фолиевой кислоты в материнской крови в риске РАС и взаимодействие с другими потенциальными факторами риска на более крупных материалах.
Ключевые слова: Аутизм, беременность, одноуглеродный метаболизм, фолиевая кислота, витамин B, витамин D, витамин A, воспаление
Общие сведения
Расстройство аутистического спектра (РАС) — это состояние развития, характеризующееся проблемами социального общения и взаимодействия. с повторяющимися, стереотипными, ограниченными интересами и поведением, вызывающими различные уровни инвалидности [1].За последние два десятилетия распространенность РАС значительно увеличилась и в настоящее время оценивается в 1–3% в странах с высоким уровнем доходов [2–4]. В качестве объяснения этой тенденции обсуждается множество факторов, в том числе изменения диагностических критериев, повышение осведомленности и доступа к медицинской помощи, улучшение услуг, а также изменения в условиях окружающей среды, микронутриентном статусе и образе жизни матери [5–7]. Данные секвенирования генома указывают на сотни генов потенциального риска РАС, как редких, так и распространенных вариантов [7–9].Кроме того, физиология системной и центральной нервной системы при РАС предполагает возможную роль окислительного стресса, нейровоспаления и митохондриальных изменений, на которые, вероятно, влияют взаимодействия генов и окружающей среды [10, 11]. У людей с генетической предрасположенностью был предложен ряд факторов окружающей среды, повышающих риск РАС [7, 12]. Среди них вариации метаболизма матери во время беременности [13, 14]. Помимо метаболизма матери, неблагоприятные состояния здоровья на ранних сроках беременности, такие как вирусные инфекции, воспаление и активация иммунной системы, считаются факторами риска психических расстройств у потомства [15–19].Факторы окружающей среды могут действовать через эпигенетические механизмы, которые потенциально можно изменить и предотвратить [20]; следовательно, понимание таких факторов риска может указать путь к снижению частоты возникновения РАС.
Предыдущие исследования обычно ограничивались одним или двумя метаболическими факторами, такими как индекс массы тела и результат питания матери и метаболизм жирных кислот [21–23], курение [24], витамин D [25–34] и добавление фолиевой кислоты [35]. –43], парацетамол [44, 45], вальпроевая кислота, талидомид и антидепрессанты [13, 46, 47] и фталаты [48].Было высказано предположение, что материнские дефекты одноуглеродного метаболизма влияют на риск РАС [49–52]. Однако до сих пор не выявлено ни одного фактора, играющего ведущую роль в развитии РАС [53–55], что подтверждает представление о том, что аутизм имеет сложное и многофакторное происхождение [56].
В данной статье мы исследуем комплексную панель из 62 биомаркеров сыворотки, связанных с одноуглеродным метаболизмом, воспалением, образом жизни и жирорастворимыми витаминами в образцах материнской крови в первом триместре.Насколько нам известно, ранее не проводилось исследований, которые одновременно изучали бы широкий спектр метаболических маркеров в материнской крови в отношении риска РАС у потомства. Основываясь на опубликованной литературе, наша основная гипотеза заключалась в том, что низкий статус материнского фолата и витамина D и повышенный уровень маркеров воспаления и иммунной активации, таких как C-реактивный белок (CRP), неоптерин, и более высокое соотношение кинуренин-триптофан (KTR) могут быть связаны с повышенным риском РАС у потомства.
Потенциальное влияние витамина D на развитие РАС широко обсуждалось в течение последних двух десятилетий [12, 57, 58]. Связь между витамином D и возникновением РАС свидетельствует о том, что люди с РАС страдают от дефицита витамина D [59–62], а добавление витамина D может улучшить их социально-психологический статус [63, 64]. Наибольшая доля детей с РАС рождается в конце лета, что угрожает относительно низким уровнем витамина D у матерей в первом и втором триместре беременности [65].Многочисленные исследования связывают низкий статус витамина D и / или недостаток образования витамина D и его приема во время беременности с повышенным риском РАС у потомства в Швеции [32–34] и во всем мире [25–29, 31]. У животных недостаточность витамина D приводит к отклонениям в развитии мозга и поведению, напоминающему аутизм [66]. Способность витамина D подавлять вещества, связанные с риском возникновения РАС, такие как свободные радикалы и тяжелые металлы [67] и неврологически вредные цитокины [68], повышать клеточные уровни антиоксидантного глутатиона [69] и его ассоциации. со способностью мозга восстанавливаться после повреждений [70] связывает дефицит витамина D с возможностью повышенного риска развития РАС.Предполагается, что РАС связано с воспалением [18] с повышенным уровнем цитокинов в крови пациентов [71–73], измененной активацией мононуклеарных клеток [74, 75], активацией астроцитов и нейровоспалением [76–80]. Витамин D обладает противовоспалительным действием [81–83], подавляет воспаление как в иммунной, так и в нервной системах [84] и нормализует активность макрофагов в периферической крови у людей с РАС [85]. Нельзя исключать даже прямое влияние витамина D на экспрессию генов, поскольку рецепторы витамина D широко экспрессируются во всей развивающейся ткани мозга [86] и, как известно, регулируют синтез многих белков, участвующих в развитии мозга млекопитающих [87, 88].
Фолат — собирательный термин для производных фолиевой кислоты. Добавки фолиевой кислоты до, в периконцептивный период и в первом триместре беременности успешно используются для предотвращения дефектов нервной трубки [89]. Фолат транспортируется в клетку с помощью протон-связанного переносчика фолиевой кислоты, восстановленного переносчика фолиевой кислоты 1 и рецепторов фолиевой кислоты (FR). К настоящему времени были обнаружены четыре рецептора фолиевой кислоты. Подкласс 1 рецептора фолиевой кислоты (FR1), также называемый FRα, экспрессируется во время развития в клетках плаценты, сосудистой оболочки и нервной пластинки.У эмбрионов мышей, гомозиготных по нокаутному гену FR α , развиваются дефекты нервной трубки и они погибают еще до рождения [90]. Фолат участвует в передаче одноуглеродных групп и, следовательно, в синтезе аминокислот, нуклеотидов, синтезе нейромедиаторов, ядерных кислот и белков. Фолат-зависимое реметилирование гомоцистеина связывает фолат с путем транссульфурации [91, 92]. Помимо метаболической функции, фолиевая кислота также оказывает прямое влияние на модуляцию иммунной системы [93, 94] и на регуляцию экспрессии генов через FRα [95, 96].Таким образом, изменение клеточного уровня фолиевой кислоты может вызвать начало РАС через многочисленные процессы в развивающемся мозге, от синтеза ДНК и пролиферации клеток до нейротрансмиттеров и других клеточных сигнальных молекул, синтеза липидов, образования мембран и миелинизации. Уровни фолиевой кислоты в организме матери во время беременности могут даже вызвать развитие РАС у детей из-за модуляции иммунной системы. Более десяти лет назад было высказано предположение, что употребление фолиевой кислоты матерями может быть одним из факторов, повышающих риск РАС у детей [97], это наблюдение подтверждено некоторыми [42, 43, 96, 98], но отвергнуто. по другим [35–39, 98] исследованиям.Поэтому важно изучить этот вопрос дальше.
Чувствительный период развития РАС у людей еще не определен. Поскольку известно, что РАС сопровождается измененной структурой мозга и связями [99, 100], риск РАС связан в основном с неблагоприятными событиями во втором и третьем триместре беременности, когда устанавливаются связи между нейронами [100, 101]. Однако есть предположения, что изменения в развитии мозга плода в конце первого — начале второго триместра беременности, окно производства и миграции нейронов внутри развивающегося мозга, также могут вызывать начало РАС [13, 102]. мы считаем возможным использовать в нашем исследовании пробы материнской крови, полученные до диагностики, взятые на 14 неделе беременности.
Методы и материалы
Исследуемая популяция
Дети, родившиеся в округе Вестерботтен на севере Швеции, матери которых проживали в Швеции в течение всего периода беременности, подходили для исследования. В общей сложности 393 ребенка с диагнозом РАС на основе МКБ-10, родившиеся в период с 1996 по 2009 год (рис. И таблица), были идентифицированы на основе медицинских карт Клиники детской и подростковой психиатрии в округе Вестерботтен. Диагностическая процедура проводилась в соответствии со стандартами специализированных детских психоневрологических бригад, в основном работающих в клиниках детской и подростковой психиатрии и детских реабилитационных центрах.Диагностический процесс включал в себя историю болезни, текущую и прошлую симптоматику и функциональные способности согласно опросам родителей и учителей, а также оценочные шкалы, данные наблюдения за детьми, а также психологические и медицинские тесты. Детям был поставлен диагноз согласно DSM-IV [1], и они соответствовали критериям МКБ-10 по F 84.0 (детский аутизм) или F 84.5 (синдром Аспергера). Разрешение на использование сохраненных преддиагностических образцов крови было предоставлено 201 женщине, у ребенка с диагнозом РАС (рис.). Из регистра населения округа Вестерботтен было идентифицировано 400 типично развивающихся детей, родившихся в период с 1996 по 2009 год, и их попросили принять участие в исследовании, а 147 матерям было предоставлено разрешение на использование образцов крови (рис.). Поскольку настоящее исследование было новым и возможность получения материала для анализа предложенных биомаркеров ранее не проверялась, руководящий комитет биобанков предоставил доступ к образцам сыворотки только от 100 беременных женщин, родивших ребенка, у которого впоследствии диагностировали РАС (74 случаев детского аутизма и 26 случаев синдрома Аспергера) и от 100 беременных матерей, родивших типично развивающегося ребенка.Дополнительные требования заключались в том, что объем остатка в пробирках для образцов должен быть не менее 700 мкл и что для настоящего проекта можно использовать максимум 200 мкл сыворотки. Группы были сопоставлены по году и месяцу родов.
Таблица 1
| Случаи ( n = 100) | Контроли ( n = 100) | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| n | Медиана (IQR a n | a)Медиана (IQR) или% | P b | ||
| Возраст матери (лет) | 100 | 31 (28–34) | 100 | 9030 30 (26–33) | 0.02 |
| Год отбора сыворотки крови | 100 | 2003 (2001–2005) | 100 | 2002 (1999–2005) | 0,07 |
| Месяц рождения ребенка | 100 7 | 100 7 | 90 (4–10)100 | 8 (4–10) | 0,50 |
| Детский пол, мальчик | 76 | 76% | 78 | 78% | 0,87 |
| Детский аутизм (F84.0) | 74 | 74% | |||
| Синдром Аспергера (F84.5) | 26 | 26% | |||
Образцы сыворотки
Образцы крови 9000 использованные в этом исследовании были получены из когорты материнства Северной Швеции (NSMC), основанной в 1975 г. [103]. Образцы сыворотки обычно собирались для тестирования на системные инфекции и титры антител IgG к краснухе при первом посещении акушеркой в одном из более чем 30 центров первичной медико-санитарной помощи в округе Вестерботтен.Время первого посещения определяется по усмотрению пациентов и в большинстве случаев происходит между 7 и 18 неделями, примерно на 14 неделе [103, 104]. Поскольку при заборе крови у нас не было доступа к точному сроку гестации, мы отнесли всех пациенток к 14 неделе [104]. Образцы подвергались воздействию комнатной температуры и первоначальному хранению в холодильниках при 4 ° C в центрах первичной медико-санитарной помощи в течение различных периодов времени и периодически отправлялись замороженными в центральное хранилище университетской больницы Умео, где они анализировались, а остатки хранили при -20 ° С [103, 104]. Биохимические анализы
Образцы сыворотки крови были проанализированы в Bevital AS (Берген, Норвегия) [105]. Мы проанализировали в общей сложности 62 биомаркера с акцентом на одноуглеродный метаболизм, включая витамины группы B; жирорастворимые витамины A, D, E и K; маркеры иммунной активации и воспаления, такие как CRP, KTR и неоптерин; и факторы образа жизни (такие как котинин, маркер воздействия никотина, и тригонеллин, маркер потребления кофе) (дополнительный файл 4: таблица S1). Различные биомаркеры анализировали с использованием методов жидкостной и газовой хроматографии-масс-спектрометрии [106–108], иммуно-MALDI-TOF-масс-спектрометрии [109] и микробиологических методов [110, 111].Подробную информацию о стабильности аналитов, характеристиках анализа, аналитических характеристиках и референсных диапазонах можно найти в других источниках [108, 111–116]. Скорее всего, из-за неоптимальных начальных условий хранения (см. Выше), а также из-за ограниченного общего объема образца, не позволяющего повторный анализ, 13 биомаркеров (5-формилтетрагидрофолат, пиридоксаль-5′-фосфат [витамин B6], пиридоксин, тиамин, тиаминмонофосфат [витамин B 3 ], 3-гидроксикинуренин, антраниловая кислота, 3-гидроксиантраниловая кислота, пиколиновая кислота, α-кетоглутаровая кислота, филлохинон [витамин K1], менахинон-4 [витамин K 2 ], 25 -гидроксиэргокальциферол [25OH-витамин D 2 ]) можно было количественно определить только в ограниченном количестве случаев (<10% от общего количества доступных образцов сыворотки) и, следовательно, были исключены из дальнейшего статистического анализа (дополнительный файл 4: Таблица S1 ).Неметаболизированная фолиевая кислота была обнаружена в небольшом количестве образцов (17%), и эти образцы были исключены из дальнейшего статистического анализа биомаркеров, поскольку мы предположили, что неметаболизированная фолиевая кислота была выражением повышенного воздействия фолиевой кислоты, скорее всего, из-за высоких доз дополнительной фолиевой кислоты. . Поскольку в Швеции нет обязательного обогащения пищи фолиевой кислотой и большинство беременностей связано с незапланированным приемом фолиевой кислоты на ранних сроках беременности, это скорее может быть индикатором сопутствующих заболеваний, а не естественного приема фолиевой кислоты в период зачатия.В многофакторном анализе мы дополнительно исключили метионин и ацетамидобензоилглутамат (определение было невозможно в 41 и 33% образцов соответственно). Котинин, маркер воздействия никотина, обладает высокой стабильностью при хранении [117]. Мы использовали сывороточные концентрации> 85 нмоль / л в качестве порогового значения для активного курения, значения ниже в качестве индикатора пассивного курения и отказа от курения. Мы также рассчитали соотношение кинуренин / триптофан (KTR) как маркер иммунной активации [118]. В процессе окисления во время хранения 5-метилтетрагидрофолат (mTHF) частично превращается в 4-альфа-гидрокси-5-метил-тетрагидрофолат (hmTHF).Поэтому для дальнейшего статистического анализа мы использовали параметр «общий фолат», который представляет собой сумму обнаруженных mTHF и hmTHF [111].
Всего 45 из 62 протестированных биомаркеров можно было идентифицировать в материале настоящего образца и включить в окончательный статистический анализ (дополнительный файл 4: таблица S1, рис.).
байесовская сеть сывороточных биомаркеров и переменных фоновой информации, оцененных с помощью алгоритма Hill-climbing и усредненных по 1000 образцов начальной загрузки.Линия между двумя переменными указывает на связь, независимую от всех других переменных в сети. Толщина линии соответствует силе ассоциации, измеренной как доля случаев, когда ассоциация присутствовала в 1000 сетей бутстраповой выборки (более толстая линия указывает на более сильную ассоциацию). Размер узла соответствует количеству подключений. Сеть была оценена с использованием дискретных данных (с биомаркерами, разделенными на группы с низким / высоким уровнем, с пороговым значением, определяемым средними концентрациями биомаркеров в контроле). b Сила ассоциации с риском РАС для каждого биомаркера, измеренная как доля раз, когда ассоциация присутствовала в 1000 сетях выборки начальной загрузки
Статистический анализ
Тест Манна-Уитни U или тесты хи-квадрат использовались для проверки различий в базовые характеристики между случаями и контролями. Корреляции между метаболитами рассчитывались с помощью коэффициента корреляции Спирмена на попарных полных наблюдениях.
Связь между биомаркерами сыворотки и возникновением РАС оценивалась как отношение шансов (OR) на 1 стандартное отклонение (SD) увеличения концентраций биомаркеров с использованием многофакторной скорректированной логистической регрессии.Оценки были скорректированы с учетом возраста матери, года взятия пробы, пола ребенка, сывороточного котинина и общего содержания фолиевой кислоты в сыворотке (как маркера общего статуса метаболизма фолиевой кислоты). Оценки витамина D, единственного биомаркера, показывающего сезонные различия (дополнительный файл 2: рисунок S2), были дополнительно скорректированы в соответствии с полугодием отбора проб крови (апрель-сентябрь или октябрь-март). Значения P были скорректированы для множественного тестирования путем управления частотой ложных обнаружений (FDR) в соответствии с методом Бенджамини и Хохберга [119].Чтобы оценить потенциальные различия в ассоциации по типу РАС, мы также оценили шансы для детского аутизма и синдрома Аспергера по типу с использованием полиномиальной логистической регрессии. Неоднородность ассоциации между типами исследовалась с помощью критерия Вальда.
Чтобы учесть сложные взаимосвязи между биомаркерами, мы оценили ненаправленные байесовские сети с помощью машинного обучения. Байесовская сеть — это графическое представление всех отношений между набором переменных, представленных в виде узлов и ребер. Узлы представляют переменные (здесь биомаркеры), а ребер представляют условные зависимости между переменными. Байесовский сетевой анализ позволяет одновременно моделировать множественные зависимости между потенциальными факторами риска и заболеванием. Байесовский сетевой анализ можно рассматривать как подходящее средство для изучения взаимодействий и относительного вклада между различными вышеупомянутыми компонентами материнского метаболизма на ранних сроках беременности и РАС [120]. Сетевые модели оценивались на дискретных данных, при этом биомаркеры сыворотки были разделены на группы с низким / высоким уровнем, ниже / выше медианы распределения концентраций биомаркеров в контроле, и дополнительно включали возраст матери, год отбора проб, месяц отбора проб и пол ребенка.Сети оценивались с использованием алгоритма Hill-climbing в R-пакете bnlearn на 1000 выборках начальной загрузки, взятых из набора данных [121]. Окончательная сеть была получена путем усреднения по сетям начальной загрузки, где была включена независимая ассоциация (то есть граница между двумя узлами), если она присутствовала на частоте выше оценочного порога [120]. Сила ассоциации между переменными в сети была измерена частотами независимой ассоциации в сетях, присутствующих в 1000 выборках начальной загрузки (показатель от 0, не присутствует ни в одной сети начальной загрузки, и 100%, присутствует во всех 1000 сетей начальной загрузки).
Все вычисления проводились в R v. 3.4.2 (R Foundation for Statistical Computing, Вена, Австрия). Визуализации сети выполнены в Cytoscape v. 3.2.1. Все тесты были двусторонними, и значения P <0,05 считались значимыми.
Этика
Исследование было одобрено Региональным советом по этике Университета Умео, Швеция, 2013-06-18, Dnr 2013-66-31M. Посредством информационного письма было получено письменное информированное согласие, и матери дали разрешение на использование сохраненных образцов крови на ранних сроках беременности для целей настоящего исследования, а также на сбор зарегистрированной информации.
Результаты
Исходные характеристики
Из NSMC мы получили доступ к 100 образцам крови от матерей с наличием РАС у потомства (группа случаев) и 100 образцам крови из подобранной контрольной группы (рис.) . Базовые характеристики случаев и контроля представлены в таблице. Матери детей, у которых позже был диагностирован РАС, были немного старше на момент взятия крови по сравнению с матерями, составляющими контрольную группу (31 год против 30 лет).
Неметаболизированная фолиевая кислота была обнаружена у большего, хотя и статистически незначимого, числа матерей в группе случая по сравнению с контролем (22% и 12% соответственно, P = 0,09) (дополнительный файл 4: Таблица S1).
Уровни витамина D в сыворотке показали сезонные колебания и были немного выше в образцах крови, собранных в период с июля по октябрь (дополнительный файл 2: Рисунок S2). Никакие другие биомаркеры не показали явных сезонных различий. По неизвестным причинам несколько биомаркеров заметно различались в зависимости от года отбора проб, в частности, до и после 2001 г. (Дополнительный файл 2: Рисунок S2).Тем не менее, сезонные и годовые ассоциации были сохранены и по существу остались такими же в случаях и контроле (Дополнительный файл 1: Рисунок S1 и Дополнительный файл 2: Рисунок S2).
Уровни кинуренина, кинуреновой кислоты и хинолиновой кислоты были немного выше при беременности у мужчин (примерно на 10% выше концентрации по сравнению с матерями, беременными девочками, P = 0,03, 0,04 и 0,06, соответственно). Других значимых различий по полу потомства не наблюдалось.
Корреляции Спирмена с иерархическим кластерным анализом между биомаркерами сыворотки представлены на рис.. Аминокислоты, такие как лизин, серин или глицин, показали сильную положительную корреляцию. Эти аминокислоты отрицательно коррелировали с витаминами группы В (например, общим фолатом и пиридоксалем) и слабо положительно связаны с СРБ. Витамин D не показал сильной связи ни с одним из маркеров (рис.).
Корреляции Спирмена между проанализированными биомаркерами сыворотки с иерархическим кластерным анализом на основе корреляций
Связи между биомаркерами и ASD
Скорректированные OR для возникновения ASD на 1 SD увеличения уровней биомаркеров представлены на рис.. Более высокие уровни общего фолата на ранних сроках беременности были связаны с повышенной вероятностью рождения ребенка с РАС (отношение рисков на 1 стандартное отклонение: 1,70, 95% ДИ 1,22–2,37, P = 0,002). Принимая во внимание множественное тестирование, остались слабые доказательства (FDR скорректировано P = 0,07). Ни один другой биомаркер не показал значимой связи с возникновением РАС, включая CRP (OR на 1 SD увеличение: 1,20, 95% ДИ 0,89–1,61, P = 0,24), соотношение кинуренин / триптофан (OR 0,91, 95% ДИ 0 .66–1,26, P = 0,58), неоптерин (OR на 1 SD 0,97, 95% CI 0,72–1,31, P = 0,86) и уровни витамина D (OR на 1 SD увеличение: 0,78, 95% CI 0,58 –1.08, P = 0,11). Активное курение, определяемое как уровень сывороточного котинина> 85 нмоль / л, не было связано с риском РАС в настоящем материале (OR 1,21, 95% ДИ 0,51–2,88, P = 0,66). Не было значительных различий в общем профиле биомаркеров между случаями и контрольной группой (дополнительный файл 3: рисунок S3). Оценки риска для общей ассоциации фолиевой кислоты и РАС были аналогичными для детского аутизма и синдрома Аспергера (OR 1.69 и 1,68, P-гетерогенность = 0,99, дополнительный файл 5: таблица S2). Ни один другой биомаркер не показал четких различий в ассоциации РАС по типу.
Отношения шансов (OR) для риска РАС на 1 стандартное отклонение (SD) увеличения уровней биомаркеров. OR были рассчитаны с использованием логистической регрессии, скорректированной с учетом возраста матери на момент отбора, года отбора, пола ребенка, а также уровней сывороточного котинина и mTHF. Витамин D 3 был дополнительно скорректирован для месяца отбора проб (светлые / темные месяцы). Средние уровни концентрации в сыворотке для случаев и контроля представлены в нмоль / л для биомаркера кинуреновой кислоты; 25-гидрокси витамин D 3 ; ксантуреновая кислота; тригонеллин; цистатионин; 4-пиридоксиновая кислота; хинолиновая кислота; пиридоксаль; неоптерин; никотиновая кислота; парааминобензоилглутамат; ацетамидобензоглутамат; hmTHF; mTHF; и в мг / л для CRP и всех остальных биомаркеров
Анализ многомерной байесовской сети
Байесовская сеть, отображающая независимые ассоциации между всеми биомаркерами и фоновыми переменными, представлена на рис.а. Связи между биомаркерами, проиллюстрированные в сети, в значительной степени соответствовали ожидаемым биохимическим отношениям. Например, взаимосвязь между циркулирующими аминокислотами, ассоциации между циркулирующими метаболитами в пути кинуренина (триптофан, кинуренин, кинуреновая кислота и ксантуреновая кислота), а также ассоциации между кофе и биомаркерами курения, тригонеллином и котинином. Однако независимые ассоциации между возникновением РАС и всеми переменными, за исключением рибофлавина и общего фолата, в целом были слабыми (рис.б) и не достигли порога включения в 50%.
Обсуждение
Это исследование случай-контроль с преддиагностическими образцами материнской крови в первом триместре является первым в своем роде исследованием комплексной панели биомаркеров, отражающих витаминный статус (включая фолиевую кислоту и витамин D), образ жизни (курение и кофе). потребление), а также воспаление и активация иммунной системы (CRP, кинуренин, кинуреновая кислота и хинолиновая кислота, KTR и неоптерин) в отношении возникновения РАС у потомства.Другой особенностью настоящего исследования является то, что биомаркеры анализировались в отдельных, преддиагностических образцах материнской крови и не оценивались на основе данных регистров или опросников частоты приема пищи [21–32, 35–46]. Большинство образцов крови было взято на 14-й неделе, но в общей когорте колебалось между 7-й и 18-й неделями. Среди случаев не было указаний на различия во взаимосвязи биомаркеров между подтипами РАС, детским аутизмом и синдромом Аспергера, что указывает на то, что результаты, вероятно, действительны для всего спектра аутизма и не зависят от IQ.Во всей выборке наблюдались половые различия в метаболизме триптофана: кинуренин, кинуреновая кислота и хинолиновая кислота были выше в сыворотке крови матерей, беременных мальчиками (примерно на 10% выше, чем у матерей, беременных девочками). Общие уровни фолиевой кислоты в сыворотке крови матери во время беременности были положительно связаны с возникновением РАС у детей, хотя эта связь потеряла значимость с поправкой на другие факторы. Не было никакой связи между материнским витамином D, образом жизни и маркерами воспаления или иммунной активации с возникновением РАС у детей.Несмотря на неоптимальные начальные условия хранения образцов и невозможность определения концентраций некоторых нестабильных метаболитов, в основном из группы витамина B, многомерный байесовский сетевой анализ (рис. А) показал ожидаемую взаимосвязь между биомаркерами, которая соответствует достоверности анализов [105 ]. Достоверность аналитических результатов в настоящем исследовании подтверждается тем фактом, что большинство биомаркеров были обнаружены в пределах ожидаемых диапазонов концентраций и что ожидаемые незначительные сезонные колебания для витамина D, фолиевой кислоты и CRP [105, 122] могут быть подтверждены. в нашем материале.
Повышенные сывороточные уровни кинуренина, кинуреновой кислоты и хинолиновой кислоты наблюдались у матерей, беременных мальчиками с РАС и без них. Эти вещества относятся к кинурениновому пути метаболизма триптофана, образуя кинуренин, который в дальнейшем метаболизируется до кинурениновой или хинолиновой кислоты [123]. Разницу между полами нельзя объяснить просто случайным повышением потребления триптофана при беременности мужского пола, поскольку для мужской беременности также характерно несколько повышенное соотношение кинуренин / триптофан, кинуренин / кинуреновая кислота и кинуренин / хинолиновая кислота (данные не показаны).Плацента человека, а также матка экспрессируют индоламин-2,3-диоксигеназу 1 (IDO1), фермент, превращающий триптофан в кинуренин, который, как полагают, ослабляет иммунный ответ плода. Активность IDO1 постепенно увеличивается с первого по третий триместр беременности с повышением уровня кинуренина в плаценте и матке примерно в восемь раз к концу беременности [124]. Следовательно, повышенные уровни кинуренина могут быть выражением более высокой активности IDO1 при мужских беременностях и / или случайной разницей в гестационном возрасте плода.
Считается, что кинуренин и кинуреновая кислота обладают противовоспалительной активностью, а хинолиновая кислота обладает провоспалительными, цито- и нейротоксическими свойствами [124, 125]. Наличие других нейротоксических веществ во время беременности [13, 18, 67], а также активация иммунной системы [15, 18, 19, 44, 45] связаны с более высоким риском развития РАС у потомства. Генетически предрасположенные зародыши мужского пола, подвергающиеся воздействию более высоких уровней нейротоксических веществ, таких как хинолиновая кислота, могут поэтому подвергаться более высокому риску аберрантного развития мозга по сравнению с зародышами женского пола.Эта разница между беременностями у мужчин и женщин может частично объяснить хорошо известную трехкратную разницу в распространенности диагнозов РАС между мужчинами и женщинами [126].
Статус витамина D у матери не выявил связи с возникновением РАС у детей, что противоречит недавно опубликованным исследованиям в Австралии, Китае и Швеции [29, 31, 32]. Однако в последнем шведском исследовании уровни витамина D у матери не измерялись специально во время беременности, а собирались из медицинских карт пациентов [32].Протоколы китайских и австралийских исследований [29, 31] были более сопоставимы с нашим протоколом, за исключением того, что большинство образцов крови были взяты с 14-й недели гестации в нашем исследовании и с 12-й и 18-й недель гестации в китайских и австралийских исследованиях. , соответственно. Примечательно, что в большой австралийской когорте не было общей связи между диагнозом ребенка и уровнем витамина D у матери. Ассоциацию можно было увидеть только при учете особенностей психического развития [31].У нас не было информации о социальном статусе участников, истории аутоиммунных заболеваний и психических состояниях в их семьях. Все эти факторы могут иметь сильное влияние на вероятность возникновения РАС у потомства [30–32], и неспособность скорректировать эти параметры могла ослабить ожидаемую связь между маркерами воспаления и / или витамином D в крови матери и возникновением РАС у детей. дети.
Два предыдущих исследования связи между материнским СРБ в середине беременности (15–19 недели) и риском РАС у детей [127, 128] показали противоположные результаты.Статистически значимая корреляция между более высоким уровнем СРБ у матери и риском РАС у детей была обнаружена в финской когорте [127], но в сопоставимой популяции из США корреляция между материнским СРБ и РАС у детей была обратной [128]. Предполагалось, что эти противоречивые результаты вызваны генетическими различиями изучаемых популяций [128]. Результаты нашего исследования не показали никакой связи между материнским СРБ и возникновением РАС у детей. Это может быть связано с тем, что в нашу работу вовлечено в пять-шесть раз меньшее количество участников.В американском исследовании, например, также не было выявлено корреляции между материнским CRP и риском РАС у детей в самой маленькой из двух подгрупп [128].
Настоящие образцы крови были взяты из NSMK, материала, первоначально собранного для рутинных серологических тестов на краснуху. В общей когорте гестационный возраст составлял от 7 до 18 недель. Что касается изменений в менструальном цикле, продолжительности фолликулярной фазы и времени зачатия, возраст плода может дополнительно отличаться на 3 недели во время забора крови [129].К сожалению, у нас нет информации о точном времени сбора образцов крови в нашей когорте, но вариации в сроке беременности могли вызвать повышенную вариабельность в нашем материале и снизить шансы найти статистически значимые связи между материнским CRP и / или витамином D и возникновение РАС у детей.
В отличие от других метаболитов, высокий статус материнской фолиевой кислоты был положительно связан с возникновением РАС у детей. Насколько нам известно, ранее не сообщалось о связи между уровнем фолиевой кислоты в сыворотке крови матери и возникновением РАС на этой стадии беременности.Несколько предыдущих исследований продемонстрировали связь потребления фолиевой кислоты до, во время и после зачатия с пониженным риском возникновения РАС у потомства [35–39]. Прием фолиевой кислоты в первой половине беременности был связан со снижением риска РАС у детей в США [35], Норвегии [36], Канаде [37] и Израиле [38]. Вопреки вышеизложенному, недавние популяционные исследования в Дании и Канаде не обнаружили никакой связи между риском РАС и использованием добавок фолиевой кислоты матерями в период с 4 по 8 неделю беременности [40, 41].
Похоже, что потребление фолиевой кислоты матерью и риск развития РАС у детей могут иметь более сложные отношения. Испанское исследование показало связь между снижением психомоторного развития ребенка и потреблением более 400 мкг фолиевой кислоты в день на протяжении всей беременности [42], а совсем недавно в когорте родившихся в Бостоне высоким уровнем фолиевой кислоты и витамина B 12 уровень витамина в крови при рождении были связаны с повышенным риском РАС у детей [43]. Настоящее исследование основано на популяции, не подвергавшейся воздействию фолиевой кислоты с пищей.В Швеции пища обычно не обогащается фолиевой кислотой (в отличие от США, где уровень фолиевой кислоты в крови намного выше из-за обогащения пищи). Известно, что потребление фолиевой кислоты с пищей и распространенность приема фолиевой кислоты во время беременности в Швеции в целом низки [130]. Концентрации витаминов, наблюдаемые в нашем материале, ниже уровней, о которых сообщалось в испанских и американских исследованиях. Таким образом, в настоящем исследовании за ассоциацией между статусом фолиевой кислоты и возникновением РАС могут лежать различные механизмы по сравнению с вышеупомянутыми испанскими и бостонскими когортами.
Информация о витаминных добавках в большинстве вышеупомянутых исследований была получена из вопросников о частоте приема пищи, аптечных регистров или интервью. Настоящее исследование не использует данные о витаминных добавках, но связывает концентрацию фолиевой кислоты в материнской сыворотке с возникновением РАС у детей. Уровни фолиевой кислоты в сыворотке не могут быть напрямую связаны с количеством потребляемой с пищей фолиевой кислоты. Ранее повышенные уровни фолиевой кислоты в цельной крови матери во время первой половины беременности были связаны со снижением риска РАС у детей женщин с эпилепсией [39], но связь между низким уровнем фолиевой кислоты в цельной крови и риском РАС у потомков здоровых матерей во время такого же срока беременности не обнаружено [37].В том же исследовании добавление фолиевой кислоты матери во время беременности было связано со снижением риска РАС у детей [37]. Следовательно, повышенный уровень фолиевой кислоты в крови / сыворотке не может быть строго связан с потреблением фолиевой кислоты с пищей, а может быть результатом метаболической специфичности.
Связь риска РАС с повышенным уровнем циркулирующего фолата, наблюдаемая в нашем исследовании, может отражать измененную активность ферментов, участвующих в фолат-зависимом одноуглеродном метаболизме и / или нарушении функции кобаламина [131].Таким образом, повышение общего содержания фолиевой кислоты в сыворотке может быть скорее эпифеноменом, чем причиной возникновения РАС. Это утверждение подтверждается результатами недавнего исследования, в котором сообщается об отсутствии связи между приемом фолиевой кислоты матерью и возникновением РАС у детей [40, 41]. Другое возможное объяснение — нарушение захвата фолиевой кислоты из крови в клетки. Недавно возникновение РАС было связано с FRα-аутоантителами, которые, по-видимому, распространены у детей с РАС и их родственников, включая их матери [132–136].Рецепторы фолиевой кислоты альфа (FR 훼) -аутоантитела препятствуют нормальному транспорту фолиевой кислоты через гематоэнцефалический барьер, в то время как нормальное содержание фолиевой кислоты наблюдается в крови [137], и может быть причиной недостаточности фолиевой кислоты в клетках с одновременным высоким уровнем фолиевой кислоты в крови.
В нашем исследовании неметаболизированная фолиевая кислота была обнаружена у большего числа матерей в исследуемой группе по сравнению с контрольной группой, что позволяет предположить, что добавление фолиевой кислоты около 14 недели гестации было более распространено у матерей, у детей которых позже развились РАС.Фолиевая кислота, принимаемая в качестве добавки, быстро превращается в 5,10-метилентетрагидрофолат (5,10-метилТГФ), а неметаболизированная фолиевая кислота не может быть обнаружена в сыворотке у субъектов, принимающих менее 400 мкг / день [138]. Из-за ограниченного размера выборки ассоциация не достигла статистической значимости, но можно предположить, могли ли эти женщины использовать добавки фолиевой кислоты из-за событий в их истории болезни, таких как неудачные попытки забеременеть, более ранние беременности с нервной трубкой. дефекты или аналогичные состояния, которые могли спровоцировать прием фолиевой кислоты.Принимая во внимание недавние результаты, подтверждающие представление о сложной роли фолиевой кислоты в развитии нервной системы [97], такие как прямая корреляция между чрезвычайно высоким содержанием фолиевой кислоты / фолиевой кислоты в крови матери и риском развития РАС у детей [42, 43], корреляция между чрезвычайно высоким уровнем фолиевой кислоты высокий уровень неметаболизированной фолиевой кислоты в крови при рождении и повышенный риск развития пищевой аллергии в более позднем возрасте [94], способность фолиевой кислоты по-разному изменять экспрессию генов, связанных с началом РАС [96], взаимосвязь между приемом фолиевой кислоты во время беременность и здоровье потомства заслуживают дальнейшего изучения.
В настоящее время мы не можем сделать однозначных выводов о потенциальных патомеханизмах, которые могли бы объяснить связь между повышенным уровнем фолиевой кислоты у матерей и возникновением РАС, но это открытие, безусловно, заслуживает дальнейшего изучения.
В настоящем исследовании, в отличие от более ранних исследований [35, 36, 38, 40–42], фолатный статус на 14 неделе беременности не оценивался на основе данных регистра или опросников частоты приема пищи, а измерялся в преддиагностических образцах крови матери. .Образцы были собраны во время первого планового визита акушерки, который совпадает с периодом, который считается критическим для развития аутизма [13, 102]. В идеале забор крови должен производиться на более ранних этапах беременности, что лучше соответствует рекомендациям по добавлению фолиевой кислоты, то есть в периконцепционный период и в первом триместре беременности [38]. С другой стороны, изучение связи между приемом фолиевой кислоты и возникновением РАС не было основной целью настоящего исследования.Более того, различия в уровне фолиевой кислоты в крови можно объяснить не только количеством перорально принятой фолиевой кислоты, но, скорее, особенностями метаболизма фолиевой кислоты у матери [137, 139].
Возможность хранения материала для анализа биомаркеров была неизвестна в то время, когда мы планировали исследование. Как следствие, настоящее исследование было разработано как пилотное исследование для проверки жизнеспособности материала биобанка для определения метаболических маркеров, и нам был предоставлен только ограниченный доступ к материалу биобанка сыворотки (максимум 100 случаев и 100 контролей).Более того, объем образца был ограничен до 200 мкл руководящим комитетом биобанка, и для нашего исследования подходили только образцы с остаточным объемом более 700 мкл. Эти ограничения объясняют ограниченный размер выборки и делают невозможным повторный анализ. В результате настоящее исследование имеет ограниченную статистическую мощность и не позволяет выявить ассоциации с малым размером эффекта. Кроме того, по причинам, указанным выше, у нас не было доступа к образцам крови от всех матери, которые согласились участвовать в исследовании (рис.). Однако доля отсутствующих образцов крови была одинаковой как для случаев, так и для контроля. Следовательно, предвзятость отбора маловероятна. Единственным критерием соответствия между случаями и контрольной группой был год рождения ребенка, что дополнительно снижает потенциальный риск систематической ошибки и, кроме того, риск группового неравенства из-за артефактов хранения. Действительно, ожидается, что преаналитические вариации из-за неоптимальных условий обработки и хранения образцов скорее будут ослаблять, чем переоценивать наблюдаемые взаимосвязи.Некоторые из биомаркеров, такие как соединения витаминной группы B 6 (например, PLP), как известно, нестабильны при длительном хранении [113] и не могут быть обнаружены в нашем материале, в то время как другие были исключены из дальнейшего использования. статистический анализ из-за того, что результаты сильно отклоняются от ожидаемых диапазонов концентраций, основанных на справочных материалах из других популяций [104] (Дополнительный файл 4: Таблица S1). Тем не менее, большинство биомаркеров находились в пределах ожидаемых диапазонов концентраций и следовали ожидаемым сезонным колебаниям [105, 122], что усиливает достоверность наших аналитических результатов.Наконец, мы не можем полностью исключить различия в социально-демографических факторах, состоянии питания и образе жизни между случаями и контрольной группой, которые могли исказить наши результаты.
Заключение
В настоящем исследовании мы не смогли подтвердить постулируемые связи между риском РАС у потомства и материнским статусом витамина D или маркерами воспаления, но наблюдали неожиданное различие в компонентах метаболизма триптофана при беременности у мужчин и женщин. это может быть связано с соотношением мужчин и женщин 3: 1, обычно обнаруживаемым в когортах РАС [126].Вопреки нашей основной гипотезе о том, что более низкий статус фолиевой кислоты может быть связан с повышенным риском РАС, мы обнаружили слабые доказательства связи между более высоким материнским статусом фолиевой кислоты и возникновением РАС у потомства. Дополнительные исследования в более крупных когортах с использованием оптимально хранимых образцов крови необходимы для выяснения потенциальной роли материнского статуса фолиевой кислоты и добавок фолиевой кислоты во время беременности в отношении риска РАС у потомства.
Дополнительная информация
Благодарности
Мы благодарим всех участников за предоставление разрешения на использование образцов сыворотки крови в этом исследовании, биохимическую лабораторию Bevital за проведение биохимических анализов и Университет Умео за финансовую поддержку.
Сокращения
| ASD | Расстройство аутистического спектра | ||
| CI | Доверительный интервал | ||
| CRP | C-реактивный белок | ||
| DS-реактивный белок | |||
| статистические диагностические расстройства 9309 -е издание | |||
| FDR | Частота ложного обнаружения | ||
| FR1 | Подкласс 1 рецепторов фолиевой кислоты | ||
| FRs | Рецепторы фолата | ||
| α7 рецепторы FR1 9309 | α | 4-Альфа-гидрокси-5-метил-тетрагидрофолат||
| ICD | Международная статистическая классификация | ||
| KTR | Соотношение кинуренин / триптофан | ||
| mTHF | -тетрагидрофолат MTHF | -5-309 | Метилентетрагидрофолат восстановленный tase |
| MTRR | Редуктаза метионинсинтазы | ||
| NSMC | Когорта материнства Северной Швеции | ||
| OR | Отношение шансов | ||
| SD Стандарт | |||
| SD Стандарт | |||
| SD |
Вклад авторов
OE внес существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор и интерпретацию данных и написание рукописи.RM внес существенный вклад в анализ, статистическую интерпретацию данных и написание рукописи. JS внес существенный вклад в оформление работ, интерпретацию данных и отредактировал рукопись. Б.Х. внес существенный вклад в концепцию работы и сбор данных, а также отредактировал рукопись. С.Б. внес существенный вклад в концепцию работы и отредактировал рукопись. ED внес существенный вклад в концепцию работы, интерпретацию данных и отредактировал рукопись.BIA внесло существенный вклад в сбор данных и отредактировал рукопись. FE внесла существенный вклад в сбор, интерпретацию данных и отредактировала рукопись. ГУП существенно переработали работу. Компания S-AS внесла существенный вклад в концепцию и дизайн работы, интерпретацию данных, а также подготовила проект и отредактировала его. Все авторы одобрили представленную версию.
Финансирование
Это исследование финансировалось Университетом Умео, Умео, Швеция.Финансирование открытого доступа предоставлено Университетом Умео.
Доступность данных и материалов
Наборы данных, созданные и проанализированные в ходе текущего исследования, не являются общедоступными из-за частной информации, которую они содержат, но доступны от соответствующего автора по разумному запросу.
Утверждение этических норм и согласие на участие
Исследование было одобрено Региональным советом по этике Университета Умео, Умео, Швеция, 2013-06-18, Dnr 2013-66-31M. Посредством информационного письма было получено письменное информированное согласие, и матери дали разрешение на использование сохраненных образцов крови на ранних сроках беременности для целей настоящего исследования, а также на сбор зарегистрированной информации.
Согласие на публикацию
Не применимо.
Конкурирующие интересы
Свен Бёльте заявляет об отсутствии конфликта интересов в связи с этой статьей. Бёльте сообщает, что в течение последних 5 лет он выступал в качестве автора, консультанта или лектора для Shire, Medice, Roche, Eli Lilly, Prima Psychiatry, GLGroup, System Analytic, Kompetento, Expo Medica и Prophase. Он получает гонорары за учебники и диагностические инструменты от Huber / Hogrefe, Kohlhammer и UTB. Эрик Домеллоф поддерживается грантом Фонда Кнута и Алисы Валленберг (KAW 2015.0192). Нет никаких других раскрытий финансовой информации или конфликтов интересов.
Сноски
Примечание издателя
Springer Nature сохраняет нейтралитет в отношении юрисдикционных претензий в опубликованных картах и о принадлежности организаций.
Информация для авторов
Ольга Егорова, электронная почта: moc.oohay@avorogey_o.
Робин Майт, электронная почта: [email protected].
Йорн Шнеде, электронная почта: [email protected].
Бруно Хэгглёф, электронная почта: [email protected].
Свен Бёльте, электронная почта: [email protected].
Эрик Домеллоф, электронная почта: [email protected].
Барбро Иварс Арох, электронная почта: [email protected].
Фредрик Элг, электронная почта: [email protected].
Per Magne Ueland, электронная почта: [email protected].
Свен-Арне Сильфвердал, электронная почта: [email protected].
Дополнительная информация
Дополнительная информация прилагается к этому документу по адресу 10.1186 / s13229-020-0315-z.
Список литературы
1. Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам. Ассоциация AP, редактор. Вашингтон, округ Колумбия, США: Американская психиатрическая ассоциация; 1994. [Google Scholar] 2. Lyall K, Croen L, Daniels J, Fallin MD, Ladd-Acosta C, Lee BK и др. Меняющаяся эпидемиология расстройств аутистического спектра. Annu Rev Public Health. 2017; 38: 81–102. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 3. Байо Дж., Виггинс Л., Кристенсен Д. Л., Меннер М. Дж., Дэниэлс Дж., Уоррен З. и др.Распространенность расстройств аутистического спектра среди детей в возрасте 8 лет — сеть мониторинга аутизма и нарушений развития, 11 сайтов, США, 2014 г. Еженедельный отчет о заболеваемости и смертности Сводные данные эпиднадзора (Вашингтон, округ Колумбия: 2002). 2018; 67 (6): 1-23. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 4. Эльсаббаг М., Диван Дж., Кох Ю.Дж., Ким Ю.С., Каучали С., Марчин С. и др. Глобальная распространенность аутизма и других распространенных нарушений развития. Autism Res. 2012. 5 (3): 160–179. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 5.Раттер М. Заболеваемость расстройствами аутистического спектра: изменения с течением времени и их значение. Acta Paediatr. 2005. 94 (1): 2–15. [PubMed] [Google Scholar] 6. Ng M, de Montigny JG, Ofner M, Do MT. Факторы окружающей среды, связанные с расстройством аутистического спектра: обзорный обзор за 2003-2013 гг. Укрепление здоровья: хронический дис. Пред. Can. 2017; 37 (1): 1–23. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7. Болте С, Гирдлер С, Марщик ПБ. Вклад воздействия окружающей среды в этиологию расстройства аутистического спектра.Cell Mol Life Sci. 2019; 76 (7): 1275–1297. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 8. Гоглер Т., Клей Л., Сандерс С.Дж., Бодеа, Калифорния, Голдберг А.П., Ли А.Б. и др. В большинстве случаев генетический риск аутизма связан с обычными вариациями. Нат Жене. 2014. 46 (8): 881–885. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Тальковский М.Э., Миникель Е.В., Гуселла Дж.Ф. Генетика расстройств аутистического спектра: разнообразные гены с разными клиническими исходами. Harv Rev Psychiatry. 2014; 22 (2): 65–75. [PubMed] [Google Scholar] 10. Герберт М.Р., Сейдж К.Аутизм и ЭМП? Вероятность патофизиологической связи часть II. Патофизиология. 2013. 20 (3): 211–234. [PubMed] [Google Scholar] 11. Chaste P, Leboyer M. Факторы риска аутизма: гены, окружающая среда и взаимодействия генов и окружающей среды. Диалоги Clin Neurosci. 2012. 14 (3): 281–292. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12. Джентиле I, Заппуло Э., Милитерни Р., Паскотто А., Борджиа Дж., Браваччо С. Этиопатогенез расстройств аутистического спектра: соединение кусочков головоломки. Мед-гипотезы. 2013. 81 (1): 26–35.[PubMed] [Google Scholar] 13. Король CR. Новая эмбриологическая теория причинно-следственной связи аутизма с участием эндогенных биохимических веществ, способных инициировать транскрипцию клеточных генов: возможная связь между двенадцатью факторами риска аутизма и «эпидемией» аутизма. Мед-гипотезы. 2011. 76 (5): 653–660. [PubMed] [Google Scholar] 14. Ли Ю.М., Шен Ю.Д., Ли Ю.Дж., Сюнь Г.Л., Лю Х., Ву Р.Р. и др. Диета матери, потребление добавок и расстройства аутистического спектра: предварительное исследование случай-контроль. Медицина (Балтимор).2018; 97 (52): e13902. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Мачадо CJ, Уитакер AM, Смит SE, Паттерсон PH, Бауман MD. Активация материнского иммунитета у нечеловеческих приматов изменяет социальное внимание у потомства. Биол Психиатрия. 2015; 77 (9): 823–832. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 16. Straughen JK, Misra DP, Divine G, Shah R, Perez G, VanHorn S и др. Связь между гистопатологией плаценты и расстройством аутистического спектра. Плацента. 2017; 57: 183–188. [PubMed] [Google Scholar] 17.Lyall K, Munger KL, O’Reilly EJ, Santangelo SL, Ascherio A. Потребление жиров с пищей матери в связи с расстройствами аутистического спектра. Am J Epidemiol. 2013. 178 (2): 209–220. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 19. Chen SW, Zhong XS, Jiang LN, Zheng XY, Xiong YQ, Ma SJ и др. Материнские аутоиммунные заболевания и риск расстройств аутистического спектра у потомства: систематический обзор и метаанализ. Behav Brain Res. 2016; 296: 61–69. [PubMed] [Google Scholar] 20. Кубота Т., Мияке К., Хирасава Т.Эпигенетическое понимание взаимодействий генов и окружающей среды при психических расстройствах: новая концепция клинической генетики. Clin Epigenetics. 2012; 4 (1): 1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 21. Гарднер Рене М., Ли Брайан К., Магнуссон Сесилия, Рай Дирадж, Фриселл Томас, Карлссон Хакан, Идринг Сельма, Далман Кристина. Индекс массы тела матери на ранних сроках беременности, прибавка в весе во время беременности и риск расстройств аутистического спектра: результаты исследования общей популяции в Швеции и несогласных братьев и сестер.Международный журнал эпидемиологии. 2015; 44 (3): 870–883. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 22. Steenweg-de Graaff J, Tiemeier H, Ghassabian A, Rijlaarsdam J, Jaddoe VW, Verhulst FC и др. Статус жирных кислот у матери во время беременности и аутичные черты у детей: исследование поколения R. Am J Epidemiol. 2016; 183 (9): 792–799. [PubMed] [Google Scholar] 23. Джульвез Дж., Мендес М., Фернандес-Баррес С., Ромагера Д., Виоке Дж., Ллоп С. и др. Материнское потребление морепродуктов во время беременности и нейропсихологическое развитие ребенка: продольное исследование, проведенное на популяции с высоким уровнем потребления.Am J Epidemiol. 2016. 183 (3): 169–182. [PubMed] [Google Scholar] 24. Huizink AC, Mulder EJ. Курение матери, употребление алкоголя или каннабиса во время беременности, а также нейроповеденческие и когнитивные функции у потомства человека. Neurosci Biobehav Rev.2006; 30 (1): 24–41. [PubMed] [Google Scholar] 25. Грант У. Б., Кэннелл Дж. Дж. Распространенность аутизма в Соединенных Штатах по отношению к дозам солнечного УФ-B: экологическое исследование. Дерматоэндокринол. 2013. 5 (1): 159–164. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Dealberto MJ.Распространенность аутизма в зависимости от статуса иммигрантки по матери и этнического происхождения. Acta Psychiatr Scand. 2011. 123 (5): 339–348. [PubMed] [Google Scholar] 27. Грант ВБ, Soles CM. Эпидемиологические данные, подтверждающие роль дефицита витамина D у матери как фактора риска развития детского аутизма. Дерматоэндокринол. 2009. 1 (4): 223–228. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28. Fernell E, Barnevik-Olsson M, Bagenholm G, Gillberg C, Gustafsson S, Saaf M. Сывороточные уровни 25-гидроксивитамина D у матерей шведского и сомалийского происхождения, имеющих детей с аутизмом и без него.Acta Paediatr. 2010. 99 (5): 743–747. [PubMed] [Google Scholar] 29. Чен Дж, Синь К., Вэй Дж, Чжан К., Сяо Х. Более низкий уровень материнской сыворотки 25 (OH) D в первом триместре связан с более высоким риском аутизма у китайских потомков. J Psychosom Res. 2016; 89: 98–101. [PubMed] [Google Scholar] 30. Уайтхаус А.Дж., Холт Б.Дж., Серральха М., Холт П.Г., Кусель М.М., Харт PH. Уровни витамина D в сыворотке крови матери во время беременности и нейрокогнитивного развития потомства. Педиатрия. 2012. 129 (3): 485–493. [PubMed] [Google Scholar] 31. Уайтхаус А.Дж., Холт Б.Дж., Серральха М., Холт П.Г., Харт П.Х., Кусель М.М.Уровни витамина D у матери и фенотип аутизма у потомства. J Autism Dev Disord. 2013. 43 (7): 1495–1504. [PubMed] [Google Scholar] 32. Магнуссон С., Лундберг М., Ли Б.К., Рай Д., Карлссон Х., Гарднер Р. и др. Дефицит витамина D у матери и риск расстройств аутистического спектра: популяционное исследование. BJPsych Open. 2016; 2 (2): 170–172. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Фернелл Э., Мохамед А.А., Мартин Х., Багенхольм Дж., Гиллберг С. Дети, рожденные от матерей сомалийского происхождения с тяжелым дефицитом витамина D во время беременности — развитие в возрасте 4 лет.Acta Paediatr. 2015; 104 (4): 428–429. [PubMed] [Google Scholar] 34. Fernell E, Bejerot S, Westerlund J, Miniscalco C, Simila H, Eyles D и др. Расстройство аутистического спектра и низкий уровень витамина D при рождении: контрольное исследование братьев и сестер. Молочный аутизм. 2015; 6: 3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 35. Schmidt RJ, Tancredi DJ, Ozonoff S, Hansen RL, Hartiala J, Allayee H и др. Потребление фолиевой кислоты в периконцептивном периоде матери и риск расстройств аутистического спектра и задержка развития в исследовании случай-контроль CHARGE (Риски детского аутизма от генетики и окружающей среды).Am J Clin Nutr. 2012. 96 (1): 80–89. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 36. Сурен П., Рот С., Бреснахан М., Хауген М., Хорниг М., Хиртц Д. и др. Связь между использованием добавок фолиевой кислоты матерями и риском расстройств аутистического спектра у детей. Джама. 2013. 309 (6): 570–577. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 37. Браун JM, Froehlich T., Kalkbrenner A, Pfeiffer CM, Fazili Z, Yolton K и др. Краткий отчет: связано ли аутичное поведение у детей с пренатальным употреблением витаминов и концентрацией фолиевой кислоты в цельной крови матери? J Autism Dev Disord.2014. 44 (10): 2602–2607. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Левин Стивен З., Кодеш Арад, Викторин Александр, Смит Лорен, Ухер Рудольф, Райхенберг Абрахам, Сандин Свен. Ассоциация материнского использования фолиевой кислоты и поливитаминных добавок в период до и во время беременности с риском расстройства аутистического спектра у потомства. JAMA Psychiatry. 2018; 75 (2): 176. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39. Бьорк М., Ридель Б., Спигсет О, Вейби Г., Колстад Э., Дальтвейт А. К. и др.Связь приема фолиевой кислоты во время беременности с риском развития аутистических черт у детей, принимавших противоэпилептические препараты в утробе матери. JAMA Neurol. 2018; 75 (2): 160–168. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 40. Вирк Дж., Лью З., Олсен Дж., Нор Э.А., Катов Дж. М., Ритц Б. Дополнительное потребление фолиевой кислоты и мультивитаминов до зачатия и во время беременности и расстройства аутистического спектра. Аутизм. 2016; 20 (6): 710–718. [PubMed] [Google Scholar] 41. Стром М., Гранстром С., Лайалл К., Аскерио А., Олсен С.Ф. Письмо с исследованием: добавление фолиевой кислоты и потребление фолиевой кислоты во время беременности в связи с риском расстройства аутистического спектра у потомства.Psychol Med. 2018; 48 (6): 1048–1054. [PubMed] [Google Scholar] 42. Валера-Гран Д., Гарсиа де ла Эра М., Наваррете-Муньос Е.М., Фернандес-Сомоано А., Тардон А., Джульвес Дж. И др. Добавки фолиевой кислоты при беременности и психомоторном развитии ребенка после первого года жизни. JAMA Pediatr. 2014; 168 (11): e142611. [PubMed] [Google Scholar] 43. Рагхаван Р., Райли А.В., Фолк Х., Карузо Д., Хиронака Л., Сайс Л. и др. Потребление поливитаминов матерью, уровни фолиевой кислоты и витамина B12 в плазме и риск расстройства аутистического спектра у потомства.Педиатр Перинат Эпидемиол. 2018; 32 (1): 100–111. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 44. Каннелл Дж. Парацетамол, оксидативный стресс, витамин D и расстройства аутистического спектра. Int J Epidemiol. 2014. 43 (3): 974–975. [PubMed] [Google Scholar] 45. Brandlistuen RE, Ystrom E, Nulman I, Koren G, Nordeng H. Пренатальное воздействие парацетамола и развитие нервной системы ребенка: когортное исследование, контролируемое братьями и сестрами. Int J Epidemiol. 2013. 42 (6): 1702–1713. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 46. Кроен Л.А., Гретер Дж. К., Йошида К. К., Одули Р., Хендрик В.Использование антидепрессантов при беременности и расстройствах аутистического спектра у детей. Arch Gen Psychiatry. 2011. 68 (11): 1104–1112. [PubMed] [Google Scholar] 47. Орной А., Вайнштейн-Фудим Л., Эргаз З. Пренатальные факторы, связанные с расстройством аутистического спектра (РАС) Reprod Toxicol. 2015; 56: 155–169. [PubMed] [Google Scholar] 48. Bornehag CG, Lindh C, Reichenberg A, Wikstrom S, Unenge Hallerback M, Evans SF и др. Ассоциация пренатального воздействия фталатов с развитием речи в раннем детстве. JAMA Pediatr.2018. 172 (12): 1169–1176. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 49. Джеймс С.Дж., Мельник С., Джерниган С., Павлив О., Трасти Т., Леман С. и др. Функциональный полиморфизм гена-носителя сниженного фолата и гипометилирования ДНК у матерей детей с аутизмом. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2010. 153B (6): 1209–1220. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 50. Адамс М., Лукок М., Стюарт Дж., Фарделл С., Бейкер К., Нг Х. Предварительные доказательства участия полиморфизма гена фолиевой кислоты с делецией 19 п.н.-DHFR в возникновении аутизма.Neurosci Lett. 2007. 422 (1): 24–29. [PubMed] [Google Scholar] 51. Мохаммад Н.С., Джайн Дж.М., Чинтакинди КП, Сингх Р.П., Наик У., Акелла Р.Р. Нарушения метаболизма фолиевой кислоты и измененная предрасположенность к аутизму. Psychiatr Genet. 2009. 19 (4): 171–176. [PubMed] [Google Scholar] 52. Шайк Мохаммад Н., Саи Шрути П., Бхарати В., Кришна Прасад С., Хуссейн Т., Алрокаян С.А. и др. Клиническая полезность генетических полиморфизмов пути фолиевой кислоты в диагностике расстройств аутистического спектра. Psychiatr Genet. 2016; 26 (6): 281–286.[PubMed] [Google Scholar] 53. Ван Ц., Гэн Х., Лю В., Чжан Г. Пренатальные, перинатальные и послеродовые факторы, связанные с аутизмом: метаанализ. Медицина (Балтимор). 2017; 96 (18): e6696. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 54. Садовник Х., Шпигельман Д., Бука С.Л. Факторы дородового риска аутизма: комплексный метаанализ. Br J Psychiatry. 2009. 195 (1): 7–14. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 55. Ли Менгинг, Фрэнсис Эллен, Хинкле Стефани Н., Аджарапу Апарна С., Чжан Цуйлинь. Преконцепция и пренатальное питание и расстройства нервного развития: систематический обзор и метаанализ.Питательные вещества. 2019; 11 (7): 1628. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 56. Баник Авиджит, Кандиля Дипика, Рамья Сешадри, Штюнкель Вальтер, Чонг Яп, Дхин С. Материнские факторы, которые вызывают эпигенетические изменения, способствуют неврологическим расстройствам у потомства. Гены. 2017; 8 (6): 150. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 57. Kocovska E, Fernell E, Billstedt E, Minnis H, Gillberg C. Витамин D и аутизм: клинический обзор. Res Dev Disabil. 2012. 33 (5): 1541–1550. [PubMed] [Google Scholar] 60. Коцовска Э., Андорсдоттир Г, Вейхе П., Холлинг Дж., Фернелл Э., Стора Т. и др.Витамин d в общей популяции молодых людей с аутизмом на Фарерских островах. J Autism Dev Disord. 2014. 44 (12): 2996–3005. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 61. Бенер А., Хаттаб АО, Аль-Даббаг ММ. Является ли высокая распространенность дефицита витамина D свидетельством аутизма ?: В высокоэндогамной популяции. J Pediatr Neurosci. 2014. 9 (3): 227–233. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 62. Мостафа Г.А., Аль-Айадхи Л.Ю. Снижение сывороточных концентраций 25-гидрокси витамина D у детей с аутизмом: связь с аутоиммунитетом.J Нейровоспаление. 2012; 9: 201. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 63. Цзя Ф, Ван Б., Шань Л., Сюй З., Стаал В. Г., Ду Л. Основные симптомы аутизма улучшились после приема витамина D. Педиатрия. 2015; 135 (1): e196 – e198. [PubMed] [Google Scholar] 64. Саад Халед, Абдель-Рахман Ахмед А., Эльсероги Яссер М., Аль-Атрам Абдулрахман А., Каннелл Джон Дж., Бьерклунд Гейр, Абдель-Рехейм Мохамед К., Осман Хишам А.К., Эль-Хуфей Амира А., Абд Эль — Азиз Нафиса HR, Абд эль-Басир Халед А., Ахмед Ахмед Э., Али Ахмед М. Статус витамина D при расстройствах аутистического спектра и эффективность добавления витамина D у аутичных детей. Пищевая неврология. 2015; 19 (8): 346–351. [PubMed] [Google Scholar] 65. Шалев Х., Солт И., Чодик Г. Месяц рождения и риск расстройства аутистического спектра: ретроспективная когорта детей мужского пола, рожденных в Израиле. BMJ Open. 2017; 7 (11): e014606. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 66. Эйлз Д.У., Берн Т.Х., МакГрат Дж. Дж. Витамин D, влияние на развитие мозга, функцию мозга взрослых и связь между низким уровнем витамина D и нервно-психическими заболеваниями.Фронт нейроэндокринол. 2013. 34 (1): 47–64. [PubMed] [Google Scholar] 67. Керн Дж. К., Джонс А. М.. Доказательства токсичности, окислительного стресса и поражения нейронов при аутизме. J Toxicol Environ Health B Crit Rev.2006; 9 (6): 485–499. [PubMed] [Google Scholar] 68. Мур ME, Piazza A, McCartney Y, Lynch MA. Доказательства того, что витамин D3 обращает вспять возрастные воспалительные изменения в гиппокампе крыс. Biochem Soc Trans. 2005. 33 (Pt 4): 573–577. [PubMed] [Google Scholar] 69. Гарсион Э., Вион-Барбот Н., Монтеро-Меней С.Н., Бергер Ф., Вион Д.Новые сведения о функциях витамина D в нервной системе. Trends Endocrinol Metab. 2002. 13 (3): 100–105. [PubMed] [Google Scholar] 70. Burne TH, Feron F, Brown J, Eyles DW, McGrath JJ, Mackay-Sim A. Комбинированный пренатальный и хронический постнатальный дефицит витамина D у крыс нарушает предымпульсное подавление акустического испуга. Physiol Behav. 2004. 81 (4): 651–655. [PubMed] [Google Scholar] 71. Маси А., Кинтана Д.С., Глозиер Н., Ллойд А.Р., Хики И.Б., Гуастелла А.Дж. Цитокиновые аберрации при расстройстве аутистического спектра: систематический обзор и метаанализ.Мол Психиатрия. 2015; 20 (4): 440–446. [PubMed] [Google Scholar] 73. Jyonouchi H, Sun S, Le H. Производство провоспалительных и регуляторных цитокинов, связанных с врожденными и адаптивными иммунными ответами у детей с расстройствами аутистического спектра и регрессом в развитии. J Neuroimmunol. 2001. 120 (1-2): 170–179. [PubMed] [Google Scholar] 74. Эшвуд П., Краковяк П., Герц-Пиччиотто И., Хансен Р., Песса И. Н., Ван де Уотер Дж. Измененные ответы Т-клеток у детей с аутизмом. Иммунное поведение мозга. 2011; 25 (5): 840–849.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 75. Синискалько Д., Сапоне А., Джордано С., Чирилло А., де Новеллис V, де Магистрис Л. и др. Экспрессия каспаз усиливается в мононуклеарных клетках периферической крови пациентов с расстройством аутистического спектра. J Autism Dev Disord. 2012. 42 (7): 1403–1410. [PubMed] [Google Scholar] 76. Циммерман А.В., Йенучи Х., Коми А.М., Коннорс С.Л., Мильтьен С., Варсу А. и др. Спинномозговая жидкость и сывороточные маркеры воспаления при аутизме. Pediatr Neurol. 2005. 33 (3): 195–201. [PubMed] [Google Scholar] 77.Лоуренс Дж. А., Фатеми Ш. Глиальный фибриллярный кислый белок повышен в верхней лобной, теменной и мозжечковой корках аутичных субъектов. Мозжечок. 2005. 4 (3): 206–210. [PubMed] [Google Scholar] 78. Варгас Д.Л., Насимбене С., Кришнан С., Циммерман А.В., Пардо, Калифорния. Активация нейроглии и нейровоспаление в головном мозге больных аутизмом. Энн Нейрол. 2005. 57 (1): 67–81. [PubMed] [Google Scholar] 79. Янг А.М., Кэмпбелл Э., Линч С., Саклинг Дж., Поуис С.Дж. Аберрантная экспрессия NF-kappaB в условиях аутистического спектра: механизм нейровоспаления.Фронтальная психиатрия. 2011; 2: 27. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 80. Родригес Дж. И., Керн Дж. Доказательства активации микроглии при аутизме и ее возможной роли в недостаточной связи мозга. Neuron Glia Biol. 2011; 7 (2-4): 205–213. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 81. Грен А. Влияние добавок витаминов E, C и D на воспаление и окислительный стресс у мышей с диабетом, вызванным стрептозотоцином. Int J Vitam Nutr Res. 2013. 83 (3): 168–175. [PubMed] [Google Scholar] 82. Баркер Т., Мартинс Т.Б., Хилл Х.Р., Кьелдсберг С.Р., Диксон Б.М., Шнайдер Э.Д. и др.Достаточность витамина D связана с увеличением противовоспалительных цитокинов у людей после интенсивных тренировок. Цитокин. 2014. 65 (2): 134–137. [PubMed] [Google Scholar] 83. Scolletta S, Colletti M, Di Luigi L, Crescioli C. Агонисты рецепторов витамина D нацелены на CXCL10: новые терапевтические инструменты для разрешения воспаления. Медиаторы Inflamm. 2013; 2013: 876319. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 84. Макдугл Кристофер Дж., Ландино Саманта М., Вахабзаде Аршья, О’Рурк Джулия, Цурчер Николь Р., Finger Beate C., Palumbo Michelle L., Helt Jessica, Mullett Jennifer E., Hooker Jacob M., Carlezon William A. К иммуноопосредованному подтипу расстройства аутистического спектра. Исследование мозга. 2015; 1617: 72–92. [PubMed] [Google Scholar] 85. Siniscalco D, Bradstreet JJ, Cirillo A, Antonucci N. Влияние GcMAF in vitro на транскриптомику эндоканнабиноидной системы, формирование рецепторов и клеточную активность макрофагов, происходящих из аутизма. J Нейровоспаление. 2014; 11: 78. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 86.Eyles DW, Liu PY, Josh P, Cui X. Внутриклеточное распределение рецептора витамина D в головном мозге: сравнение с классическими тканями-мишенями и перераспределение по мере развития. Неврология. 2014; 268: 1–9. [PubMed] [Google Scholar] 87. Ферон Ф., Берн Т.Х., Браун Дж., Смит Э., МакГрат Дж. Дж., Маккей-Сим А. и др. Дефицит витамина D3 в процессе развития изменяет мозг взрослой крысы. Brain Res Bull. 2005. 65 (2): 141–148. [PubMed] [Google Scholar] 88. Альмерас Л., Эйлс Д., Бенек П., Лаффит Д., Виллар С., Пататиан А. и др.Дефицит витамина D в процессе развития изменяет экспрессию белков мозга у взрослых крыс: последствия для нейропсихиатрических расстройств. Протеомика. 2007. 7 (5): 769–780. [PubMed] [Google Scholar] 89. Вишванатан М., Трейман К.А., Киш-Дото Дж., Миддлтон Дж. К., Кокер-Швиммер Э.Дж., Николсон В.К. Добавки фолиевой кислоты для предотвращения дефектов нервной трубки: обновленный отчет о доказательствах и систематический обзор для целевой группы профилактических служб США. Джама. 2017; 317 (2): 190–203. [PubMed] [Google Scholar] 90. Балашова О.А., Висина О., Бородинский Л.Н.Действие фолиевой кислоты на развитие и болезни нервной системы. Dev Neurobiol. 2018; 78 (4): 391–402. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 91. Араухо Дж. Р., Мартель Ф, Борхес Н., Араужо Дж. М., Китинг Э. Фолаты и старение: роль в легких когнитивных нарушениях, деменции и депрессии. Aging Res Rev.2015; 22: 9–19. [PubMed] [Google Scholar] 92. Витвицкий В., Томас М., Горпейд А., Гендельман Х. Э., Банерджи Р. Функциональный путь транссульфурации в мозге связан с гомеостазом глутатиона. J Biol Chem. 2006. 281 (47): 35785–35793.[PubMed] [Google Scholar] 93. Данстан Дж. А., Уэст К., Маккарти С., Меткалф Дж., Мелдрам С., Одди У. С. и др. Взаимосвязь между статусом фолиевой кислоты у матери во время беременности, уровнем фолиевой кислоты в пуповинной крови и аллергическими исходами в раннем детстве. Аллергия. 2012. 67 (1): 50–57. [PubMed] [Google Scholar] 94. Макгоуэн Эмили К., Хонг Сюмей, Селхуб Джейкоб, Пол Лиги, Вуд Роберт А., Мацуи Элизабет С., Кит Коринн А., Ван Сяобинь. Ассоциация между метаболитами фолиевой кислоты и развитием пищевой аллергии у детей. Журнал аллергии и клинической иммунологии: на практике.2020; 8 (1): 132-140.e5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 95. Boshnjaku V, Shim KW, Tsurubuchi T., Ichi S, Szany EV, Xi G и др. Ядерная локализация рецептора фолиевой кислоты альфа: новая роль фактора транскрипции. Научный доклад 2012; 2: 980. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 96. Баруа С., Куизон С., Тед Браун В., Джунаид М.А. Высокий уровень гестационной фолиевой кислоты изменяет экспрессию импринтированных генов и генов предрасположенности к аутизму у потомства мышей в зависимости от пола. J Mol Neurosci.2016. 58 (2): 277–286. [PubMed] [Google Scholar] 97. Роджерс EJ. Повлияло ли повышение статуса фолиевой кислоты во время беременности на естественный отбор и, возможно, на распространенность аутизма? Присмотритесь к возможной ссылке. Мед-гипотезы. 2008. 71 (3): 406–410. [PubMed] [Google Scholar] 98. ДеВилбисс Э.А., Гарднер Р.М., Newschaffer CJ, Ли Б.К. Статус материнской фолиевой кислоты как фактор риска расстройств аутистического спектра: обзор существующих доказательств. Br J Nutr. 2015; 114 (5): 663–672. [PubMed] [Google Scholar] 99. Mohammad-Rezazadeh I, Frohlich J, Loo SK, Jeste SS.Связь между мозгом при расстройстве аутистического спектра. Curr Opin Neurol. 2016; 29 (2): 137–147. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 100. Эккер С. Нейроанатомия расстройства аутистического спектра: обзор результатов структурной нейровизуализации и их применимости в клинических условиях. Аутизм. 2017; 21 (1): 18–28. [PubMed] [Google Scholar] 102. Марин О. Время развития и критические окна для лечения психических расстройств. Nat Med. 2016; 22 (11): 1229–1238. [PubMed] [Google Scholar] 103.Луканова А., Тониоло П., Зеленюч-Жакотт А., Гранквист К., Вульф М., Арслан А.А. и др. Инсулиноподобный фактор роста I при беременности и риск рака груди у матери. Биомаркеры эпидемиологии рака Пред. 2006. 15 (12): 2489–2493. [PubMed] [Google Scholar] 104. Пуккала Э., Андерсен А., Берглунд Г., Гислефосс Р., Гуднасон В., Халльманс Г. и др. Скандинавские банки биологических образцов как основа для исследований причин рака и борьбы с ним — более 2 миллионов доноров образцов, 25 миллионов человеко-лет и 100 000 предполагаемых видов рака.Acta Oncol. 2007. 46 (3): 286–307. [PubMed] [Google Scholar] 105. Оценка состояния исцеления по метаболическим маркерам [Веб-страница]. http://www.bevital.no/ Bevital, Департамент клинических наук, Берген, Норвегия; 2017 г. [обновлено 6 мая 2018 г .; цитируется 16 декабря 2016 г.] .106. Hannisdal R, Ueland PM, Svardal A. Жидкостная хроматография-тандемный масс-спектрометрический анализ катаболитов фолиевой кислоты и фолиевой кислоты в сыворотке крови человека. Clin Chem. 2009. 55 (6): 1147–1154. [PubMed] [Google Scholar] 107. Мидттун О., Квалхейм Г., Уеланд П.М. Высокопроизводительный, малый объем, мультианалитический количественный анализ метаболитов плазмы, связанных с одноуглеродным метаболизмом, с использованием ВЭЖХ-МС / МС.Anal Bioanal Chem. 2013; 405 (6): 2009–2017. [PubMed] [Google Scholar] 108. Мидтун О., Макканн А., Аарсет О., Крокейд М., Квалхейм Г., Мейер К. и др. Комбинированное измерение 6 жирорастворимых витаминов и 26 водорастворимых функциональных маркеров витаминов и аминокислот в 50 мл сыворотки или плазмы с помощью высокопроизводительной масс-спектрометрии. Anal Chem. 2016. 88 (21): 10427–10436. [PubMed] [Google Scholar] 109. Мейер К., Ueland PM. Целевое количественное определение С-реактивного белка и цистатина с и его вариантов с помощью иммуно-MALDI-MS.Anal Chem. 2014. 86 (12): 5807–5814. [PubMed] [Google Scholar] 110. Моллой AM, Скотт JM. Микробиологический анализ фолиевой кислоты в сыворотке, плазме и эритроцитах с использованием криоконсервированного метода микротитровального планшета. Методы Энзимол. 1997. 281: 43–53. [PubMed] [Google Scholar] 111. Hannisdal R, Gislefoss RE, Grimsrud TK, Hustad S, Morkrid L, Ueland PM. Аналитическое извлечение фолиевой кислоты и продуктов его распада в сыворотке крови человека, хранящейся при -25 ° C до 29 лет. J Nutr. 2010. 140 (3): 522–526. [PubMed] [Google Scholar] 112.Midttun O, Townsend MK, Nygard O, Tworoger SS, Brennan P, Johansson M и др. Большинство биомаркеров крови, связанных с витаминным статусом, одноуглеродным метаболизмом и кинурениновым путем, демонстрируют адекватную преаналитическую стабильность и воспроизводимость внутри человека, что позволяет оценить воздействие или статус питания у здоровых женщин и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. J Nutr. 2014. 144 (5): 784–790. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 113. Hustad S, Eussen S, Midttun O, Ulvik A, van de Kant PM, Morkrid L, et al.Кинетическое моделирование эффектов накопления на биомаркеры, связанные со статусом витамина B и одноуглеродным метаболизмом. Clin Chem. 2012. 58 (2): 402–410. [PubMed] [Google Scholar] 114. Takehana S, Yoshida H, Ozawa S, Yamazaki J, Shimbo K, Nakayama A и др. Влияние обработки образцов перед анализом на концентрацию аминокислот в плазме крови человека. Clin Chim Acta. 2016; 455: 68–74. [PubMed] [Google Scholar] 115. Мидтун О., Хустад С., Уиланд П.М. Количественное профилирование биомаркеров, связанных со статусом витамина B, метаболизмом триптофана и воспалением в плазме крови человека с помощью жидкостной хроматографии / тандемной масс-спектрометрии.Масс-спектрометр Rapid Commun. 2009. 23 (9): 1371–1379. [PubMed] [Google Scholar] 116. Св. Хелен Дж., Новален М., Хейтджан Д. Ф., Демпси Д., Джейкоб П., 3-й, Азизие А. и др. Воспроизводимость соотношения метаболитов никотина у курильщиков сигарет. Биомаркеры эпидемиологии рака Пред. 2012. 21 (7): 1105–1114. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 117. Абдалла И.А., Хаммелл, округ Колумбия, Стинчкомб А.Л., Хасан Х.Э. Полностью проверенный метод ЖХ-МС / МС для одновременного определения никотина и его метаболита котинина в сыворотке крови человека и его применение в фармакокинетических исследованиях после использования систем трансдермальной доставки никотина со стандартным нагревом у взрослых курильщиков.J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2016; 1020: 67–77. [PubMed] [Google Scholar] 118. Ueland PM, McCann A, Midttun O, Ulvik A. Воспаление, витамин B6 и связанные с ним пути. Мол Аспекты Мед. 2017; 53: 10–27. [PubMed] [Google Scholar] 119. Бенджамини Ю., Хохберг Ю. Контроль уровня ложных открытий: практичный и эффективный подход к множественному тестированию. Журнал Королевского статистического общества, серия B (методологический). 1995. 57 (1): 289–300. [Google Scholar] 120. Скутари М., Нагараджан Р. Определение значимых ребер в графических моделях молекулярных сетей.Artif Intell Med. 2013. 57 (3): 207–217. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 122. Клингберг Э., Олерод Г., Конар Дж., Петцольд М., Хаммарстен О. Сезонные колебания уровней 25-гидрокси витамина D в сыворотке крови в когорте шведов. Эндокринная. 2015; 49 (3): 800–808. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 123. Лю Х., Дин Л., Чжан Х., Меллор Д., Ву Х, Чжао Д. и др. Фактор метаболизма кинуреновая кислота кинуренинового пути предсказывает большое депрессивное расстройство. Фронтальная психиатрия. 2018; 9: 552. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 124.Blaschitz A, Gauster M, Fuchs D, Lang I, Maschke P, Ulrich D, et al. Экспрессия индоламин-2,3-диоксигеназы 1 эндотелием сосудов формирует положительный градиент по направлению к границе раздела между плодом и матерью. PLoS One. 2011; 6 (7): e21774. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 125. Данцер Р. Роль метаболизма кинуренина в депрессии, вызванной воспалением: доклинические подходы. Curr Top Behav Neurosci. 2017; 31: 117–138. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 126. Loomes R, Hull L, Мэнди WPL.Каково соотношение мужчин и женщин при расстройстве аутистического спектра? Систематический обзор и метаанализ. J Am Acad Детская подростковая психиатрия. 2017; 56 (6): 466–474. [PubMed] [Google Scholar] 127. Браун А.С., Сурандер А., Хинкка-Юли-Саломяки С., МакКиг И.В., Сундвалл Дж., Сурсель Х.М. Повышенный уровень C-реактивного белка у матери и аутизм в национальной когорте новорожденных. Молекулярная психиатрия. 2014. 19 (2): 259–264. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 128. Zerbo O, Traglia M, Yoshida C, Heuer LS, Ashwood P, Delorenze GN, et al.С-реактивный белок в середине беременности у матери и риск расстройств аутистического спектра: ранние маркеры для исследования аутизма. Перевод Психиатрия. 2016; 6 (4): e783 – e78e. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 129. Bull JR, Rowland SP, Scherwitzl EB, Scherwitzl R, Danielsson KG, Harper J. Реальные характеристики менструального цикла более 600 000 менструальных циклов. NPJ Digit Med. 2019; 2: 83. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 130. Мурто Т., Ингве А., Скуг Сванберг А., Альтмяэ С., Салуметс А., Вонггрен К. и др.Соблюдение рекомендованного приема добавок фолиевой кислоты для женщин в Швеции выше среди тех, кто лечится от бесплодия, чем среди контрольных женщин, а также связано с социально-экономическим статусом и образом жизни. Food Nutr Res. 2017; 61 (1): 1334483. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 131. Пол Л., Селхуб Дж. Взаимодействие между избытком фолиевой кислоты и низким уровнем витамина B12. Мол Аспекты Мед. 2017; 53: 43–47. [PubMed] [Google Scholar] 132. Ramaekers VT, Blau N, Sequeira JM, Nassogne MC, Quadros EV.Аутоиммунитет к фолатным рецепторам и дефицит церебрального фолата при низкофункциональном аутизме с неврологическим дефицитом. Нейропедиатрия. 2007. 38 (6): 276–281. [PubMed] [Google Scholar] 133. Ramaekers VT, Quadros EV, Sequeira JM. Роль аутоантител к фолатным рецепторам при детском аутизме. Молекулярная психиатрия. 2013. 18 (3): 270–271. [PubMed] [Google Scholar] 134. Фрай Р.Э., Секейра Дж.М., Квадрос Е.В., Джеймс С.Дж., Россиньоль Д.А. Аутоантитела к церебральным рецепторам фолиевой кислоты при расстройствах аутистического спектра. Мол Психиатрия. 2013. 18 (3): 369–381.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 135. Quadros EV, Sequeira JM, Brown W.T., Mevs C, Marchi E, Flory M и др. Аутоантитела к фолатным рецепторам преобладают у детей с диагнозом расстройство аутистического спектра, их нормальных братьев и сестер и родителей. Autism Res. 2018; 11 (5): 707–712. [PubMed] [Google Scholar] 136. Ramaekers VT, Sequeira JM, DiDuca M, Vrancken G, Thomas A, Philippe C и др. Улучшение результатов при детском аутизме с аутоиммунитетом к фолатным рецепторам и нарушениями питания: самоконтролируемое испытание.Лечение аутизма. 2019; 2019: 7486431. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 137. Ramaekers VT, Rothenberg SP, Sequeira JM, Opladen T, Blau N, Quadros EV и др. Аутоантитела к фолатным рецепторам при синдроме церебральной фолиевой недостаточности. N Engl J Med. 2005; 352 (19): 1985–1991. [PubMed] [Google Scholar] 138. Келли П., Макпартлин Дж., Гоггинс М., Вейр Д.Г., Скотт Дж. М.. Неметаболизированная фолиевая кислота в сыворотке: острые исследования у субъектов, потребляющих обогащенную пищу и добавки. Am J Clin Nutr. 1997. 65 (6): 1790–1795.[PubMed] [Google Scholar] 139. Guinotte CL, Burns MG, Axume JA, Hata H, Urrutia TF, Alamilla A и др. Вариант метилентетрагидрофолатредуктазы 677C -> T модулирует реакцию статуса фолиевой кислоты на контролируемое потребление фолиевой кислоты у молодых женщин. J Nutr. 2003. 133 (5): 1272–1280. [PubMed] [Google Scholar]Связь соотношения кинуренин / триптофан в сыворотке крови с плохим гликемическим контролем у пациентов с диабетом 2 типа
Herman WH. Глобальное бремя диабета: обзор. Сахарный диабет в развивающихся странах и сообществах с недостаточным уровнем медицинского обслуживания, 2017: 1–5.
Алотман С., Альшехри М.М., Аленази А.М., Ракер Дж., Клудинг П.М. Связь между малоподвижным поведением и показателями состояния здоровья у людей с диабетом 2 типа. Политика поведения в отношении здоровья Rev.2020; 7 (3): 198–206.
Google ученый
Ярибейги Х., Малеки М., Сатьяпалан Т., Джамиалахмади Т., Сахебкар А. Ожирение и инсулинорезистентность: обзор молекулярных взаимодействий. Curr Mol Med. 2021; 21: 182–93.
Ярибейги Х., Сатьяпалан Т., Аткин С.Л., Сахебкар А. Молекулярные механизмы, связывающие окислительный стресс и сахарный диабет. Oxid Med Cell Longev. 2020; 2020: 1–13.
Арпон А., Милагро Ф.И., Рамос-Лопес О., Мансего М.Л., Сантос Дж.Л., Риезу-Бой Дж.-И и др. Эпигеномное исследование ассоциации лейкоцитов периферической крови с инсулинорезистентностью. Научный доклад 2019; 9 (1): 1–11.
Артикул CAS Google ученый
Заттерале Ф., Лонго М., Надери Дж., Расити Г.А., Дезидерио А., Миеле С. и др. Хроническое воспаление жировой ткани, связывающее ожирение с инсулинорезистентностью и диабетом 2 типа. Front Physiol. 2020; 10: 1607.
Артикул Google ученый
Rodrigues KF, Pietrani NT, Bosco AA, Campos FMF, Sandrim VC, Gomes KB. Уровни / полиморфизмы IL-6, TNF-α и IL-10 и их связь с сахарным диабетом 2 типа и ожирением у бразильцев.Arch Endocrinol Metabol. 2017; 61 (5): 438–46.
Артикул Google ученый
Lainampetch J, Panprathip P, Phosat C, Chumpathat N, Prangthip P, Soonthornworasiri N, et al. Связь фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина 6 и С-реактивного белка с риском развития диабета 2 типа: ретроспективное когортное исследование жителей сельской местности Таиланда. J Diabetes Res. 2019; 2019: 1–9.
Phosat C, Panprathip P, Chumpathat N, Prangthip P, Chantratita N, Soonthornworasiri N, et al.Повышенный С-реактивный белок, интерлейкин 6, фактор некроза опухоли альфа и гликемическая нагрузка, связанные с сахарным диабетом 2 типа у сельских жителей Таиланда: перекрестное исследование. BMC Endocr Disord. 2017; 17 (1): 1–8.
Артикул CAS Google ученый
Lee J, Lee S, Zhang H, Hill MA, Zhang C, Park Y. Взаимодействие IL-6 и TNF-α способствует эндотелиальной дисфункции в сердцах мышей с диабетом 2 типа. PLoS One. 2017; 12 (11): e0187189.
Артикул CAS Google ученый
Амин И.А., Салех Е., Мхайбес С.Х., Таха К., Давуд ДА, Камил Х.С. Оценка некоторых воспалительных цитокинов и гликированного гемоглобина при неконтролируемом сахарном диабете 2 типа с нефропатией. Индийский J Foren Med Toxicol. 2020; 14 (2): 1565.
Google ученый
Ucgun NI, Zeki-Fikret C, Yildirim Z. Воспаление и диабетическая ретинопатия.Mol Vis. 2020; 26: 718.
PubMed PubMed Central CAS Google ученый
Лян И, Ю З, Сун Й, Ван Т., Сяо Б., редакторы. Активация индолеамин-2,3-диоксигеназы интерфероном гамма в эндотелиальных клетках сосудов крыс требует неканонической передачи сигналов nf-κb. Transplant Proc. 2019; 51: 2141-5.
Билир С., Саризозен С. Индолеамин-2, 3-диоксигеназа (IDO): только фермент или контроллер контрольной точки? J Oncol Sci.2017; 3 (2): 52–6.
Артикул Google ученый
Muzik O, Burghardt P, Yi Z, Kumar A, Seyoum B. Успешное лечение инсулинорезистентности метформином связано с подавлением кинуренинового пути. Biochem Biophys Res Commun. 2017; 488 (1): 29–32.
Артикул CAS Google ученый
Лю Дж. Дж., Мовассат Дж., Порта Б. Новая роль кинуренинов в метаболических патологиях.Curr Opin Clin Nutri Metabol Care. 2019; 22 (1): 82–90.
Артикул CAS Google ученый
Энгин А. Патогенез воспаления жировой ткани, ассоциированного с ожирением. Adv Exp Med Biol. 2017; 960: 221–45.
Артикул CAS Google ученый
Oxenkrug G. Инсулинорезистентность и нарушение регуляции метаболических путей триптофан – кинуренин и кинуренин – никотинамид адениндинуклеотид.Mol Neurobiol. 2013. 48 (2): 294–301.
Артикул CAS Google ученый
Ребнорд EW, Strand E, Midttun Ø, Svingen GF, Christensen MH, Ueland PM, et al. Соотношение кинуренин: триптофан как предиктор развития сахарного диабета 2 типа у лиц с ишемической болезнью сердца. Диабетология. 2017; 60 (9): 1712–21.
Артикул CAS Google ученый
Судар-Милованович Э., Глувич З., Обрадович М., Зарич Б., Изенович Э.Р. Метаболизм триптофана при атеросклерозе и диабете. Curr Med Chem. 2021. https://doi.org/10.2174/0929867328666210714153649.
Дебнат С., Велагапуди С., Редус Л., Темим Ф., Касинат Б., Хура CE и др. Метаболизм триптофана у пациентов с хроническим заболеванием почек, вторичным по отношению к диабету 2 типа: взаимосвязь с маркерами воспаления. Int J Tryptophan Res. 2017; 10: 1178646
4600.
Артикул CAS Google ученый
Munipally PK, Agraharm SG, Valavala VK, Gundae S, Turlapati NR. Оценка экспрессии индоламин-2, 3-диоксигеназы и уровней метаболитов кинуренинового пути в образцах сыворотки пациентов с диабетической ретинопатией. Arch Physiol Biochem. 2011. 117 (5): 254–8.
Артикул CAS Google ученый
Hu P, Hunt NH, Arfuso F, Shaw LC, Uddin MN, Zhu M, et al. Повышенная экспрессия индоламин-2, 3-диоксигеназы и хинолиновой кислоты в микроглии и клетках Мюллера сетчатки глаза человека и грызунов с диабетом.Инвестируйте Ophthalmol Vis Sci. 2017; 58 (12): 5043–55.
Артикул CAS Google ученый
Американская диабетическая ассоциация, классификация и диагностика диабета. Уход за диабетом. 2016; 39: S13–22.
Friedewald W.T., Леви Р.И., Фредриксон Д.С. Оценка концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности в плазме без использования препаративной ультрацентрифуги. Clin Chem. 1972. 18 (6): 499–502.
Артикул CAS Google ученый
Асади П., Весал М., Хорсанд М., Тахшид М.А. Активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы эритроцитов и риск гестационного диабета. J Нарушение обмена веществ при диабете. 2019; 18 (2): 533–41.
Артикул Google ученый
Шарифи Ф., Мусавинасаб С., Саейни М., Динмохаммади М. Распространенность метаболического синдрома у взрослого городского населения на западе Ирана.Exp Diabetes Res. 2009; 2009
Ириз А., Чемси Р., Эсер Б., Арслан Б., Динчел А.С. Оценка сывороточных уровней триптофана и кинуренина у пациентов с синдромом обструктивного апноэ во сне. Сонное дыхание. 2021; 25: 1389–98.
Апак Р., Гючлю К., Озюрек М., Карадеми С.Е., Алтун М. Анализ общей антиоксидантной способности сыворотки крови человека с использованием медь (II) -неокупроина в качестве хромогенного окислителя: метод CUPRAC. Free Radic Res. 2005. 39 (9): 949–61.
Артикул CAS Google ученый
Цаламандрис С., Антонопулос А.С., Ойконому Э., Папамикроулис Г.-А, Вогиаци Г., Папайоанну С. и др. Роль воспаления при диабете: современные концепции и перспективы на будущее. Eur Cardiol Rev.2019; 14 (1): 50.
Артикул Google ученый
Brandacher G, Hoeller E, Fuchs D, Weiss HG. Хроническая активация иммунной системы лежит в основе патологического ожирения: является ли IDO ключевым игроком? Curr Drug Metab. 2007. 8 (3): 289–95.
Артикул CAS Google ученый
Лауранс Л., Вентеклеф Н., Хаддад И., Чаджадин М., Алзаид Ф., Метгальчи С. и др. Генетический дефицит индоламин-2, 3-диоксигеназы способствует метаболическому здоровью кишечника, опосредованному микробиотой. Nat Med. 2018; 24 (8): 1113–20.
Артикул CAS Google ученый
Хуссейн Ш. Активность индоламин-2, 3-диоксигеназы (IDO) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в Пакистане. Медицинский колледж Дж. Равалпинди. 2017; 21 (2): 136–40.
Google ученый
Zhai L, Ladomersky E, Bell A, Dussold C, Cardoza K, Qian J, et al. Количественная оценка активности фермента IDO1 в нормальных и злокачественных тканях. Методы Энзимол. 2019; 629: 235–56.
Артикул CAS Google ученый
Гохель М.Г., Чако А.Н. Сывороточная активность GGT и уровень вчСРБ у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с хорошим и плохим гликемическим контролем: данные, связывающие окислительный стресс, воспаление и гликемический контроль.J Нарушение обмена веществ при диабете. 2013; 12 (1): 1–8.
Артикул CAS Google ученый
Elimam H, Abdulla AM, Taha IM. Маркеры воспаления и контроль сахарного диабета 2 типа. Синдр метаболизма диабета: Clin Res Rev.2019; 13 (1): 800–4.
Артикул Google ученый
Sazlina S.G, Mastura I, Cheong AT, Mohamad AB, Jamaiyah H, Lee PY, et al. Предикторы плохого гликемического контроля у пожилых пациентов с сахарным диабетом 2 типа.Сингапур Мед Дж. 2015; 56 (5): 284.
Артикул Google ученый
Kartika R, Wibowo H, Purnamasari D, Pradipta S, Larasati RA. Измененная продукция индолеамин-2, 3-диоксигеназы и ее связь с воспалительными цитокинами в культуре мононуклеарных клеток периферической крови при сахарном диабете 2 типа. Int J Tryptophan Res. 2020; 13: 1178646
8236.Артикул Google ученый
Чоу Е.Ю., Чан Дж.С. Инсулинорезистентность в сравнении с дисфункцией β-клеток при диабете 2 типа: проблемы общественного и индивидуального здоровья. Ланцет Диабет Эндокринол. 2020; 8 (2): 92–3.
Артикул Google ученый
Eguchi N, Vaziri ND, Dafoe DC, Ichii H. Роль окислительного стресса в дисфункции β-клеток поджелудочной железы при диабете. Int J Mol Sci. 2021; 22 (4): 1509.
Артикул CAS Google ученый
Бургос-Морон Э, Абад-Хименес З., Мартинес де Маранон А, Яннантуони Ф., Эскрибано-Лопес I, Лопес-Доменек С. и др. Связь между окислительным стрессом, стрессом ER и воспалением при диабете 2 типа: битва продолжается. J Clin Med. 2019; 8 (9): 1385.
Артикул CAS Google ученый
Bozkurt L, Göbl CS, Leitner K, Pacini G, Kautzky-Willer A. HbA1c на ранних сроках беременности отражает дисфункцию бета-клеток у женщин, у которых развивается GDM.BMJ Open Diabetes Res Care. 2020; 8 (2): e001751.
Артикул Google ученый
Gerber PA, Rutter GA. Роль окислительного стресса и гипоксии в дисфункции бета-клеток поджелудочной железы при сахарном диабете. Сигнал антиоксидантного окислительно-восстановительного потенциала. 2017; 26 (10): 501–18.
Артикул CAS Google ученый
Chen T, Zheng X, Ma X, Bao Y, Ni Y, Hu C и др. Триптофан предсказывает риск будущего диабета 2 типа.PLoS One. 2016; 11 (9): e0162192.
Артикул CAS Google ученый
Mudry JM, Alm PS, Erhardt S, Goiny M, Fritz T., Caidahl K, et al. Прямое влияние физических упражнений на метаболизм кинуренина у людей с нормальной толерантностью к глюкозе или диабетом 2 типа. Diabetes Metab Res Rev. 2016; 32 (7): 754–61.
Артикул CAS Google ученый
Бадави А.А., Гийемин Г.Соотношение [кинуренин] / [триптофан] в плазме и индоламин-2,3-диоксигеназа: время для оценки. Int J Tryptophan Res. 2019; 12: 1178646
8978.
Артикул Google ученый
SEC.gov | Превышен порог скорости запросов
Чтобы обеспечить равный доступ для всех пользователей, SEC оставляет за собой право ограничивать запросы, исходящие от необъявленных автоматизированных инструментов. Ваш запрос был идентифицирован как часть сети автоматизированных инструментов за пределами допустимой политики и будет обрабатываться до тех пор, пока не будут приняты меры по объявлению вашего трафика.
Укажите свой трафик, обновив свой пользовательский агент, включив в него информацию о компании.
Чтобы узнать о передовых методах эффективной загрузки информации с SEC.gov, в том числе о последних документах EDGAR, посетите sec.gov/developer. Вы также можете подписаться на рассылку обновлений по электронной почте о программе открытых данных SEC, включая передовые методы, которые делают загрузку данных более эффективной, и улучшения SEC.gov, которые могут повлиять на процессы загрузки по сценарию. Для получения дополнительной информации свяжитесь с opendata @ sec.губ.
Для получения дополнительной информации см. Политику конфиденциальности и безопасности веб-сайта SEC. Благодарим вас за интерес к Комиссии по ценным бумагам и биржам США.
Идентификатор ссылки: 0.5dfd733e.1633058323.ceb3db65
Дополнительная информация
Политика безопасности в Интернете
Используя этот сайт, вы соглашаетесь на мониторинг и аудит безопасности. В целях безопасности и обеспечения того, чтобы общедоступная услуга оставалась доступной для пользователей, эта правительственная компьютерная система использует программы для мониторинга сетевого трафика для выявления несанкционированных попыток загрузки или изменения информации или иного причинения ущерба, включая попытки отказать пользователям в обслуживании.
Несанкционированные попытки загрузить информацию и / или изменить информацию в любой части этого сайта строго запрещены и подлежат судебному преследованию в соответствии с Законом о компьютерном мошенничестве и злоупотреблениях 1986 года и Законом о защите национальной информационной инфраструктуры 1996 года (см. Раздел 18 USC §§ 1001 и 1030).
Чтобы обеспечить хорошую работу нашего веб-сайта для всех пользователей, SEC отслеживает частоту запросов на контент SEC.gov, чтобы гарантировать, что автоматический поиск не влияет на возможность доступа других пользователей к SEC.содержание правительства. Мы оставляем за собой право блокировать IP-адреса, которые отправляют чрезмерные запросы. Текущие правила ограничивают пользователей до 10 запросов в секунду, независимо от количества машин, используемых для отправки запросов.
Если пользователь или приложение отправляет более 10 запросов в секунду, дальнейшие запросы с IP-адреса (-ов) могут быть ограничены на короткий период. Как только количество запросов упадет ниже порогового значения на 10 минут, пользователь может возобновить доступ к контенту на SEC.губ. Эта практика SEC предназначена для ограничения чрезмерного автоматического поиска на SEC.gov и не предназначена и не ожидается, чтобы повлиять на людей, просматривающих веб-сайт SEC.gov.
Обратите внимание, что эта политика может измениться, поскольку SEC управляет SEC.gov, чтобы гарантировать, что веб-сайт работает эффективно и остается доступным для всех пользователей.
Примечание: Мы не предлагаем техническую поддержку для разработки или отладки процессов загрузки по сценарию.
% PDF-1.7 % 712 0 объект > эндобдж xref 712 153 0000000017 00000 н. 0000003533 00000 н. 0000004512 00000 н. 0000005350 00000 н. 0000005396 00000 н. 0000006182 00000 н. 0000006228 00000 н. 0000006911 00000 п. 0000006957 00000 н. 0000007727 00000 н. 0000007857 00000 н. 0000007985 00000 н. 0000008151 00000 п. 0000008266 00000 н. 0000008710 00000 н. 0000009494 00000 п. 0000009812 00000 н. 0000014256 00000 п. 0000014910 00000 п. 0000015026 00000 п. 0000015550 00000 п. 0000015866 00000 п. 0000019986 00000 п. 0000020563 00000 п. 0000021015 00000 п. 0000021337 00000 п. 0000023839 00000 п. 0000024291 00000 п. 0000024397 00000 п. 0000024920 00000 п. 0000025242 00000 п. 0000029951 00000 н. 0000030555 00000 п. 0000030666 00000 п. 0000031125 00000 п. 0000031449 00000 п. 0000034238 00000 п. 0000034703 00000 п. 0000035567 00000 п. 0000035869 00000 п. 0000045857 00000 п. 0000046615 00000 п. 0000046767 00000 п. 0000060973 00000 п. 0000061285 00000 п. 0000061464 00000 п. 0000061561 00000 п. 0000061741 00000 п. 0000061900 00000 п. 0000062079 00000 п. 0000062183 00000 п. 0000062363 00000 п. 0000062474 00000 п. 0000062653 00000 п. 0000062764 00000 н. 0000062943 00000 п. 0000063042 00000 п. 0000063221 00000 п. 0000063318 00000 п. 0000063498 00000 п. 0000063583 00000 п. 0000063762 00000 п. 0000063865 00000 п. 0000064044 00000 п. 0000064137 00000 п. 0000064314 00000 п. 0000064413 00000 п. 0000064592 00000 п. 0000064719 00000 п. 0000064898 00000 п. 0000065025 00000 п. 0000065204 00000 п. 0000065331 00000 п. 0000065509 00000 п. 0000065636 00000 п. 0000065815 00000 п. 0000065942 00000 п. 0000066121 00000 п. 0000066221 00000 п. 0000066401 00000 п. 0000066500 00000 п. 0000066678 00000 п. 0000066777 00000 п. 0000066957 00000 п. 0000067057 00000 п. 0000067236 00000 п. 0000067334 00000 п. 0000067514 00000 п. 0000067613 00000 п. 0000067793 00000 п. 0000067893 00000 п. 0000068071 00000 п. 0000068119 00000 п. 0000068566 00000 п. 0000068693 00000 п. 0000069269 00000 п. 0000069355 00000 п. 0000070044 00000 п. 0000070141 00000 п. 0000070194 00000 п. 0000070356 00000 п. 0000070510 00000 п. 0000070563 00000 п. 0000070740 00000 п. 0000070793 00000 п. 0000071022 00000 п. 0000071075 00000 п. 0000071420 00000 п. 0000071473 00000 п. 0000071678 00000 п. 0000071731 00000 п. 0000071891 00000 п. 0000071944 00000 п. 0000072153 00000 п. 0000072206 00000 п. 0000072376 00000 п. 0000072429 00000 п. 0000072482 00000 п. 0000072631 00000 п. 0000072989 00000 п. 0000073042 00000 п. 0000073515 00000 п. 0000073568 00000 п. 0000074053 00000 п. 0000074106 00000 п. 0000074527 00000 п. 0000074580 00000 п. 0000075005 00000 п. 0000075058 00000 п. 0000075555 00000 п. 0000075608 00000 п. 0000076029 00000 п. 0000076082 00000 п. 0000076527 00000 н. 0000076580 00000 п. 0000077125 00000 п. 0000077178 00000 п. 0000077752 00000 п. 0000077805 00000 п. 0000077858 00000 п. 0000077968 00000 п. 0000078021 00000 п. 0000078137 00000 п. 0000078190 00000 п. 0000078310 00000 п. 0000078363 00000 п. 0000078478 00000 п. 0000078531 00000 п. 0000078653 00000 п. 0000078706 00000 п. 0000078801 00000 п. 0000078854 00000 п. 0000003830 00000 н. трейлер ] >> startxref 0 %% EOF 713 0 объект > / Контуры 807 0 R / PageLayout / SinglePage / OpenAction 705 0 R / StructTreeRoot 707 0 R / Метаданные 706 0 R >> эндобдж 864 0 объект > транслировать x_HSQǿ ;; ۽- [Ms ܌ TT «020 / = A $ = i4N» tz | ɇN’s \ ~~ Ͻ
.