PAPP-A (ассоциированный с беременностью протеин А)

Зачем проходить обследование

Как и большинство исследований при беременности, данный анализ позволяет выявить патологии плода и оценить риски выкидыша, преждевременных родов и дать прогнозы по течению беременности.
В первую очередь исследование назначается для того, чтобы выявить или наоборот исключить хромосомные аномалии плода, такие как синдром Дауна.
Мы рекомендуем пройти данное обследование на 9–13 неделе беременности, поскольку именно в этот период анализ будет максимально информативным.

Показания к обследованию

Анализ PAPP-A входит в группу стандартных анализов на первом триместре беременности. При наличии следующих факторов риска, этому исследованию уделяется особое внимание:

• выкидыши и тяжелое течение беременности в прошлом;
• возраст выше 35 лет;
• хромосомные аномалии и другие патологии плода при предыдущих беременностях;
• наследственные патологии;
• облучение;
• перенесенные тяжелые инфекционные и другие заболевания;
• прием на ранних сроках беременности или незадолго до нее лекарств с тератогенным эффектом.

Подготовка к анализу

Правила подготовки к PAPP-А анализу такие же, как и к любому другому анализу крови. В первую очередь следует отказаться от жирной пищи и алкоголя за сутки до исследования. Кровь на анализ сдают утром, строго натощак.
Исказить результаты могут чрезмерные физические нагрузки и стрессы. Необходимо учитывать это при подготовки к анализу.

Показатели нормы

Норма РАРР-А в крови:
8 неделя — 0,22–0,66 мЕд/мл; 9 неделя — 0,36–1,07 мЕд/мл;
10 неделя — 0,58–1,73 мЕд/мл; 11 неделя — 0,92–2,78 мЕд/мл;
12 неделя — 1,50–4,50 мЕд/мл; 13 неделя — 2,42–7,26 мЕд/мл.
Норма РАРР-А при беременности — 0,5–2,0 МоМ.

Если РАРР-А повышен, то риск хромосомного заболевания у плода не высокий, а если снижен — обязательно пройти УЗИ и Бета ХГЧ, только о прохождении всех анализов, можно говорить о наличии или отсутствии патологии у плода.

Анализ на биохимию материнской сыворотки — Вопрос гинекологу

Если вы не нашли нужной информации среди ответов на этот вопрос, или же ваша проблема немного отличается от представленной, попробуйте задать дополнительный вопрос врачу на этой же странице, если он будет по теме основного вопроса. Вы также можете задать новый вопрос, и через некоторое время наши врачи на него ответят. Это бесплатно. Также можете поискать нужную информацию в похожих вопросах на этой странице или через страницу поиска по сайту. Мы будем очень благодарны, если Вы порекомендуете нас своим друзьям в социальных сетях.

Медпортал 03online.com осуществляет медконсультации в режиме переписки с врачами на сайте. Здесь вы получаете ответы от реальных практикующих специалистов в своей области. В настоящий момент на сайте можно получить консультацию по 71 направлению: специалиста COVID-19, аллерголога, анестезиолога-реаниматолога, венеролога, гастроэнтеролога, гематолога, генетика, гепатолога, гериатра, гинеколога, гинеколога-эндокринолога, гомеопата, дерматолога, детского гастроэнтеролога, детского гинеколога, детского дерматолога, детского инфекциониста, детского кардиолога, детского лора, детского невролога, детского нефролога, детского офтальмолога, детского психолога, детского пульмонолога, детского ревматолога, детского уролога, детского хирурга, детского эндокринолога, дефектолога, диетолога, иммунолога, инфекциониста, кардиолога, клинического психолога, косметолога, логопеда, лора, маммолога, медицинского юриста, нарколога, невропатолога, нейрохирурга, неонатолога, нефролога, нутрициолога, онколога, онкоуролога, ортопеда-травматолога, офтальмолога, паразитолога, педиатра, пластического хирурга, проктолога, психиатра, психолога, пульмонолога, ревматолога, рентгенолога, репродуктолога, сексолога-андролога, стоматолога, трихолога, уролога, фармацевта, физиотерапевта, фитотерапевта, флеболога, фтизиатра, хирурга, эндокринолога.

Мы отвечаем на 97.56% вопросов.

Оставайтесь с нами и будьте здоровы!

Биохимический скрининг крови при беременности в Москве, цены

Что такое пренатальный биохимический скрининг, когда и для чего его делают, как верифицировать результат

Биохимический скрининг – анализ комплекса сывороточных маркёров течения беременности, позволяющий оценить вероятность развития ряда патологий у плода. Для этого в процедурном кабинете у будущей матери берут около 20 мл крови из вены и отправляют на исследование в лабораторию, оснащённую автоматическими анализаторами для определения гормональных маркёров.

Для чего стоит пройти биохимический скрининг

Уровень некоторых гормональных маркёров в крови беременной женщины тесно связан с развитием ребёнка. Задача биохимического скрининга – определить уровень гормонов, на которые влияют хромосомные заболевания плода. Скрининговый тест не даёт точный диагноз, но указывает на повышенный риск наличия синдромов Дауна, Эдвардса или Патау.

Исследование проводят в первом триместре беременности.

Пренатальный биохимический скрининг 1 триместра

Проводится на 11-14 неделе беременности. Перед исследованием по УЗИ определяется срок беременности. Если срок определён неверно, анализ покажет ошибочный результат. Если биохимический скрининг показал высокую вероятность хромосомных патологий, врач может назначить повторный биохимический скрининг на второй триместр или проведение инвазивной диагностики для верификации диагноза.

Показания к биохимическому скринингу

Даже у молодых и здоровых родителей есть риск рождения ребёнка с хромосомными патологиями, поэтому биохимический скрининг рекомендуется пройти каждой женщине независимо от возраста и группы риска. Группы, которым особенно рекомендовано пройти исследование:

• Возраст матери превышает 35 лет, отца – 45 лет;
• Генетические аномалии у родителей или их кровных родственников;
• Рождение или невынашивание ребёнка с пороками развития;
• Мать и отец имеют кровное родство.
• Неблагоприятный анамнез: выкидыши, замершие и регрессирующие беременности;
• Инфекционные заболевания, перенесённые до 10-11 недели текущей беременности;
• Приём запрещённых беременным лекарств в первом триместре.

Противопоказания к биохимическому скринингу

• Избыточный либо недостаточный вес тела беременной женщины;
• Многоплодная беременность;
• Сахарный диабет у будущей матери;
• Беременность в результате ЭКО.

Эти состояния влияют на уровень исследуемых гормональных маркёров, поэтому биохимический скрининг покажет неверный результат.

Нормы для биохимического скрининга

Для каждого маркёра определены свои нормы, отклонения от которых указывают на проблемы. После расшифровки всех результатов и интегральной оценки с учётом возраста будущей матери определяется общий риск наличия хромосомных патологий у плода:

• • 1:10000 и ниже. Низкий риск патологий, ребёнок здоров.
  • от 1:1000 до 1:10000. Средний риск пороков развития.
  • выше 1:1000. Высокий риск генетических отклонений, беременной назначаются дополнительные исследования.

Как подтвердить диагноз

Единственный способ подтвердить диагноз — инвазивная диагностика, при которой производится прокол брюшной стенки и забор генетического материала плода для исследования. В первом триместре проводится биопсия ворсин хориона, во втором –амниоцентез и кордоцентез.

Инвазивная диагностика даёт стопроцентно надёжный результат, но имеет ряд рисков, очень низких в процентном выражении, но приобретающих значение с учётом массовости охвата беременных.

Повышение информативности скрининга первого триместра

Существует возможность применения более точного скринингового теста, а именно — неинвазивного пренатального тестирования. К ним относится применяемый нами тест Prenetix.

Prenetix – неинвазивное тестирование, разработанное российской лабораторией Genetico на основе американской технологии Harmony – самого надёжного способа определения хромосомных патологий.

 В ходе теста исследуются ДНК плода, с первых недель беременности содержащихся в крови будущей матери. С десятой недели их концентрации достаточно для проведения теста.

Тест не требует подготовки, достаточно сдать 20 мл венозной крови в любом представительстве лаборатории Genetico. Точность теста составляет 99,2% (для синдрома Дауна), и подтверждена десятками исследований, в которых приняли участие больше 22 000 женщин со всего мира.

Пациентка получит по электронной почте результат, который покажет, есть ли у плода риски присутствия следующих хромосомных патологий:

• Синдром Дауна
• Синдром Эдвардса
• Синдром Патау
• Синдром Шершевского-Тёрнера
• Синдром Клайнфельтера

Наши специалисты оказывают консультативную помощь по вопросам назначения и трактовки результатов НИПТ.

 

норма в 1, 2 и 3 триместре

В чем заключается важность исследования?

Организм беременной подвергается сильным нагрузкам и значительным перестройкам. Это часто приводит к обострению хронических заболеваний и появлению новых патологий.

Биохимический анализ крови важный элемент скрининга при беременности. Анализ позволяет:

• оценить функции внутренних органов;
• определить нарушения водно-солевого обмена;
• выявить недостаток микроэлементов;
• диагностировать заболевания на ранних стадиях.

При каких показаниях беременной стоит сдать анализ?

Для назначения исследования врачу не нужны какие-либо основания.

Анализ является обязательным и на протяжении беременности проводится несколько раз: в первом триместре при постановке на учет, а также во втором и третьем триместрах. При определенных показаниях исследование может назначаться дополнительно.

Подготовительный этап

Забор крови выполняется из вены, утром и натощак. Правильная подготовка к исследованию заключается в следующем:

• интервал между последним ужином и анализом должен быть не менее 12 часов;
• непосредственно перед анализом можно употреблять только воду. Запрещены соки, кофе, чай и другие напитки;
• за 48 часов до исследования нужно отказаться от физической активности и стараться избегать стрессов.

Показатели биохимического анализа крови

Биохимический анализ крови комплексное исследование, состоящее из множества тестов.

Общий белок и альбумин

Общий белок показывает содержание всех видов белков в сыворотке крови. Белки отвечают за транспортировку питательных веществ, защищают организм от инфекций, служат строительным материалом для клеток, тканей и органов, поддерживают гормональный баланс в женском организме.

Во время беременности уровень белка может снижаться. Это происходит за счет расхода вещества на построения клеток плода.

Патологическими причинами уменьшения белка могут быть:

• заболевания печени, почек;
• сбой в работе щитовидной железы;
• внутренние кровотечения.

Концентрация белка возрастает при воспалительных процессах, системных патологиях, аутоиммунных заболеваниях, острых кишечных инфекциях.

Альбумины — белки с небольшой молекулярной массой. Концентрация этих веществ влияет на осмотическое давление крови, которое регулирует водный обмен между тканями и кровью.

Альбумин не является обязательным параметром исследования. В основном он определяется у беременных в следующих ситуациях:

• при появлении отеков;
• при гестозе;
• при повышении уровня общего белка.

Мочевина и креатинин

Мочевина и креатинин — химические соединения, которые образуется в результате распада белков и выводятся из организма почками. Концентрация этих веществ позволяет оценить работу мочевыделительной системы. Например, при дисфункции почек продукты белкового обмена накапливаются в крови, вызывая интоксикацию организма. Высокий уровень мочевины и креатинина может вызвать опасные для беременной и плода патологии.

Во время беременности риск почечных заболеваний возрастает в разы. Это происходит по следующим причинам:

• из-за гормональной перестройки снижается иммунитет и организм становится восприимчивым к вирусам и бактериям. В результате увеличивается вероятность развития пиелонефрита и других воспалительных заболеваний почек;
• увеличенная матка сдавливает мочеточники, что приводит к застою урины в почках.

Высокие мочевина и креатинин могут наблюдаться у беременных при мочекаменной болезни, почечной недостаточности, диабетической нефропатии, воспалении мочевыводящих путей.

Кроме этого, концентрация мочевины и креатинина позволяют отследить состояние и других органов. Например, низкое содержание мочевины наблюдается при патологиях печени.

Холестерин

В крови человека холестерин содержится в виде комплексных соединений со специальными белками. В зависимости от плотности комплексных соединений холестерин можно разделить на несколько видов:

• ЛПВП — «хороший холестерин», который обеспечивает клеточным оболочкам прочность и эластичность, способствует выработке в организме витамина D, принимает участие в синтезе половых и стероидных гормонов;
• ЛПНП — «плохой холестерин». Избыток вещества снижает функциональность ЛПВП и приводит к образованию на стенках сосудов атеросклеротических бляшек. Высокий уровень ЛПНП наблюдается при гипотиреозе, сахарном диабете, системных заболеваниях соединительной ткани, ожирении.

В период вынашивания ребенка уровень холестерина повышается. Это связано с изменением гормонального фона и обмена веществ в женском организме. Поэтому для беременных разработаны специальные нормы, которые и следует учитывать при расшифровке анализа.

Глюкоза

У здоровой беременной женщины содержание глюкозы в крови (гликемия) находится в определенных физиологических границах. Повышенные значения могут указывать на сахарный диабет I или II типа, а также на гестационный диабет (ГСД).

ГСД — наиболее распространенное нарушение обмена веществ у беременных, с которым встречаются эндокринологи и акушеры-гинекологи. Основная причина заболевания изменение гормонального фона. Чаще всего при ГСД отсутствует выраженная симптоматика, что затрудняет диагностику. Определение глюкозы в биохимическом анализе — один из способов выявления патологии. ГСД требует немедленного лечения, так как может стать причиной выкидыша, отразиться на здоровье будущего ребенка и самой женщины.

АЛТ и АСТ

АЛТ и АСТ это ферменты подгруппы трансаминаз, которые считаются основными маркерами заболеваний печени. При повреждении паренхимы органа вещества в большом количестве поступают в кровь, что указывает на наличие патологии.

Кроме этого, уровень ферментов позволяет отследить работу сердечно-сосудистой системы, состояние скелетной мускулатуры.

Синтез веществ связан с содержанием в организме витамина B6. Соответственно, при нехватке этого витамина, значения АЛТ и АСТ будут понижены.

Билирубин

Билирубин — вещество, которое образуется при разрушении эритроцитов. Преимущественно этот процесс происходит в печени, поэтому в первую очередь значение билирубина отражает работу этого органа.

В результатах биохимического анализа указываются значения трех видов билирубина:

• общего;
• прямого;
• непрямого.

Непрямой билирубин очень опасен: его высокое содержание в крови вызывает интоксикацию организма. Прямой билирубин растворим в воде и менее токсичен.

Если беременность протекает без осложнений, то показатели трех видов билирубина не отклоняются от референсных значений. Причиной повышенных результатов могут стать острые и хронические гепатиты, опухоли печени. Также высокие цифры наблюдаются при сильном токсикозе.

Альфа-амилаза

Альфа-амилаза — фермент, который расщепляет крахмал до более простых сахаридов и участвует в процессе пищеварения. Без этого вещества организм не смог бы усваивать углеводы основной источник энергии.

Повышение фермента при беременности может указывать на следующие проблемы:

• сахарный диабет;
• панкреатит — воспаление поджелудочной железы;
• холецистит — воспаление стенок желчного пузыря;
• почечную недостаточность — нарушение всех функции почек;
• внематочную беременность — прикрепление оплодотворенной яйцеклетки за пределами полости матки.

Щелочная фосфатаза (ЩФ)

Это самый распространенный в организме фермент, который присутствует во всех тканях и органах. Вещество принимает участие в транспорте фосфора и ускоряет распад сложных соединений фосфорной кислоты. Определение количества фермента необходимо для оценки состояния печени, почек, желчного пузыря, костной ткани и других органов и структур.

Во втором триместре беременности в материнский кровоток начинает поступать плацентарная щелочная фосфатаза плода. Уровень ЩФ женщины растет и достигает своего максимума в третьем триместре.

Физиологический рост концентрации вещества не опасен и не считается патологией. Но если результат анализа значительно превышает референсные значения, то это может указывать на наличие заболеваний:

• гестационного сахарного диабета;
• гестационного дерматоза;
• воспалительных процессов печени, почек, желчного пузыря.

Микроэлементы

Микроэлементы вещества, которые обеспечивают полноценную работу организма. Недостаток микроэлементов у беременной может негативно сказаться на эндокринной, нервной, пищеварительной системе, а также привести к аномалиям развития плода. Поэтому так важно во время беременности проверять содержание этих полезных веществ в организме.

При биохимическом анализе определяется уровень кальция, железа, натрия и других микроэлементов. При назначении анализа врач определяет количество исследуемых позиций, учитывая индивидуальные особенностей пациентки. При дефиците какого-либо вещества требуется коррекция рациона или прием витаминно-минеральных комплексов.

Онлайн консультация Врача-гинеколога

Консультация онлайн

В рамках консультации вы сможете озвучить свою проблему, врач уточнит ситуацию, расшифрует анализы, ответит на ваши вопросы и даст необходимые рекомендации.

Таблица: референсные значения биохимического анализа крови при беременности по триместрам

 

Показатели	Единицы измерения	1 триместр	2 триместр	3 триместр
Уровень общего белка	г/л	63-83
Альбумин	г/л	31-50	28-55	25-66
Мочевина	ммоль/л	2,5-7,1		2,5-6,2
Общий холестерин	ммоль/л	6,16-13,7
Уровень глюкозы в крови	ммоль/л	3,5–5,83
АЛТ	ед/л	до 32	до 31	до 31
АСТ	ед/л	до 31	до 30	до 30
Креатинин	мкмоль/л	32-70	32-50	32-47
Общий билирубин	мкмоль/л	3,4-21,6
Прямой билирубин	мкмоль/л	До 7,9
Непрямой билирубин	мкмоль/л	3,4-13,7
Альфа-амилаза	ед/л	28-110
Щелочная фосфатаза	ед/л	40-150	40-190	40-240
Уровень железа	мкмоль/л	8,93-30,4		7,2-25,9
Уровень натрия	ммоль/л	135-155	135-145	135-155
Уровень хлора	ммоль/л	98-107
Уровень калия	ммоль/л	3,4-5,3	3,4-5,5	3,4-5,3
Уровень фосфора	ммоль/л	1-1,57	1-1,4	0,87-1,47
Уровень магния	ммоль/л	0,85-2	0,85-1,7	0,85-1,4

Заключение

Биохимическое исследование крови при беременности — важный анализ, который является обязательным. Результаты исследования позволяют оценить состояние женского организма, спрогнозировать течение беременности и родов.

Биохимия материнской сыворотки — Гинекология — 7.01.2014

Здравствуйте! Скрининг 1 триместра имеет свои особенности. Он жёстко ограничен по срокам и проводится в период с 11 недель до 13 недель 6 дней беременности. Вы исполнили эти условия. Если сдать кровь слишком рано, или слишком поздно, если ошибиться в расчёте сроков беременности на момент сдачи крови, точность полученных результатов резко уменьшится. Срок беременности для проведения скрининговых исследований лучше всего рассчитывать, основываясь на измерениях КТР (копчиково-теменного размера) плода, не знаю, было ли это сделано в Вашем случае. Срок беременности, рассчитанный по дате первого дня последней менструации, будет менее точным. Результат Вашего анализа находится в пределах нормы. Границы нормы в Мом – от 0,5 до 2,5. Значения серологических маркеров сильно варьируют в разных лабораториях. Для того чтобы корректно сравнивать результаты, отклонение уровня маркера от нормы у пациентки обычно выражают через кратность медиане. Медиана является средней в ряду упорядоченных по возрастанию значений уровня маркера при нормальной беременности того же срока гестации и обозначается Mom (multiples of median). Использование независимых маркеров, т.е. слабо коррелирующих друг с другом, в комбинации увеличивает чувствительность и специфичность метода и позволяет рассчитать индивидуальный риск. Вероятность рождения больного ребёнка при определённом значении Мом рассчитана статистически на большом количестве образцов. Ваши показатели находятся в этих пределах нормы (1,577 и 1,068 соответственно). Базовый риск зависит от возраста матери и наличия или отсутствия хромосомных аномалий у предыдущего плода или ребёнка. У Вас он более высок, вероятно, из-за возраста 37 лет. О наличии или отсутствии хромосомных аномалий при предыдущих беременностях мне неизвестно. Индивидуальный риск – это риск, рассчитанный на основании базового риска и биохимического анализа материнской сыворотки (свободная субъединица ХГ и РАРР-А). Комбинированный риск – это риск, рассчитанный на основании базового риска, ультразвуковых факторов (толщины воротникового пространства плода, наличия носовой косточки, ЧСС плода) и биохимического анализа материнской сыворотки (свободная субъединица бета-ХГ и РАРР-А). Это самый лучший и самый точный вариант. Методика расчета индивидуального комбинированного риска трисомий 21 позволяет выявить 91-93% плодов с синдромом Дауна, при тщательном соблюдении врачом УЗИ рекомендаций Fetal Medicine Foundation относительно измерения биометрических параметров плода. Однако показатели этого теста – это показатели статистической вероятности, которые не являются диагнозом. Только инвазивные методы диагностики (биопсия ворсин хориона, амниоцентез) позволяют установить окончательный диагноз хромосомной патологии плодов. Всего Вам доброго!

PAPP-A (Ассоциированный с беременностью протеин-А плазмы, Pregnancy-associated)

Метод определения Иммуноанализ.

Исследуемый материал Сыворотка крови

Доступен выезд на дом

Ассоциированный с беременностью протеин-А плазмы. В пренатальном скрининге I триместра беременности – маркёр риска синдрома Дауна и других хромосомных аномалий плода.

PAPP-A — высокомолекулярный гликопротеин (м.в. около 800 кДа). При беременности вырабатывается в большом количестве трофобластом и поступает в материнскую систему циркуляции, концентрация его в сыворотке крови матери увеличивается с увеличением срока беременности. По биохимическим свойствам PAPP-A относят к металлопротеазам. Он обладает способностью расщеплять один из белков, связывающих инсулиноподобный фактор роста. Это вызывает повышение биодоступности инсулиноподобного фактора роста, который является важным фактором развития плода во время беременности. Предполагается, что РАРР-А участвует также в модуляции иммунного ответа материнского организма при беременности. Аналогичный белок в низких концентрациях присутствует также в крови мужчин и небеременных женщин. Физиологическая роль РАРР-А продолжает исследоваться.

Ряд серьёзных клинических исследований свидетельствует о диагностической значимости РАРР-А в качестве скринингового маркёра риска хромосомных аномалий плода на ранних сроках беременности (в первом триместре), что является принципиально важным в диагностике хромосомных аномалий. Уровень РАРР-А значительно снижен при наличии у плода трисомии 21 (синдром Дауна) или трисомии 18 (синдром Эдвардса). Кроме того, этот тест информативен также при оценке угрозы выкидыша и остановки беременности на малых сроках.

Изолированное исследовние уровня РАРР-А в качестве маркёра риска синдрома Дауна имеет диагностическое значение, начиная с 8 — 9 недель беременности. В комплексе с определением бета-ХГЧ (хорионического гонадотропина человека) определение РАРР-А оптимально проводить на сроке около 12 недель беременности (11 — 14 недель). После 14 недель беременности диагностическая значимость РАРР-А в качестве маркёра риска синдрома Дауна теряется.

Установлено, что комбинация данного теста с определением свободной бета-субъединицы ХГЧ (или общего бета-ХГЧ), данными УЗИ (толщина воротникового пространства), оценкой возрастных факторов риска существенно увеличивает эффективность пренатального скрининга синдрома Дауна в первом триместре беременности, доводя его до 85 — 90% уровня выявления синдрома Дауна при 5% ложноположительных результатов. Исследование РАРР-А в качестве биохимического маркёра врождённой и наследственной патологии у плода в комплексе с определением ХГЧ на сроке 11 — 13 недель беременности в настоящее время Приказом департамента здравоохранения г. Москвы № 144 от 04.04.2005 года включено в схему скрининговых обследований беременных женщин в первом триместре.

Выявление отклонений уровней биохимических маркёров в крови матери не является безусловным подтверждением патологии плода, но, в комплексе с оценкой других факторов риска является основанием для применения более сложных специальных методов диагностики аномалий развития плода.

Пределы определения: 0,03 мЕд/мл-100 мЕд/мл

что влияет на уровень PAPP-A

Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 46: 42–50

Published online 3 June 2015 in Wiley Online Library (wileyonlinelibrary.com). DOI: 10.1002/uog.14870

Serum pregnancy-associated plasma protein-A in the three trimesters of pregnancy: effects of maternal characteristics and medical history

D. WRIGHT*, M. SILVA†, S. PAPADOPOULOS†, A. WRIGHT* and K. H. NICOLAIDES†

*Institute of Health Research

Перевод подготовлен врачом КДЛ ЦИР Бабкеевой Элиной Ринатовной

Введение

Цель: Определить влияние факторов анамнеза на уровни протеина, ассоциированного с беременностью (РАРР-А) для скрининга на осложнения беременности.

Методы: У женщин с одноплодной беременностью в течение рутинных осмотров на сроках 11-13,6 недель, 19-24,6 недель и 30-34,6 недель, был измерен уровень РАРР-А в сыворотке крови и записаны индивидуальные характеристики и данные анамнеза. Для беременностей, разрешившихся фенотипически нормальным живым плодом или мертворождением на сроке 24 недели и более, демографические характеристики и данные анамнеза, которые могли повлиять на уровень РАРР-А, были определены методом линейной множественной регрессии.

Результаты: Уровень сывороточного РАРР-А был измерен в 94966 случаях в первом триместре беременности, 7785 – во втором триместре и 8286 – в третьем триместре. Значимое независимое влияние на уровень РАРР-А оказывали возраст, вес, рост, расовая принадлежность, курение, диабет, способ зачатия, наличие позднего гестоза в предыдущую беременность и вес новорожденного в предыдущую беременность. У некоторых факторов эффект в разные триместры был схож, тогда как для других факторов он различался. Множественный регрессионный анализ был использован, чтобы определить вклад материнских характеристик, влияющих на уровень сывороточного РАРР-А и выразить значения в виде кратного медианы (МоМ). Была показана модель, позволяющая адекватно соотнести значения МоМ со всеми факторами, в случаях как беременностей с развившейся преэклампсией, так и неосложненных беременностей.

Оценка уровня PAPP-A

Уровень РАРР-А в сыворотке крови матери снижается в случаях беременностей с трисомией 21, 18 или 13, триплоидией, моносомией по Х-хромосоме, а также в случае нарушения плацентации, ведущего к развитию преэклампсии и гипотрофии плода. См. «Новые лабораторные маркеры гестозов»

Есть свидетельства того, что показатель сывороточного РАРР-А понижается во втором триместре при дальнейшем развитии преэклампсии, но в случае уже развившегося гестоза уровень РАРР-А повышается.

Подход, который мы используем для оценки риска анеуплоидий и осложнений беременности – применение теоремы Байеса для совмещения риска, рассчитанного исходя из данных анамнеза с результатами биофизических и биохимических измерений, проведенных в различные роки беременности. При нормальном течении беременности на уровень РАРР-А влияют срок гестации и данные анамнеза матери: вес, расовая принадлежность, курение, наличие диабета и метод зачатия. Таким образом, для эффективного использования уровня сывороточного РАРР-А в оценке риска, эти переменные должны учитываться путем стандартизации полученного результата в виде значений отношения к медиане (МоМ).

Целью ислледования являлось, во-первых, определить и оценить влияние данных анамнеза на уровень сывороточного РАРР-А, во-вторых, представить модель для стандартизации уровней РАРР-А во всех триместрах беременности в форме значений МоМ, в-третьих, оценить распределение МоМ в беременностях с нормальным течением и при развитии преэклампсии. Главным предметом обсуждения данной статьи будут являться беременности с нормальным течением.

Методы

Популяционные исследования

Данные для этого исследования были получены из проспективного скрининга женщин, посещавших плановые обследования в King’s College Hospital, University College London Hospital и Medway Maritime Hospital, Великобритания, в промежутке между январем 2006 г. и мартом 2014 г. В первом обследовании, на сроке 11 -13,6 недель гестации, были получены данные анамнеза и выполнен комбинированный тест на риск анеуплоидий. Второе (19-24,6 недель) и третье (30-34,6 недель) обследования включали в себя ультразвуковое исследование, оценку размеров плода, исходя из измерений окружности головы, окружности живота и длины бедра, а также исследование биохимических показателей крови матери. Сроки гестации определялись измерением КТР на сроке 11-13 недель, или окружности головы на сроке 19-24 недель.

От женщин, согласившихся на участие в исследовательской программе, было получено информированное согласие, одобренное этическим комитетом участвовавших в программе клиник. Критерием включения в программу являлась одноплодная беременность, разрешившаяся рождением фенотипически здорового живого ребенка или мертворождением на сроке более 24 недель. Беременности с анеуплоидией или аномалиями развития плода, а также беременности, окончившиеся абортом, выкидышем или внутриутробной гибелью плода на сроке меньше 24 недель, из исследования были исключены.

Характеристики пациентов

В исследовании использовались возраст, расовая принадлежность (европейская, афро-карибская, азиатская и смешанная), метод зачатия (естественный или с использованием стимуляции овуляции/ЭКО), курение во время беременности (курит/не курит), хроническая гипертензия в анамнезе (да/нет), диабет I типа (да/нет), системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром, семейный анамнез – наличие случаев преэклампсии у матери пациентки (да/нет), а также акушерский анамнез – количество родов (рожавшая/нерожавшая, в случае, если не было беременностей сроком 24 недели и более), преэклампсия в предыдущие беременности (да/нет), на каком сроке были предыдущие роды, вес предыдущего ребенка при рождении, а также интервал в годах между рождением предыдущего ребенка и предполагаемой датой родов в текущую беременность. Рост беременной измерялся в первое обследование, вес – каждое обследование.

Измерение РАРР-А в сыворотке матери

Для пациентов, участвовавших в исследовании, РАРР-А измерялся в каждый визит в клинику на автоматическом анализаторе в течение 10 минут после взятия образца крови. Образцы первого триместра были анализированы с использованием системы DELFIA Xpress (PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Waltham, MA, США), образцы второго и третьего триместров были анализированы на системе Cobas e411 (Roche Diagnostics, Германия).

Исходы беременностей

Данные по исходам беременности были собраны из записей врачей, наблюдавших беременности участвовавших в исследовании пациенток. Акушерский анамнез всех женщин с наличием гипертензии (ранее выявленной или связанной с беременностью), был изучен на предмет соответствия их состояния критериям хронической гипертензии, преэклампсии или гестационной гипертензии без протеинурии.

Критерии гестационной гипертензии и преэклампсии соответствовали критериям Международного общества изучения гипертензии при беременности. Критериями для диагноза гестационной гипертензии являлись систолическое АД ≥ 140 мм. РТ. Ст. и/или диастолическое АД ≥ 90 мм. РТ. Ст. как минимум при двух измерениях с 4-хчасовой разницей, развившиеся после 20 недели беременности у женщин с ранее нормальным АД. Преэклампсия определялась, как гипертензия с протеинурией ≥ 300 мг/24 часа, или два измерения, в которых были выявлены как минимум два плюса на тест-полоске в средней порции мочи или содержимом мочеприемника, если невозможно было собрать суточную мочу. Преэклампсия, наложившаяся на хроническую гипертензию, определялась как значительная протеинурия (критерии приведены выше), развившаяся после 20 недель беременности у женщины с наличием хронической гипертензии в анамнезе (наличие гипертензии перед зачатием или при первичном визите на сроке до 20 недель при отсутствии трофобластических заболеваний). Z-score по весу новорожденного в последнюю беременность был получен исходя из референсных интервалов веса новорожденного в зависимости от срока беременности на момент родов.

Статистический анализ

Рассматривалось влияние на уровень РАРР-А следующих факторов: вес, рост, расовая принадлежность, хроническая гипертензия в анамнезе, диабет I и II типа, АФС и СКВ, отягощенный семейный анамнез (наличие гестоза у матери), первородящая ли пациентка или повторнородящая, наличие гестоза в предыдущую беременность, срок беременности на момент родов, вес новорожденного в последнюю беременность и промежуток между беременностями, метод зачатия, курение во время беременности).

Связь со сроком беременности в первом триместре, выявленная в ранних исследованиях, позволила построить модель стандартизации значений РАРР-А в первом триместре (от 8 недель гестации), что является важным для скрининга анеуплоидий. Текущий набор данных ограничен данными по беременностям со сроком 11 недель и более. Путем регрессионного анализа данные по значениям на сроке 8-11 недель были сопоставлены с предыдущей моделью, что позволило создать модель распределения значений РАРР-А в соответствии со сроком беременности на протяжении всех трех триместров.

Метод множественной линейной регрессии был применен к десятичным логарифмам значений РАРР-А для каждого триместра. Недостоверные переменные (Р>0,05) были удалены из модели. Путем определения стандартного отклонения были выявлены показатели, не оказывавшие значимое влияние на модель. Резидуальный факторный анализ был применен для оценки адекватности модели.

Для финальной модели были созданы графические отображения зависимости между сроком беременности и уровнем РАРР-А, а также зависимости от материнских характеристик, а также рассчитаны значения МоМ. После создания моделей для каждого триместра в отдельности, была выбрана экономная модель для оценки данных в совокупности по трем триместрам.

Результаты

Характеристики популяционного исследования

Уровень РАРР-А в сыворотке крови был измерен у 94966 беременных на сроке первого триместра, 7785 – второго триместра и 8286 – третьего триместра. В течение первой фазы исследований, уровень РАРР-А измерялся только при обследовании в первый триместр беременности, но впоследствии сроки были расширены на второй и третий триместр. 4092 измерения были проведены во всех трех триместрах, 2275 – в первый и второй триместр, 449 – во второй и третий триместр, 2966 – в первый и третий триместр. 85183 – только первый триместр, 519 – только второй триместр, и 779- только третий триместр.

Фактор, влияющие на уровень PAPP-A

На уровень РАРР-А существенное влияние оказывали срок беременности, вес беременной, рост, расовая принадлежность, курение, диабет, способ зачатия, наличие гестоза в акушерском анамнезе и вес новорожденного в предыдущую беременность. Медианы уровней РАРР-А демонстрировали криволинейную зависимость от срока беременности; увеличение в первом и втором триместре с максимум на 30 недель. Уровень РАРР-А был выше у негроидов и монголоидов по сравнению с европеоидами, ниже у курящих по сравнению с некурящими. У женщин, у которых зачатие произошло с применением стимуляции овуляции, в первом триместре уровень РАРР-А был низким, а в третьем триместре – повышался. У женщин, зачавших с применением ЭКО, уровень РАРР-А был низким в первом триместре и высоким во втором и третьем. У женщин с диабетом уровень РАРР-А был снижен, еще более значительное снижение наблюдалось у пациенток с диабетом II типа¸ применявших инсулин. У рожавших женщин с наличием или отсутствием гестоза в анамнезе, уровень РАРР-А был ниже, чем у нерожавших женщин, а также возрастал соответственно росту веса-новорожденного.

Финальная модель распределения сывороточного РАРР-А

По итогам исследования была построена линейная модель, включающая в себя влияние данных анамнеза по триместрам (используя модель для первого триместра как пример), а также случайные факторы для отражения индивидуальных различий между пациентками. Влияние веса, расового происхождения, курения и наличия диабета на МоМ РАРР-А считалось постоянным для всех трех триместров. Напротив, влияние метода зачатия, веса новорожденного в предыдущую беременность и наличие гестоза в анамнезе различалось по триместрам. Отношение уровня РАРР-А к сроку беременности было криволинейным с максимумом в 30 недель. Коэффициент регрессии 0,077634 для второго и третьего триместра означал, что уровень РАРР-А во втором и третьем триместре был выше примерно на 20% с учетом всех влияющих факторов. Такая разница могла быть обусловлена применением разных реагентов и/или другими факторами.

Основные итоги исследования

В результате этого исследования было выяснено, что на уровень сывороточного РАРР-А оказывают значимое независимое влияние характеристики матери и данные анамнеза. Сывороточный РАРР-А имел криволинейную зависимость от срока гестации, был снижен у женщин с более низким весом, повышен у женщин с высоким ростом, повышен у женщин монголоидной и негроидной рас, снижен у курящих, а также рожавших женщин, имевших или не имевших диагноз гестоза в анамнезе. У рожавших женщин уровень РАРР-А был сопоставим со значениями веса ребенка при рождении в предыдущую беременность. У женщин, зачавших с применением стимуляции овуляции или ЭКО, уровень РАРР-А снижался в первом триместре, но возрастал в третьем треместре в случае ЭКО. У женщин с сахарным диабетом уровень РАРР-А снижался, понижение было еще более выраженным у пациенток, применявших инсулин.

Полученные значения МоМ адекватно соответствовали всем влияющим факторам как для беременностей без развития гестоза, так и для беременностей, осложнившихся гестозом. У пациенток, у которых гестоз развился, уровень РАРР-А был снижен в первом триместре, но повышен в третьем.

Преимущества и ограничения исследования

К преимуществам исследования относилось, в первую очередь, проспективное изучение большой популяции беременных женщин, посещающих рутинные обследования в течение трех четко обозначенных периодов беременности, которые широко используются для скрининга на хромосомные аномалии в первом триместре и обследования физического состояния плода во втором и третьем триместрах. Во-вторых, измерение уровня РАРР-А в сыворотке крови осуществлялось с помощью автоматического анализатора, который предоставлял воспроизводимые результаты в течение 40 минут с момента забора крови, таким образом, забор анализов, необходимые измерения и последующее консультирование могли быть произведены в одно посещение врача. В-третьих, применение множественного регрессионного анализа, чтобы определить вклад и взаимосвязь данных анамнеза, которые влияли на уровень РАРР-А в сыворотке крови в течение трех триместров беременности.

Альтернативным способом использования полученных для трех триместров данных могло быть перекрестное исследование со включением каждой недели беременности. Однако, в данном случае применялся практический подход со сбором данных для временных отрезков, используемых в рутинной клинической практике.

Сравнение с предыдущими исследованиями

Предыдущие исследования, в основном производившиеся в первом триместре, также показали, что концентрация РАРР-А зависит от срока гестации, а также данных анамнеза, включающих вес матери, расовую принадлежность, курение, метод зачатия и наличие сахарного диабета. В этой серии исследований была разработана модель, которая описывает влияние факторов анамнеза на все триместры беременности, а также на каждый триместр по отдельности. Например, в случае с диабетом, было выяснено, что уровень РАРР-А снижается, и снижение наиболее значительно в случае диабета II типа с терапией инсулином. В данную модель включены такие факторы, как исход предыдущей беременности, потому что стандартизация уровней биомаркеров для всех факторов, включенная в предыдущую математическую модель, была необходима для возможности применения теорем Байеса в комбинированном скрининге осложнений беременности. Распределение сывороточного РАРР-А должно быть условно указано для любых факторов, включенных в предыдущую модель. Также важно учитывать эти данные при интерпретации значений РАРР-А.

Применение в клинической практике

Измерение уровня сывороточного РАРР-А может быть использовано для скрининговых исследований на риск анеуплоидий, дефекта нервной трубке и исхода беременности. Для расчета риска и скрининга патологии необходимо учитывать факторы, которые могут влиять на уровень PAPP-A.

Для демонстрации необходимости стандартизации в виде значений МоМ, возьмем в качестве примера двух беременных пациенток 35 лет, одна европейской расы и одна негроидной расы, на сроке 11 недель, обе зачали естественным путем, не курят, не страдают диабетом, весом 69 кг и ростом 160 см, с уровнем сывороточного РАРР-А 0,9 МЕ/л. Соответствующие значения МоМ будут 0,81 для европеоидной расы и 0,48 для негроидной расы. Таким образом, при одинаковых значения РАРР-А, риск развития преэклампсии и синдрома Дауна у негроидной расы будет выше.

Скрининг материнской сыворотки в первом триместре с использованием биохимических маркеров PAPP-A и свободного β-ХГЧ для синдрома Дауна, синдрома Патау и синдрома Эдварда

Indian J Clin Biochem. 2013 Янв; 28 (1): 3–12.

, , , , и

S. Shiefa

SRL Диагностика, Fortis Healthcare Enterprise, Клинический биохимик, 64, Al Razi Unit 1007, Block A, P.O. Box 505143, Dubai Health Care City, Объединенные Арабские Эмираты

M.Amargandhi

SRL Diagnostics, Fortis Healthcare Enterprise, Клинический биохимик, 64, Al Razi Unit 1007, Block A, P.O. Box 505143, Dubai Health Care City, Объединенные Арабские Эмираты

J. Bhupendra

SRL Diagnostics, Fortis Healthcare Enterprise, Clinical Biochemist, 64, Al Razi Unit 1007, Block A, P.O. Box 505143, Dubai Health Care City, Объединенные Арабские Эмираты

S. Moulali

SRL Diagnostics, Fortis Healthcare Enterprise, клинический биохимик, 64, Al Razi Unit 1007, Block A, P.O. Box 505143, Dubai Health Care City, Объединенные Арабские Эмираты

T. Kristine

SRL Diagnostics, Fortis Healthcare Enterprise, клинический биохимик, 64, Al Razi Unit 1007, Block A, P.O. Box 505143, Dubai Health Care City, Объединенные Арабские Эмираты

SRL Diagnostics, Fortis Healthcare Enterprise, Clinical Biochemist, 64, Al Razi Unit 1007, Block A, P.O. Box 505143, Dubai Health Care City, Объединенные Арабские Эмираты

Автор, ответственный за переписку.

Поступило 8 июля 2012 г .; Принята в печать 30 сентября 2012 г.

Copyright © Ассоциация клинических биохимиков Индии, 2012 г. Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Программа скрининга в первом триместре предлагает неинвазивный вариант для раннего выявления анеуплоидных беременностей. Этот скрининг проводится с помощью комбинации двух биохимических маркеров, т.е. бессывороточного β-хорионического гонадотропина человека (свободный β-ХГЧ) и связанного с беременностью белка плазмы A (PAPP-A), возраста матери и толщины затылочной кости плода (NT) при толщине 11+. 0–13 + 6 недель беременности.Благоприятным последствием скрининга является ранняя диагностика или трисомии 21, 18 и 13. На 11 + 0–13 + 6 неделях относительная распространенность трисомии 18 и 13 до трисомии 21 составляет от одного до трех и от одного до семи, соответственно. Все три трисомии связаны с увеличением возраста матери, повышенным NT плода и снижением PAPP-A, но при трисомии 21 уровень свободного β-ХГЧ в сыворотке увеличивается, тогда как в трисомиях 18 и 13 уровень свободного β-ХГЧ снижается.

Ключевые слова: PAPP-A, свободный β-ХГЧ, затылочная прозрачность, синдром Дауна, синдром Патау, синдром Эдварда

Пренатальный скрининг на трисомии, основанный на анализе биохимических маркеров в материнской сыворотке, стал неотъемлемой частью акушерской практики во многих странах.Возникший интерес к пренатальному скринингу на трисомию сосредоточен в первом триместре. Из биохимических маркеров, которые были исследованы, было показано, что ценными являются только свободный β-хорионический гонадотропин человека в сыворотке крови матери (свободный β-ХГЧ) и белок плазмы, связанный с беременностью (PAPP-A). Целью программ скрининга материнской сыворотки в первом триместре является выявление женщин с повышенным риском рождения ребенка с дефектами синдрома Дауна, синдрома Патау и синдрома Эдварда, а также тех, кому это тестирование принесет пользу.

Связь между увеличением возраста матери [1] и повышенным риском трисомии 21 (таблица) хорошо известна, и беременным женщинам старше 35 лет на момент родов обычно предлагается инвазивное пренатальное диагностическое тестирование. Наиболее часто используемым тестом для генетической диагностики является амниоцентез, но частота спонтанной потери плода, связанная с амниоцентезом, в среднем составляет примерно одну из каждых 200 [2] процедур. Из-за этого риска анализ сывороточных аналитов стал важным неинвазивным первым шагом в выявлении пациентов с риском врожденных аномалий.

Таблица 1

Распространенность трисомии 21 по возрасту матери и сроку беременности

9 0083 1: 518

Возраст матери (лет)	Гестационный возраст (недели)
	10	12	14	16	20	40
20	1: 983	1: 1,068	1: 1,140	1: 1,200	1: 1,295	1: 1,527
25	1: 870	1: 946	1: 1,009	1: 1,062	1: 1,147	1: 1,352
30	1: 576	1: 626	1: 668	1: 703	1: 759	1: 895
31	1: 500	1: 543	1: 580	1: 610	1: 658	1: 776
32	1: 424	1: 461	1: 492	1: 559	1: 659
33	1: 352	1: 383	1: 409	1: 430	1: 464	1: 547
34	1: 287	1: 312	1: 333	1: 350	1: 378	1: 446
35	1: 229	1: 249	1: 266	1: 280	1: 302	1: 356
36	1: 180	1: 196	1: 209	1: 220	1: 238	1: 280
37	1: 140	1: 152	1: 163	1: 171	1: 185	1: 218
38	1: 108	1: 117	1: 125	1: 131	1: 142	1: 167
39	1:82	1:89	1:95 900 84	1: 100	1: 108	1: 128
40	1:62	1:68	1:72	1:76	1:82	1:97
41	1:47	1:51	1:54	1:57	1:62	1:73
42	1:35	1:38	1:41	1:43	1:46	1:55
43	1:26	1:29	1:30	1:32	1:35	1:41
44	1:20	1:21	1:23	1:24	1:26	1:30
45	1:15	1:16	1:17	1:18	1:19	1:23

Текущие исследования скрининга материнской сыворотки в первом триместре показали, что тест с двойным маркером помогает выявить 90% женщин с риском развития синдрома Дауна, 94% всех основных хромосомных дефектов, таких как синдром Патау, синдром Эдварда, триплоидия и синдром Тернера, и 60% других хромосомных дефектов, таких как делеции, частичные трисомии , несбалансированные транслокации и анеуплоидии половых хромосом, кроме тернеров [3].Некоторые из преимуществ биохимического скрининга в первом триместре перед биохимическим скринингом во втором триместре включают предоставление клиницистам и пациентам существенного преимущества более ранней диагностики, более высоких показателей выявления синдрома Дауна у плода, т.е. 90% [4] или даже выше, по сравнению с 80% для четырехкратного теста во втором триместре [5, 6] и 70% для более старого тройного скринингового теста [7], а также выявления большинства основных хромосомных аномалий, кроме трисомии 21. Это также действует как неспецифический маркер других врожденных дефектов, включая некоторые серьезные пороки сердца и синдромальные состояния.Он может обнаружить ряд серьезных структурных врожденных дефектов, связанных с нормальными хромосомами.

Скрининг материнской сыворотки имеет некоторые ограничения. Одним из недостатков является то, что для обнаружения дефекта нервной трубки потребуется либо отдельный тест на АФП через 15 недель, либо использование сканирования аномалий плода на 18–22 неделе, также известного как сканирование морфологии. Еще один недостаток заключается в том, что ранний скрининг преимущественно выявляет те хромосомные аномалии беременностей, которые обречены на выкидыш. Примерно 30% пораженных плодов умирают в период между 12 неделями беременности и доношенными сроками [1].Таким образом, женщины без надобности вынуждены принять решение о прерывании беременности, которая может закончиться выкидышем. Следует помнить, что тест с двойным маркером — это всего лишь скрининговый тест, который обеспечивает риск генетического нарушения, но не диагноз.

Комбинированный скрининговый тест первого триместра

Скрининг первого триместра проводится между 10 и 14 неделями беременности (рис.). Маркеры, используемые для расчета риска, — это 2 сывороточных маркера: PAPP-A и свободный β-hCG). Снижение уровня PAPP-A до 14-й недели беременности связано с повышенным риском синдрома Дауна и трисомии 18.В то время как повышенный уровень ХГЧ связан с повышенным риском синдрома Дауна. Третий маркер — это затылочная прозрачность плода (NT, область за шейкой плода, содержащая жидкость), которая определяется с помощью ультразвука. Измерение полупрозрачности воротниковой зоны должно выполняться опытными сонографистами в период между 10 и 13 неделями 6 дней беременности. У большинства плодов с синдромом Дауна показатель NT выше, чем у нормальных плодов того же гестационного возраста.

Скрининг материнской сыворотки в первом триместре

Протеины материнской крови в первом триместре

Во время беременности был обнаружен ряд белков в кровотоке матери. Многие из этих белков производятся или модифицируются плацентой. Различия в уровнях некоторых белков наблюдались у пациентов, вынашивающих плод с синдромом Дауна и некоторыми другими хромосомными аномалиями. Обнаружение этих небольших различий в уровнях белка составляет основу для их использования в протоколах скрининга.Их называют биохимическими маркерами. Определенные образцы биохимических маркеров были связаны с синдромом Дауна у плода, а также с другими состояниями. Уровни этих белков меняются во время беременности, поэтому для интерпретации необходимо знать срок беременности. Кроме того, эффективность этих белков зависит от срока беременности. Например, различия в уровнях белка могут наблюдаться во втором триместре, но не в первом, в то время как другие белки показывают различия в течение первого триместра, но не во втором.

Материнская сыворотка PAPP-A

PAPP-A — один из двух маркеров материнской сыворотки, которые в настоящее время используются для скрининга между 10 и 14 неделями. Он продуцируется синцитиотрофобластом плаценты и децидуальной тканью. Он увеличивает биодоступность инсулиноподобного фактора роста, который, в свою очередь, опосредует инвазию трофобластов и модулирует транспорт глюкозы и аминокислот в плаценте. PAPP-A также экспрессируется в гранулозных клетках яичников и в не репродуктивных тканях, таких как фибробласты, остеобласты и гладкомышечные клетки сосудов.

Химия PAPP-A

PAPP-A представляет собой гликопротеин, который первоначально был обнаружен Lin et al. [8] в плазме беременной. Белок секретируется в виде связанного с дисульфидом гомодимера (фиг.) С молекулярной массой 400 кДа. Каждая субъединица происходит из препро PAPP-A, содержащего 1627 остатков белков [9–11], который процессируется в зрелый PAPP-A из 1547 аминокислотных остатков и 14 предполагаемых сайтов N-гликозилирования [9, 10]. Он секретируется как активная протеаза после внутриклеточного расщепления C-концевой стороны полипептида PAPP-A [9].Это цинк-связывающая металлопротеиназа, принадлежащая к суперсемейству метцинцинов металлопротеиназ [8]. В плазме PAPP-A циркулирует либо в свободной форме, либо в виде гетеротетрамерного комплекса проформы основного основного белка эозинофилов (proMBP), образующего примерно 500 кДа и называемого PAPP-A / proMBP (рис.) [12, 13]. ProMBP заменен как N-, так и O-связанным углеводом в дополнение к одному гепарансульфатному фрагменту, который, как полагают, занимает сайт связывания PAPP-A на клеточной поверхности в циркулирующем комплексе PAPP-A / proMBP [14, 15] .Ген PAPP-A был отнесен к хромосоме 9q33.1 человека, охватывающей более 200 т.п.н. ДНК и содержащий 22 экзона [13].

Связанный с беременностью белок плазмы A или PAPP-A в виде связанного с дисульфидом гомодимера в свободной форме и в виде гетеротетрамерного комплекса проформы основного основного белка эозинофилов (ProMBP), то есть PAPP-A / ProMBP во время беременности

PAPP-A во время беременности

Во время беременности и PAPP-A, и proMBP в большом количестве экспрессируются в плаценте человека, но в разных типах клеток. Большая часть PAPP-A синтезируется в синцитиотрофобласте плаценты [16], а весь proMBP синтезируется во вневорсинчатых цитотрофобластах [17], откуда он секретируется без расщепления пропептида.Процесс образования комплекса PAPP-A / proMBP происходит во внеклеточной среде, вероятно, на поверхности синцитиотрофобласта. При нормальной беременности концентрация PAPP-A в кровообращении матери увеличивается с возрастом гестации. Его концентрация увеличивается экспоненциально со временем удвоения на 3–4 дня в течение первых триместров (рис.), Затем уровень продолжает повышаться на протяжении всей беременности до родов. Быстрое повышение уровней PAPP-A в течение первого триместра приводит к тому, что интерпретация данного значения сильно зависит от гестационного возраста.Поэтому общепринятой практикой является использование единицы, кратной медиане (МоМ), в качестве зависящего от гестационного возраста выражения концентрации PAPP-A. Средний период полувыведения PAPP-A после нормальных родов составляет 53 ± 26 ч (среднее плюс стандартное отклонение) [18]. Концентрации PAPP-A в крови плода и в околоплодных водах соответственно в 100 и 1000 раз ниже, чем в крови матери [19].

Экспоненциальный рост PAPP-A в первом триместре нормальной беременности

Около 99% PAPP-A ковалентно связывается в комплексе 2: 2 с проформой основного основного белка эозинофилов (proMBP) во время беременности.ProMBP действует как эндогенный ингибитор протеолитической активности PAPP-A (ингибитор протеазы in vivo), механизм ингибирования которого в настоящее время неизвестен. Субстраты PAPP-A включают белки, связывающие инсулиноподобный фактор роста (IGFBP) 4 и 5, роль которых заключается в ингибировании биологической активности инсулиноподобных факторов роста 1 и 2. PAPP-A действует как «протеаза» для IGFBPs [20] там, помогая высвобождать IGF из этих связывающих белков, так что он может свободно взаимодействовать со своим клеточным рецептором аутокринным или паракринным образом (рис.). Считается, что IGF играет важную роль в инвазии трофобластов и, следовательно, в раннем развитии и васкуляризации плаценты и плацентарного ложа.

Протеолитическая активность PAPP-A у человека. Связь между PAPP-A, IGF и IGFBP-4. a Гепаринсульфат-замещенные рецепторы в клетке-мишени иммобилизует PAPP-A в положении, близком к рецептору IGF. Затем PAPP-A отщепляет IGF от IGFBP-4 в непосредственной близости от рецептора IGF. Свободный IGF связывает там рецептор IGF, вызывая пролиферацию клеток, инвазию трофобластов, транспорт глюкозы и аминокислот в плаценту.b GAG-цепь ProMBP связывается с доменом PAPP-A, высвобождая PAPP-A с поверхности клетки. ProMBP инактивирует протеолитическую активность PAPP-A

Снижение уровней PAPP-A обнаруживается в связи с аномальной функцией плаценты, что легло в основу скрининга синдрома Дауна плода в первом триместре [13, 16]. Низкие уровни материнской сыворотки в первом триместре обнаруживаются не только при трисомии 21, трисомии 18 и трисомии 13, но и при анеуплоидиях плода без синдрома Дауна.Также считается, что PAPP-A имеет положительную связь с массой тела при рождении [21]. По мере уменьшения PAPP-A увеличивается риск рождения детей с малым для гестационного возраста. Установлено, что уровни PAPP-A в кровотоке снижены при внематочной беременности. Некоторые из осложнений, связанных с необъяснимым изолированным низким уровнем PAPP-A, включают преждевременные роды, ограничение внутриутробного развития, гестационную гипертензию, гестационную гипертензию с протеинурией [22].

Исследования показали, что одной из причин самопроизвольного аборта у этих женщин может быть подавление доступности инсулиноподобного фактора роста-II из-за снижения уровня PAPP-A в сыворотке крови [23].Уменьшение содержания PAPP-A в материнской сыворотке не связано с каким-либо изменением плацентарного синтеза этого белка, поскольку экспрессия мРНК PAPP-A в плаценте при синдроме Дауна существенно не снижается. Кроме того, корреляция между уровнями экспрессии PAPP-A в сыворотке и тканях теряется при беременности Дауна. Эти наблюдения предполагают, что снижение уровня PAPP-A в материнской сыворотке является посттрансляционным и может быть вызвано изменением механизмов высвобождения плаценты или модификацией стабильности секретируемого белка [24].PAPP-A значительно выше при беременности двойней. В среднем значения PAPP-A у близнецов в 1,86 раза больше, чем у одиночек. Не было описано значительных акушерских исходов с повышенным уровнем PAPP-A в первом триместре [22]. Измеримые уровни были обнаружены у мужчин и небеременных женщин. У лиц, не беременных, PAPP-A обнаруживается в виде гомодимера 400 кДа.

Материнский бессывороточный β-ХГЧ гормон

Хорионический гонадотропин человека — это гликопротеиновый гормон с массой 39 500 Да, обычно обнаруживаемый в крови и моче только во время беременности.В 1987 году Богарт и др. [25] сообщили о повышенных уровнях ХГЧ в сыворотке крови матери при беременности с синдромом Дауна, и с тех пор ХГЧ был включен в большинство программ скрининга. Для начала и поддержания беременности ХГЧ опосредует множественные функции плаценты, матки и плода. Некоторые из них включают развитие клеток синцитиотрофобластов, митотический рост и дифференцировку эндометрия, локальное подавление материнской иммунной системы, модуляцию морфологии матки и экспрессии генов, а также координацию сложной передачи сигналов между эндометрием [26].

Химия

Хорионический гонадотропиновый гормон человека состоит из двух нековалентно связанных субъединиц, α и β, и продуцируется синцитиотрофобластными клетками плаценты. ХГЧ имеет одну β-субъединицу, которая содержит 145 аминокислот, связанных шестью дисульфидными мостиками, и α-субъединицу, которая содержит 92 аминокислоты, связанные 5 дисульфидными мостиками, которая также является общей для трех других гликопротеиновых гормонов: ЛГ, ФСГ и ТТГ. Β-субъединица уникальна и отличает ХГЧ от других гликопротеиновых гормонов (рис.). Он содержит две боковые цепи N-связанных олигосахаридов, присоединенные к остаткам 13 и 30 [27]. Он также имеет четыре О-связанных олигосахаридных звена, расположенных в уникальном богатом пролином и серином С-конце (остатки 122–145). Субъединица α имеет две боковые цепи N-связанных олигосахаридов, присоединенные к аминокислотным остаткам 52 и 78 [27]. В материнской сыворотке присутствуют пять родственных ХГЧ молекул: нелицензированный ХГЧ, который представляет собой активный гормон; расколотый ХГЧ; свободная α-субъединица; свободная β-субъединица; и свободная β-субъединица с разрывами [28].Свободная β-субъединица может быть получена из трех источников: прямое производство клеток трофобласта, диссоциация ХГЧ на свободные α- и свободные β-субъединицы, а также ферменты макрофагов или нейтрофилов, отщепляющие молекулу ХГЧ [29]. Свободный β-ХГЧ, циркулирующий в материнской сыворотке, составляет всего около 0,3–4% от общего ХГЧ [29]. Один ген на хромосоме 6 кодирует α-субъединицу всех четырех гликопротеиновых гормонов (ТТГ, ЛГ, ФСГ и ХГ). Хромосома 19 содержит семейство генов, кодирующих субъединицу CGβ [29].Отдельные информационные РНК (мРНК) транскрибируются из каждой. Субъединицы спонтанно объединяются в грубую эндоплазматическую сеть и затем непрерывно секретируются в материнский кровоток.

Структура интактного ХГЧ и ХГЧβ

Свободный β-ХГЧ при беременности

Пик ХГЧ в материнской сыворотке наблюдается на 8–10 неделях, а затем снижается до плато на 18–20 неделях (рис.) И остается неизменным до тех пор, пока срок. β-ХГЧ не обладает активностью ХГЧ, но несколько направлений исследований показывают, что он проявляет активность, способствующую росту.Было высказано предположение, что β-ХГЧ нарушает ингибирующий рост эффект трансформирующего фактора роста-β, тромбоцитарного фактора роста-B и фактора роста нервов [30]. Период полувыведения введенного ХГЧ двухфазный; период полураспада быстрой фазы составляет 5–6 часов, тогда как период полураспада более медленной фазы составляет 24–33 часа. Период полувыведения очищенного β-ХГЧ, введенного человеку, составляет 0,7 и 10 часов, что короче, чем у ХГЧ. Однако после доношенной беременности или аборта β-ХГЧ фактически исчезает медленнее, чем ХГЧ.Таким образом, доля β-ХГЧ в общей иммунореактивности ХГЧ увеличивается с 0,8% при доношенных сроках до 27% через 3 недели. A Исследования молекулярной биологии продемонстрировали, что трофобласты с трисомией 21 демонстрируют заметное увеличение мРНК β-ХГЧ и меньшее увеличение мРНК α-ХГЧ, что позволяет предположить, что одной из причин высоких уровней ХГЧ в материнской сыворотке является повышенная продукция и секреция ХГЧ плацента [31]. Эти наблюдения подтверждаются относительной незрелостью плаценты, которая продолжает выделять большое количество ХГЧ, как и в первом триместре [32].

Общий ХГЧ и свободный бета-ХГЧ в первом триместре беременности

Методы, используемые для измерения PAPP-A и свободного β-ХГЧ

Новая технология биохимического анализа, которая обеспечивает автоматическое, точное и репродуктивное измерение в короткие сроки после получения Образец крови позволяет комбинировать биохимические и ультразвуковые исследования для ранней оценки, чтобы снизить оценку пациентов и снизить уровень стресса. Необходимо разделение сывороток для скрининга синдрома Дауна через 4 часа после отмены.Настоятельно рекомендуется охлаждение во время любого хранения, включая транспортировку, поскольку преаналитическая фаза имеет большое значение для анализа.

Образцы сыворотки на свободный β-ХГЧ и PAPP-A стабильны при 4 ° C для цельной крови или отделенной сыворотки в течение 1 недели. Достоверные результаты получаются, если отдельные образцы сыворотки хранятся при 20 ° C до 2 дней и 1 день для цельной крови. При 30 ° C надежные результаты были получены только в том случае, если образцы были проанализированы в течение 2 часов сбора.

В цельной крови уровни свободного β-ХГЧ увеличивались быстрее, чем в сыворотке, особенно при 30 ° C [33].В нескольких исследованиях сообщалось, что высокая температура хранения и длительный интервал между сбором и анализом образца приводят к увеличению концентрации свободного β-ХГЧ, поскольку он высвобождается в результате диссоциации или деградации интактного ХГЧ [34]. Сообщалось, что в цельной крови, хранящейся при комнатной температуре, средняя сывороточная концентрация свободного β-ХГЧ увеличивалась на 10–15% через 24 часа, примерно на 25% через 3 дня и на 45% через 4 дня [34]. Другое исследование показало, что уровни PAPP-A стабильны в сыворотке в течение 142 дней при 2–8 ° C, 37 дней при комнатной температуре и 20 дней при 30 ° C.Не было значительных изменений ни для аналита, ни после хранения -20 ° C в течение 240 дней, ни после шести повторных циклов замораживания-оттаивания [33]. В настоящее время практически все коммерческие анализы представляют собой хемилюминесцентную технологию с ферментативным усилением. Материнская сыворотка PAPP-A и свободный β-ХГЧ также могут быть измерены с помощью иммуноанализа с произвольным доступом с использованием технологии эмиссии амплифицированного криптата с временным разрешением.

Nuchal Translucency

Самым важным ультразвуковым маркером в первом триместре скрининга на хромосомные аномалии является измерение толщины NT между 10 и 14 неделями беременности, о чем впервые сообщили Schulte-Valentine и Schindler в 1992 году [35].NT измеряет заполненное подкожной жидкостью пространство между задней частью позвоночника и кожей в области шеи плода (рис.). NT увеличивается с возрастом беременности примерно на 17% в неделю. Полупрозрачная область исчезает после 14 недель гестации, когда подкожная клетчатка становится более эхогенной. Таким образом, NT — временное явление [36]. Используя только измерение NT и только возраст матери, можно идентифицировать 81% (таблица) затронутых беременностей с 5% ложноположительными результатами [37]. Измерение полупрозрачности воротниковой зоны должно выполняться опытными сонографистами и должно быть получено между 10 и 13 неделей 6 дней беременности, что эквивалентно длине от темени до крестца от 38 до 84 мм.NT можно обнаружить у 99% плодов в конце первого триместра. NT 50-го процентиля увеличивается с 1,2 мм на 11 + 0 неделе (длина от темени до крестца 45 мм) до 1,5 мм на 13 + 6 неделе (длина от темени до крестца 82 мм). 95-й процентиль колеблется от 2 мм на 11 неделе до 2,6 мм на 13 + 6 неделе. У большинства плодов с синдромом Дауна показатель NT увеличивается по сравнению с нормальными плодами того же гестационного возраста. Более того, повышенный NT объясняется сужением перешейка аорты, сердечно-сосудистыми дефектами, которые вызывают избыточную перфузию головы и шеи, или аномальным / замедленным развитием лимфатической системы [38, 39].Повышенное измерение NT также может быть связано с выкидышем [36, 40] и аномальным кариотипом [41].

Измерение прозрачности затылочной кости

Таблица 2

Частота выявления трисомии 21, 18 и 13 для данного количества ложноположительных результатов (FPR)

Скрининг	Трисомия 21 FPR: 5,0%	Трисомия 18 FPR: 0,5%	Трисомия 13 FPR: 0,5%
Возраст матери (MA) и NT плода	81	68	61
MA и сывороточные β-ХГЧ и PAPP-A	67	80	59
MA, NT и β-ХГЧ без сыворотки и PAPP-A	91	97	84

Риск хромосомных аномалий у каждого пациента

Каждая женщина имеет некоторый риск того, что ее плод может быть поражен хромосомным дефектом.Чтобы рассчитать этот индивидуальный риск, необходимо сначала принять во внимание априорный риск женщины, основанный на ее возрасте и сроке беременности (таблица). Затем этот априорный риск умножается на отношение правдоподобия, рассчитанное на основе результатов ультразвукового исследования и / или результатов биохимии сыворотки крови, полученных во время текущей беременности. Произведение априорного риска и отношения правдоподобия дает конкретный риск для пациента.

Множество медианы (МоМ)

При скрининге с использованием биохимических маркеров материнской сыворотки измеренная концентрация маркеров преобразуется в МоМ для здоровых беременностей на той же беременности.Это сделано для того, чтобы учесть тот факт, что уровни маркеров меняются в зависимости от срока беременности. Значения MoM рассчитываются путем деления индивидуального уровня маркера на средний уровень этого маркера для всей популяции на этом гестационном сроке в этой лаборатории. Использование значений MoM, а не абсолютных уровней, также позволяет согласованно интерпретировать результаты из разных лабораторий. При эуплоидных беременностях среднее скорректированное значение как для свободного β-ХГЧ, так и для PAPP-A составляет 1,0 мМ на всех сроках беременности. В исследовании, проведенном Spencer et al.[42] при изменении уровней биохимических маркеров в первом триместре у азиатских женщин (Индия, Пакистан, Бангладеш) по сравнению с женщинами европеоидной расы (контрольная группа) было обнаружено, что в азиатской популяции медиана PAPP-A была увеличена на 9%, а свободный β- ХГЧ на 6% от группы сравнения (таблица). Азиатское население оказалось на 6,9 кг легче, чем женщины европеоидной расы. При трисомии наблюдаются низкие значения PAPP-A, которые обычно составляют 0,15 мМ для трисомии 21, то есть синдрома Дауна; 0,25 МоМ для трисомии 13 или синдрома Патау; 0.18 МоМ для трисомии 18 или синдрома Эдварда; и 0,49 для синдрома Тернера (таблица).

Таблица 3

Вариация уровней биохимических маркеров в первом триместре у азиатских женщин по сравнению с европейскими женщинами

Маркер (MoM)	Кавказский		Индийский
	Корреляция без веса	Весовая корреляция	Нет Корреляция веса	Корреляция веса
Свободный β-ХГЧ	1.53	1,038	1,002	0,925
PAPP-A	1,032	1,029	1,187	1,082

Таблица 4

Маркерный паттерн, кратный медиане и частоте обнаружения при различных уровнях обнаружения

Анеуплоидия	NT	Свободный β-ХГЧ	PAPP-A	Частота обнаружения (%)
Трисомия 21	2.67 МОМ	2,15 МОМ	0,15 МОМ	90
Трисомия 13	2,87 МОМ	0,50 МОМ	0,25 МОМ	90
Трисомия 18	3,27 МОМ	0,28 МОМ	0,28 МОМ	0,28 МОМ	0,50 МОМ	0,25 МОМ	90
0,18 МОМ	89
45, x	4,76 МОМ	1,11 МОМ	0,49 МОМ	> 90
Триплоидия по материнской линии	0.88 MOM	0,18 MOM	0,06 MOM	> 90
Триплоидия по отцовской линии	2,76 MOM	8,04 MOM	0,75 MOM	> 90

Для расчета a риск женщины иметь ребенка с синдромом Дауна, трисомией 18 и трисомией 13. Некоторые из математических моделей включают Prisca, Viewpoint, Astria и т. д. Эти математические модели учитывают возраст матери, уровни различных биохимических маркеров в сыворотке крови и ультразвуковое исследование плода. измерения.Кроме того, ряд факторов играет важную роль в расчете риска, поскольку они влияют на значения биохимических аналитов материнской сыворотки. Это включает в себя гестационный возраст, вес, расу, курение, диабетический статус человека, количество присутствующих плодов и то, использовалось ли лечение ЭКО для зачатия. В некоторых редких случаях, таких как расчет риска анеуплоидии при беременности у донора яйцеклетки, использование возраста донора яйцеклетки вместо получателя яйцеклетки снижает частоту ложноположительных результатов и повышает эффективность скрининга.

Неточная информация может привести к значительным изменениям в оценке риска. Следовательно, очень важно, чтобы при отправке пробы в лабораторию для анализа предоставлялась точная информация. Для скрининга сыворотки в первом триместре положительный или отрицательный результат скрининга основан на лабораторных пороговых значениях. При использовании возраста матери оценочные риски трисомии плода 21, 18 и 13 для женщины в возрасте 20 лет на 12 неделе беременности составляют примерно 1 из 1000, 1 из 2500 и 1 из 8000, соответственно, и риск родов у такой женщины доношенные дети — 1 из 1500, 1 из 18000 и 1 из 42000 соответственно.Соответствующие риски этих анеуплоидий для женщины в возрасте 35 лет на 12 неделе беременности составляют примерно 1 из 250, 1 из 600 и 1 из 1800, а риск родов у такой женщины в срок — 1 из 350, 1 из 1800. 4000 и 1 из 10000.

При скрининге на трисомию 21 по возрасту матери и бессывороточных β-ХГЧ и PAPP-A уровень обнаружения составляет около 65% для ложноположительных результатов 5%. Показатели лучше на 9-10 неделе, чем на 13 неделе, потому что разница в PAPP-A между трисомной и эуплоидной беременностями больше на более ранних сроках беременности [43, 44].Хотя разница в свободном β-ХГЧ между трисомной и эуплоидной беременностями увеличивается с беременностью, величина различия меньше, чем у противоположного отношения PAPP-A. При трисомиях 18 и 13 уровни свободного β-ХГЧ и PAPP-A в материнской сыворотке снижаются [45, 46]. В случае аномалий половых хромосом содержание свободного β-ХГЧ в сыворотке крови матери является нормальным, а содержание PAPP-A — низким [46]. Общая эффективность скрининга с помощью комбинированного теста лучше на 11 неделе, чем на 13 неделе, с большим вкладом от PAPP-A на 11 неделе и от свободного β-ХГЧ на 13 неделе.При беременности с трисомией 21 медиана свободного β-ХГЧ (МоМ) увеличивается с 1,8 на 11 неделе до 2,09 на 13 неделе, а соответствующие значения для PAPP-A составляют 0,38 и 0,65 МоМ.

Скрининг на биохимические исследования и ультразвуковое сканирование также можно проводить в два отдельных визита: первое через 9–10 недель, а второе — через 12 недель [44, 47, 48]. Было подсчитано, что такой подход повысит уровень обнаружения с 90% до 93-94%. Другой вариант — выполнить сканирование на 12 неделе и оптимизировать производительность биохимического тестирования путем измерения PAPP-A на 9 неделе и свободного β-ХГЧ во время сканирования на 12 неделе или даже позже с оценочной скоростью обнаружения 95. %.

Ссылки

1. Снайдерс Р.Дж.М, Сундберг К., Хольцгрев В., Генри Г., Николаидес К.Х. Риск трисомии, связанный с возрастом и беременностью матери 21. Ультразвуковое обследование акушерства Gynecol. 1999; 13: 167–170. DOI: 10.1046 / j.1469-0705.1999.13030167.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Уилсон РД. Измененные Канадские рекомендации по пренатальной диагностике (2005 г.) заменены на 2005 г. — методы пренатальной диагностики. Руководство по клинической практике SOGC, № 168, ноябрь 2005 г. J Obstet Gynaecol Can. 2005. 27: 1048–1054. [PubMed] [Google Scholar] 3.Bindra R, Liao VHA, Spencer K, Nicolaides KH. Универсальная клиника для оценки риска трисомии 21 на сроке 11–14 недель: проспективное исследование 15030 беременностей. Ультразвуковой акушерский гинекол. 2002; 20: 219–225. DOI: 10.1046 / j.1469-0705.2002.00808.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Nicolaides KH. Скрининг на анеуплоиды плода в возрасте от 11 до 13 недель. Prenat Diagn. 2011; 1 (31): 7–15. DOI: 10.1002 / pd.2637. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Дугофф Л., Хоббинс Дж. С., Мэлоун Ф. Д. и др. Квадратный скрининг как предиктор неблагоприятного исхода беременности.Obstet Gynecol. 2005. 106: 260–267. DOI: 10.1097 / 01.AOG.0000172419.37410.eb. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Николас Дж. В., Уэйн Дж. Х., Аллан Х. Антенатальный скрининг синдрома Дауна с помощью четверного теста. Ланцет. 2003. 361 (9360): 835–836. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (03) 12680-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Wald NJ, Kennard A, Hackshaw A, McGuire A. Опубликованные опечатки дородового скрининга на синдром Дауна опубликованы в J Med Screen. 1998; 5: 110. [Google Scholar] 8. Петрович I, Марина Д, Хуан СК.Роль ассоциированного с беременностью белка плазмы –A (PAPP-A) в идентификации активности ишемической болезни сердца. Acta Fac Med Naissensis. 2007. 24 (4): 183–188. [Google Scholar] 9. Фиалова Л, Мальбохан ИМ. Белок плазмы, связанный с беременностью (PAPP-A): теоретические и клинические аспекты. Братисл Лек Листы. 2002; 103: 194–205. [PubMed] [Google Scholar] 10. Overgaard MT, Oxvig C, Christiansen M, Lawrence JB, Conover CA, Gleich GJ. Уровни мессенджера рибонуклеиновой кислоты связанного с беременностью белка-А плазмы и проформы основного основного белка эозинофилов: экспрессия в репродуктивных и непродуктивных тканях человека.Биол Репрод. 1999; 61: 1083–1089. DOI: 10.1095 / biolreprod61.4.1083. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Overgaard MT, Boldt HT, Laursen LS, Sottrup-Jensen L, Conover CA, Oxvig C. Связанный с беременностью белок плазмы-A2 (PAPP-A2), новая протеиназа протеина-5, связывающая инсулиноподобный фактор роста. J Biol Chem. 2001; 276: 21849–21853. DOI: 10.1074 / jbc.M1021. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Qin Q-P, Kokkala S, Lund J, Tamm N, Voipio-Pulkki LM, Pettersson K. Молекулярное различие циркулирующего связанного с беременностью протеина плазмы-A при инфаркте миокарда и беременности.Clin Chem. 2005. 51: 75–83. DOI: 10.1373 / Clinchem.2004.036467. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Overgaard MT, Sorensen ES, Stachowiak D, Boldt HB, Kristensen L, Sottrup-Jensen L, et al. Комплекс ассоциированного с беременностью белка-А плазмы и проформы основного основного белка эозинофилов, дисульфидной структуры и сайтов прикрепления углеводов. J Biol Chem. 2003. 278: 2106–2117. DOI: 10.1074 / jbc.M208777200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Оксвиг К., Сэнд О, Кристенсен Т., Кристенсен Л., Соттруп-Йенсен Л.Выделение и характеристика циркулирующего комплекса между белком плазмы А, связанным с беременностью человека, и проформой основного основного белка эозинофилов. Biochim Biophys Acta. 1994; 1201: 415–423. DOI: 10.1016 / 0304-4165 (94)-X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Oxvig C, Haaning J, Hojrup P, Sottrup-Jensen L. Расположение и природа углеводных групп в проформе основного основного белка человека, выделенного из сыворотки беременных. Biochem Mol Biol Int. 1994. 33: 329–336. [PubMed] [Google Scholar] 16. Handschuh K, Guibourdenche J, Guesnon M, Laurendeau I, Evain-Brion D, Fournier T.Модуляция экспрессии PAPP-A с помощью PPARgamma в трофобласте человека в первом триместре. Плацента. 2006; 27 (Приложение A): S127 – S134. DOI: 10.1016 / j.placenta.2005.10.012. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Overgaard MT, Haaning J, Boldt HB, Olsen IM, Laursen LS, Christiansen M, Gleich GJ, et al. Экспрессия рекомбинантного человеческого белка-А плазмы, связанного с беременностью, и идентификация проформы основного основного белка эозинофилов в качестве его физиологического ингибитора. J Biol Chem. 2000. 275 (40): 31128–31133. DOI: 10.1074 / jbc.M001384200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Бишоф П., ДюБерг С., Херрманн В., Сизоненко П.С. Связанный с беременностью белок плазмы A (PAPP-A) и ХГЧ на ранних сроках беременности. Br J Obstet Gynaecol. 1981; 88: 973–975. DOI: 10.1111 / j.1471-0528.1981.tb01683.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Bischof P, Amandruz M, Weil-Franck C, Baeriswyl JP, Weil A, Hermann WL, et al. Скорость исчезновения ассоциированного с беременностью протеина плазмы A (PAPP-A) после окончания нормальной и патологической беременности.Arch Gynecol. 1984; 236: 93–98. DOI: 10.1007 / BF02134005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Болдт HB, Conover CA. Связанный с беременностью белок плазмы A (PAPP-A): местный регулятор биодоступности IGF через расщепление IGFBP. Гормона роста IGF Res. 2007; 17: 10–18. DOI: 10.1016 / j.ghir.2006.11.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Петерсон С.Е., Симхан Х.Н. Белок А плазмы, связанный с беременностью в первом триместре, и последующие аномалии роста плода. Am J Obstet Gynecol. 2008. 198 (5): 43–5.[PubMed] 22. Ганьон А., Дуглас Р. В.. Акушерские осложнения, связанные с аномальными анализируемыми маркерами материнской сыворотки. J Obstet Gynaecol Can. 2008. 30 (10): 918–932. [PubMed] [Google Scholar] 23. Сантолая-Форгас I, Леон ДЖАД, Каллен Хопкинс Р., Кастракейн В.Д., Кауфман Р.П., Сифуэнтес ГП. Низкий уровень протеина плазмы А, связанный с беременностью, на сроках от 10 + 1 до 14 + 6 недель беременности и возможный механизм, приводящий к выкидышу. Fetal Diagn Ther. 2004. 19: 456–461. DOI: 10,1159 / 000079000. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24.Brizot ML, Hyett JA, Mckie AT, Bersinger NA, Farzaneh F, Nicolaides KH. Экспрессия генов человеческого протеина плазмы А, связанного с беременностью, в плаценте от трисомных беременностей. Плацента. 1996; 17: 33–36. DOI: 10.1016 / S0143-4004 (05) 80641-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Богарт М.Х., Пандиан М.Р., Джонс О.В. Аномальные уровни хорионического гонадотропина в сыворотке крови матери при беременности с хромосомными аномалиями плода. Prenat Diagn. 1987. 7: 623–630. DOI: 10.1002 / pd.1970070904. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27.Ульф-Хокан С., Айла Т., Хенрик А., Лина В. Классификация, функции и клиническое использование различных изоформ ХГЧ. Обновление Hum Reprod. 2006. 12 (6): 769–784. DOI: 10.1093 / humupd / dml029. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Trenti T, Aloe R, Cervellin G, Lippi G. Хорионический гонадотропин человека в диагностике беременности. Clin Chim Acta. 2011; 412 (17–18): 1515–1520. [PubMed] [Google Scholar] 29. Фернандо М.Р., Донато Д., Феличе П. Прогностическая ценность измерений гормонов при осложнениях беременности у матери и плода.Эндокринная. 2006. 23 (2): 230–57. [PubMed] 30. Батлер С.А., Ильес РК. Как свободная мономерная бета-субъединица хорионического гонадотропина человека (ХГЧ-бета), так и недавно идентифицированная гомодимерная бета-бета-субъединица (ХГЧ-бета-бета) обладают аутокринным эффектом роста. Tumor Biol. 2004; 25: 18–23. DOI: 10,1159 / 000077719. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Эльдар-Гева Т., Хохберг А., ДеГрут Н., Вайнштейн Д. Высокий уровень хорионического гонадотропина в сыворотке крови матери при беременности с синдромом Дауна вызван повышением уровня рибонуклеиновой кислоты обеих субъединиц в трофобластах.J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80: 3528–3531. DOI: 10.1210 / jc.80.12.3528. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Обервейс Д., Жиллеро И., Кулишер Л., Хастин Дж., Филипп Е. Трисомия плаценты в последнем триместре беременности. J Gynecol Obstet Biol Reprod. 1993; 12: 345–349. [PubMed] [Google Scholar] 33. Cowans NJ, Stamatopoulou A, Hellström J, Mäkelä MM, Spencer K. Стабильность PAPP-A и свободного ss-hCG в сыворотке первого триместра с использованием систем PerkinElmer AutoDELFIA и DELFIA Xpress. Prenat Diagn. 2010. 30 (2): 127–132.DOI: 10.1002 / pd.2423. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Круз Дж., Круз Дж., Минеркава Р., Мази Н., Николаидес К. Х. Влияние температуры на свободный β-хорионический гонадотропин человека и концентрацию белка А плазмы, связанного с беременностью. Ультразвуковой акушерский гинекол. 2010; 36: 141–146. DOI: 10.1002 / uog.7688. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Шульте-Валентин М., Шиндлер Х. Неэхогенный отек затылочной кости как маркер для скрининга трисомии 21. Ланцет. 1992; 339: 1053. DOI: 10.1016 / 0140-6736 (92)-M. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36.Робертс Л.Дж., Бьюли С., Макинсон А.М., Родек С.Х. Выступная прозрачность плода в первом триместре: проблемы с обследованием населения в целом. J Obstet Gynaecol. 1995. 102: 381–385. DOI: 10.1111 / j.1471-0528.1995.tb11289.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Карл ОК, Дэйв В., Каалина В., Нерея М., Николаидес К.Х. Скрининг на наличие трисомии 21, 18 и 13 по возрасту матери, NT плода, частоте сердечных сокращений плода, свободному бета-ХГЧ и PAPP-A. Hum Reprod. 2008; 23 (9): 1968–1975. DOI: 10,1093 / humrep / den224. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38.Hyett JA, Moscoso G, Nicolaides K. Аномалии сердца и магистральных артерий у плодов с хромосомными аномалиями в первом триместре. Am J Med Genet. 1997; 69: 207–216. DOI: 10.1002 / (SICI) 1096-8628 (19970317) 69: 2 <207 :: AID-AJMG18> 3.0.CO; 2-П. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. фон Кайзенберг CS, Николаидес KH, Бранд-Сабери Б. Гипоплазия лимфатических сосудов у плодов с синдромом Тернера. Hum Reprod. 1999; 14: 823–826. DOI: 10,1093 / humrep / 14.3.823. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Hyett JA, Sebire NJ, Snijders RJ, Nicolaides KH.Внутриутробная летальность плода с трисомией 21 с увеличенной толщиной затылочного просвета. Ультразвуковой акушерский гинекол. 1996; 7: 101–103. DOI: 10.1046 / j.1469-0705.1996.07020101.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Халил Асма, Пандья Пранав. Скрининг на синдром Дауна. J Obstet Gynecol India. 2006. 56 (3): 205–211. [Google Scholar] 42. Спенсер К., Хит В., Эль-Шейха А., Онг СиТи, Николайдес К. Этническая принадлежность и необходимость коррекции биохимических и ультразвуковых маркеров хромосомных аномалий в первом триместре: исследование восточноазиатского и афро-карибского населения.Prenat Diagn. 2005. 25: 365–369. DOI: 10.1002 / pd.1153. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Каган К.О., Райт Д., Спенсер К., Молина Ф.С., Николаидес К.Х. Скрининг в первом триместре на трисомию 21 по свободному бета-хорионическому гонадотропину человека и связанному с беременностью белку плазмы-А: влияние характеристик матери и беременности. Ультразвуковой акушерский гинекол. 2008; 31: 493–502. DOI: 10.1002 / uog.5332. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Райт Д., Спенсер К., Каган К.О., Торринг Н., Петерсен О.Б., Кристу А. и др.Комбинированный скрининг в первом триместре на наличие трисомии 21 на сроке беременности 7–14 недель. Ультразвуковой акушерский гинекол. 2010; 36: 404–411. DOI: 10.1002 / uog.7755. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45. Tul N, Spencer K, Noble P, Chan C, Nicolaides KH. Скрининг на наличие трисомии 18 по прозрачности затылочной кости плода и свободным бета-ХГЧ и PAPP-A в материнской сыворотке на 10–14 неделях гестации. Prenat Diagn. 1999; 19: 1035–1042. DOI: 10.1002 / (SICI) 1097-0223 (199911) 19:11 <1035 :: AID-PD694> 3.0.CO; 2-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46.Спенсер К., Тул Н., Николаидес К.Х. Свободный бета-ХГЧ и PAPP-A в материнской сыворотке при дефектах половых хромосом плода в первом триместре. Prenat Diagn. 2000. 20: 390–394. DOI: 10.1002 / (SICI) 1097-0223 (200005) 20: 5 <390 :: AID-PD824> 3.0.CO; 2-B. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Боррелл А., Казальс Е., Фортуни А., Фарре М. Т., Гонсе А., Санчес А. и др. Скрининг первого триместра на трисомию 21, сочетающий биохимию и УЗИ, при индивидуальном оптимальном сроке беременности: интервенционное исследование. Prenat Diagn.2004. 24: 541–545. DOI: 10.1002 / pd.949. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Каган К.О., Райт Д., Бейкер А., Сахота Д., Николаидес К.Х. Скрининг на наличие трисомии 21 по возрасту матери, толщине затылочной кости плода, свободному бета-хорионическому гонадотропину человека и белку плазмы крови, связанному с беременностью. Ультразвуковой акушерский гинекол. 2008; 31: 618–24. [PubMed] 49. Бернд Э., Глаубиц Ральф. Скрининг в первом триместре: обзор. J Histochem Cytochem. 2005. 53 (3): 281–283. DOI: 10.1369 / jhc.4B6420.2005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Скрининг материнской сыворотки в первом триместре с использованием биохимических маркеров PAPP-A и свободного β-ХГЧ для синдрома Дауна, синдрома Патау и синдрома Эдварда

Indian J Clin Biochem.2013 Янв; 28 (1): 3–12.

, , , , и

S. Shiefa

SRL Диагностика, Fortis Healthcare Enterprise, Клинический биохимик, 64, Al Razi Unit 1007, Block A, P.O. Box 505143, Dubai Health Care City, Объединенные Арабские Эмираты

M. Amargandhi

SRL Diagnostics, Fortis Healthcare Enterprise, клинический биохимик, 64, Al Razi Unit 1007, Block A, P.O. Box 505143, Dubai Health Care City, Объединенные Арабские Эмираты

J.Bhupendra

SRL Diagnostics, Fortis Healthcare Enterprise, Клинический биохимик, 64, Al Razi Unit 1007, Block A, P.O. Box 505143, Dubai Health Care City, Объединенные Арабские Эмираты

S. Moulali

SRL Diagnostics, Fortis Healthcare Enterprise, клинический биохимик, 64, Al Razi Unit 1007, Block A, P.O. Box 505143, Dubai Health Care City, Объединенные Арабские Эмираты

T. Kristine

SRL Diagnostics, Fortis Healthcare Enterprise, клинический биохимик, 64, Al Razi Unit 1007, Block A, P.O. Box 505143, Dubai Health Care City, Объединенные Арабские Эмираты

SRL Diagnostics, Fortis Healthcare Enterprise, Clinical Biochemist, 64, Al Razi Unit 1007, Block A, P.O. Box 505143, Dubai Health Care City, Объединенные Арабские Эмираты

Автор, ответственный за переписку.

Поступило 8 июля 2012 г .; Принята к печати 30 сентября 2012 г.

Авторское право © Ассоциация клинических биохимиков Индии, 2012 г. Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Программа скрининга в первом триместре предлагает неинвазивный вариант для раннего выявления анеуплоидных беременностей.Этот скрининг проводится с помощью комбинации двух биохимических маркеров, т.е. бессывороточного β-хорионического гонадотропина человека (свободный β-ХГЧ) и связанного с беременностью белка плазмы A (PAPP-A), возраста матери и толщины затылочной кости плода (NT) при толщине 11+. 0–13 + 6 недель беременности. Благоприятным последствием скрининга является ранняя диагностика или трисомии 21, 18 и 13. На 11 + 0–13 + 6 неделях относительная распространенность трисомии 18 и 13 до трисомии 21 составляет от одного до трех и от одного до семи, соответственно.Все три трисомии связаны с увеличением возраста матери, повышенным NT плода и снижением PAPP-A, но при трисомии 21 уровень свободного β-ХГЧ в сыворотке увеличивается, тогда как в трисомиях 18 и 13 уровень свободного β-ХГЧ снижается.

Ключевые слова: PAPP-A, свободный β-ХГЧ, затылочная прозрачность, синдром Дауна, синдром Патау, синдром Эдварда

Пренатальный скрининг на трисомии, основанный на анализе биохимических маркеров в материнской сыворотке, стал неотъемлемой частью акушерской практики во многих странах.Возникший интерес к пренатальному скринингу на трисомию сосредоточен в первом триместре. Из биохимических маркеров, которые были исследованы, было показано, что ценными являются только свободный β-хорионический гонадотропин человека в сыворотке крови матери (свободный β-ХГЧ) и белок плазмы, связанный с беременностью (PAPP-A). Целью программ скрининга материнской сыворотки в первом триместре является выявление женщин с повышенным риском рождения ребенка с дефектами синдрома Дауна, синдрома Патау и синдрома Эдварда, а также тех, кому это тестирование принесет пользу.

Связь между увеличением возраста матери [1] и повышенным риском трисомии 21 (таблица) хорошо известна, и беременным женщинам старше 35 лет на момент родов обычно предлагается инвазивное пренатальное диагностическое тестирование. Наиболее часто используемым тестом для генетической диагностики является амниоцентез, но частота спонтанной потери плода, связанная с амниоцентезом, в среднем составляет примерно одну из каждых 200 [2] процедур. Из-за этого риска анализ сывороточных аналитов стал важным неинвазивным первым шагом в выявлении пациентов с риском врожденных аномалий.

Таблица 1

Распространенность трисомии 21 по возрасту матери и сроку беременности

9 0083 1: 518

Возраст матери (лет)	Гестационный возраст (недели)
	10	12	14	16	20	40
20	1: 983	1: 1,068	1: 1,140	1: 1,200	1: 1,295	1: 1,527
25	1: 870	1: 946	1: 1,009	1: 1,062	1: 1,147	1: 1,352
30	1: 576	1: 626	1: 668	1: 703	1: 759	1: 895
31	1: 500	1: 543	1: 580	1: 610	1: 658	1: 776
32	1: 424	1: 461	1: 492	1: 559	1: 659
33	1: 352	1: 383	1: 409	1: 430	1: 464	1: 547
34	1: 287	1: 312	1: 333	1: 350	1: 378	1: 446
35	1: 229	1: 249	1: 266	1: 280	1: 302	1: 356
36	1: 180	1: 196	1: 209	1: 220	1: 238	1: 280
37	1: 140	1: 152	1: 163	1: 171	1: 185	1: 218
38	1: 108	1: 117	1: 125	1: 131	1: 142	1: 167
39	1:82	1:89	1:95 900 84	1: 100	1: 108	1: 128
40	1:62	1:68	1:72	1:76	1:82	1:97
41	1:47	1:51	1:54	1:57	1:62	1:73
42	1:35	1:38	1:41	1:43	1:46	1:55
43	1:26	1:29	1:30	1:32	1:35	1:41
44	1:20	1:21	1:23	1:24	1:26	1:30
45	1:15	1:16	1:17	1:18	1:19	1:23

Текущие исследования скрининга материнской сыворотки в первом триместре показали, что тест с двойным маркером помогает выявить 90% женщин с риском развития синдрома Дауна, 94% всех основных хромосомных дефектов, таких как синдром Патау, синдром Эдварда, триплоидия и синдром Тернера, и 60% других хромосомных дефектов, таких как делеции, частичные трисомии , несбалансированные транслокации и анеуплоидии половых хромосом, кроме тернеров [3].Некоторые из преимуществ биохимического скрининга в первом триместре перед биохимическим скринингом во втором триместре включают предоставление клиницистам и пациентам существенного преимущества более ранней диагностики, более высоких показателей выявления синдрома Дауна у плода, т.е. 90% [4] или даже выше, по сравнению с 80% для четырехкратного теста во втором триместре [5, 6] и 70% для более старого тройного скринингового теста [7], а также выявления большинства основных хромосомных аномалий, кроме трисомии 21. Это также действует как неспецифический маркер других врожденных дефектов, включая некоторые серьезные пороки сердца и синдромальные состояния.Он может обнаружить ряд серьезных структурных врожденных дефектов, связанных с нормальными хромосомами.

Скрининг материнской сыворотки имеет некоторые ограничения. Одним из недостатков является то, что для обнаружения дефекта нервной трубки потребуется либо отдельный тест на АФП через 15 недель, либо использование сканирования аномалий плода на 18–22 неделе, также известного как сканирование морфологии. Еще один недостаток заключается в том, что ранний скрининг преимущественно выявляет те хромосомные аномалии беременностей, которые обречены на выкидыш. Примерно 30% пораженных плодов умирают в период между 12 неделями беременности и доношенными сроками [1].Таким образом, женщины без надобности вынуждены принять решение о прерывании беременности, которая может закончиться выкидышем. Следует помнить, что тест с двойным маркером — это всего лишь скрининговый тест, который обеспечивает риск генетического нарушения, но не диагноз.

Комбинированный скрининговый тест первого триместра

Скрининг первого триместра проводится между 10 и 14 неделями беременности (рис.). Маркеры, используемые для расчета риска, — это 2 сывороточных маркера: PAPP-A и свободный β-hCG). Снижение уровня PAPP-A до 14-й недели беременности связано с повышенным риском синдрома Дауна и трисомии 18.В то время как повышенный уровень ХГЧ связан с повышенным риском синдрома Дауна. Третий маркер — это затылочная прозрачность плода (NT, область за шейкой плода, содержащая жидкость), которая определяется с помощью ультразвука. Измерение полупрозрачности воротниковой зоны должно выполняться опытными сонографистами в период между 10 и 13 неделями 6 дней беременности. У большинства плодов с синдромом Дауна показатель NT выше, чем у нормальных плодов того же гестационного возраста.

Скрининг материнской сыворотки в первом триместре

Протеины материнской крови в первом триместре

Во время беременности был обнаружен ряд белков в кровотоке матери. Многие из этих белков производятся или модифицируются плацентой. Различия в уровнях некоторых белков наблюдались у пациентов, вынашивающих плод с синдромом Дауна и некоторыми другими хромосомными аномалиями. Обнаружение этих небольших различий в уровнях белка составляет основу для их использования в протоколах скрининга.Их называют биохимическими маркерами. Определенные образцы биохимических маркеров были связаны с синдромом Дауна у плода, а также с другими состояниями. Уровни этих белков меняются во время беременности, поэтому для интерпретации необходимо знать срок беременности. Кроме того, эффективность этих белков зависит от срока беременности. Например, различия в уровнях белка могут наблюдаться во втором триместре, но не в первом, в то время как другие белки показывают различия в течение первого триместра, но не во втором.

Материнская сыворотка PAPP-A

PAPP-A — один из двух маркеров материнской сыворотки, которые в настоящее время используются для скрининга между 10 и 14 неделями. Он продуцируется синцитиотрофобластом плаценты и децидуальной тканью. Он увеличивает биодоступность инсулиноподобного фактора роста, который, в свою очередь, опосредует инвазию трофобластов и модулирует транспорт глюкозы и аминокислот в плаценте. PAPP-A также экспрессируется в гранулозных клетках яичников и в не репродуктивных тканях, таких как фибробласты, остеобласты и гладкомышечные клетки сосудов.

Химия PAPP-A

PAPP-A представляет собой гликопротеин, который первоначально был обнаружен Lin et al. [8] в плазме беременной. Белок секретируется в виде связанного с дисульфидом гомодимера (фиг.) С молекулярной массой 400 кДа. Каждая субъединица происходит из препро PAPP-A, содержащего 1627 остатков белков [9–11], который процессируется в зрелый PAPP-A из 1547 аминокислотных остатков и 14 предполагаемых сайтов N-гликозилирования [9, 10]. Он секретируется как активная протеаза после внутриклеточного расщепления C-концевой стороны полипептида PAPP-A [9].Это цинк-связывающая металлопротеиназа, принадлежащая к суперсемейству метцинцинов металлопротеиназ [8]. В плазме PAPP-A циркулирует либо в свободной форме, либо в виде гетеротетрамерного комплекса проформы основного основного белка эозинофилов (proMBP), образующего примерно 500 кДа и называемого PAPP-A / proMBP (рис.) [12, 13]. ProMBP заменен как N-, так и O-связанным углеводом в дополнение к одному гепарансульфатному фрагменту, который, как полагают, занимает сайт связывания PAPP-A на клеточной поверхности в циркулирующем комплексе PAPP-A / proMBP [14, 15] .Ген PAPP-A был отнесен к хромосоме 9q33.1 человека, охватывающей более 200 т.п.н. ДНК и содержащий 22 экзона [13].

Связанный с беременностью белок плазмы A или PAPP-A в виде связанного с дисульфидом гомодимера в свободной форме и в виде гетеротетрамерного комплекса проформы основного основного белка эозинофилов (ProMBP), то есть PAPP-A / ProMBP во время беременности

PAPP-A во время беременности

Во время беременности и PAPP-A, и proMBP в большом количестве экспрессируются в плаценте человека, но в разных типах клеток. Большая часть PAPP-A синтезируется в синцитиотрофобласте плаценты [16], а весь proMBP синтезируется во вневорсинчатых цитотрофобластах [17], откуда он секретируется без расщепления пропептида.Процесс образования комплекса PAPP-A / proMBP происходит во внеклеточной среде, вероятно, на поверхности синцитиотрофобласта. При нормальной беременности концентрация PAPP-A в кровообращении матери увеличивается с возрастом гестации. Его концентрация увеличивается экспоненциально со временем удвоения на 3–4 дня в течение первых триместров (рис.), Затем уровень продолжает повышаться на протяжении всей беременности до родов. Быстрое повышение уровней PAPP-A в течение первого триместра приводит к тому, что интерпретация данного значения сильно зависит от гестационного возраста.Поэтому общепринятой практикой является использование единицы, кратной медиане (МоМ), в качестве зависящего от гестационного возраста выражения концентрации PAPP-A. Средний период полувыведения PAPP-A после нормальных родов составляет 53 ± 26 ч (среднее плюс стандартное отклонение) [18]. Концентрации PAPP-A в крови плода и в околоплодных водах соответственно в 100 и 1000 раз ниже, чем в крови матери [19].

Экспоненциальный рост PAPP-A в первом триместре нормальной беременности

Около 99% PAPP-A ковалентно связывается в комплексе 2: 2 с проформой основного основного белка эозинофилов (proMBP) во время беременности.ProMBP действует как эндогенный ингибитор протеолитической активности PAPP-A (ингибитор протеазы in vivo), механизм ингибирования которого в настоящее время неизвестен. Субстраты PAPP-A включают белки, связывающие инсулиноподобный фактор роста (IGFBP) 4 и 5, роль которых заключается в ингибировании биологической активности инсулиноподобных факторов роста 1 и 2. PAPP-A действует как «протеаза» для IGFBPs [20] там, помогая высвобождать IGF из этих связывающих белков, так что он может свободно взаимодействовать со своим клеточным рецептором аутокринным или паракринным образом (рис.). Считается, что IGF играет важную роль в инвазии трофобластов и, следовательно, в раннем развитии и васкуляризации плаценты и плацентарного ложа.

Протеолитическая активность PAPP-A у человека. Связь между PAPP-A, IGF и IGFBP-4. a Гепаринсульфат-замещенные рецепторы в клетке-мишени иммобилизует PAPP-A в положении, близком к рецептору IGF. Затем PAPP-A отщепляет IGF от IGFBP-4 в непосредственной близости от рецептора IGF. Свободный IGF связывает там рецептор IGF, вызывая пролиферацию клеток, инвазию трофобластов, транспорт глюкозы и аминокислот в плаценту.b GAG-цепь ProMBP связывается с доменом PAPP-A, высвобождая PAPP-A с поверхности клетки. ProMBP инактивирует протеолитическую активность PAPP-A

Снижение уровней PAPP-A обнаруживается в связи с аномальной функцией плаценты, что легло в основу скрининга синдрома Дауна плода в первом триместре [13, 16]. Низкие уровни материнской сыворотки в первом триместре обнаруживаются не только при трисомии 21, трисомии 18 и трисомии 13, но и при анеуплоидиях плода без синдрома Дауна.Также считается, что PAPP-A имеет положительную связь с массой тела при рождении [21]. По мере уменьшения PAPP-A увеличивается риск рождения детей с малым для гестационного возраста. Установлено, что уровни PAPP-A в кровотоке снижены при внематочной беременности. Некоторые из осложнений, связанных с необъяснимым изолированным низким уровнем PAPP-A, включают преждевременные роды, ограничение внутриутробного развития, гестационную гипертензию, гестационную гипертензию с протеинурией [22].

Исследования показали, что одной из причин самопроизвольного аборта у этих женщин может быть подавление доступности инсулиноподобного фактора роста-II из-за снижения уровня PAPP-A в сыворотке крови [23].Уменьшение содержания PAPP-A в материнской сыворотке не связано с каким-либо изменением плацентарного синтеза этого белка, поскольку экспрессия мРНК PAPP-A в плаценте при синдроме Дауна существенно не снижается. Кроме того, корреляция между уровнями экспрессии PAPP-A в сыворотке и тканях теряется при беременности Дауна. Эти наблюдения предполагают, что снижение уровня PAPP-A в материнской сыворотке является посттрансляционным и может быть вызвано изменением механизмов высвобождения плаценты или модификацией стабильности секретируемого белка [24].PAPP-A значительно выше при беременности двойней. В среднем значения PAPP-A у близнецов в 1,86 раза больше, чем у одиночек. Не было описано значительных акушерских исходов с повышенным уровнем PAPP-A в первом триместре [22]. Измеримые уровни были обнаружены у мужчин и небеременных женщин. У лиц, не беременных, PAPP-A обнаруживается в виде гомодимера 400 кДа.

Материнский бессывороточный β-ХГЧ гормон

Хорионический гонадотропин человека — это гликопротеиновый гормон с массой 39 500 Да, обычно обнаруживаемый в крови и моче только во время беременности.В 1987 году Богарт и др. [25] сообщили о повышенных уровнях ХГЧ в сыворотке крови матери при беременности с синдромом Дауна, и с тех пор ХГЧ был включен в большинство программ скрининга. Для начала и поддержания беременности ХГЧ опосредует множественные функции плаценты, матки и плода. Некоторые из них включают развитие клеток синцитиотрофобластов, митотический рост и дифференцировку эндометрия, локальное подавление материнской иммунной системы, модуляцию морфологии матки и экспрессии генов, а также координацию сложной передачи сигналов между эндометрием [26].

Химия

Хорионический гонадотропиновый гормон человека состоит из двух нековалентно связанных субъединиц, α и β, и продуцируется синцитиотрофобластными клетками плаценты. ХГЧ имеет одну β-субъединицу, которая содержит 145 аминокислот, связанных шестью дисульфидными мостиками, и α-субъединицу, которая содержит 92 аминокислоты, связанные 5 дисульфидными мостиками, которая также является общей для трех других гликопротеиновых гормонов: ЛГ, ФСГ и ТТГ. Β-субъединица уникальна и отличает ХГЧ от других гликопротеиновых гормонов (рис.). Он содержит две боковые цепи N-связанных олигосахаридов, присоединенные к остаткам 13 и 30 [27]. Он также имеет четыре О-связанных олигосахаридных звена, расположенных в уникальном богатом пролином и серином С-конце (остатки 122–145). Субъединица α имеет две боковые цепи N-связанных олигосахаридов, присоединенные к аминокислотным остаткам 52 и 78 [27]. В материнской сыворотке присутствуют пять родственных ХГЧ молекул: нелицензированный ХГЧ, который представляет собой активный гормон; расколотый ХГЧ; свободная α-субъединица; свободная β-субъединица; и свободная β-субъединица с разрывами [28].Свободная β-субъединица может быть получена из трех источников: прямое производство клеток трофобласта, диссоциация ХГЧ на свободные α- и свободные β-субъединицы, а также ферменты макрофагов или нейтрофилов, отщепляющие молекулу ХГЧ [29]. Свободный β-ХГЧ, циркулирующий в материнской сыворотке, составляет всего около 0,3–4% от общего ХГЧ [29]. Один ген на хромосоме 6 кодирует α-субъединицу всех четырех гликопротеиновых гормонов (ТТГ, ЛГ, ФСГ и ХГ). Хромосома 19 содержит семейство генов, кодирующих субъединицу CGβ [29].Отдельные информационные РНК (мРНК) транскрибируются из каждой. Субъединицы спонтанно объединяются в грубую эндоплазматическую сеть и затем непрерывно секретируются в материнский кровоток.

Структура интактного ХГЧ и ХГЧβ

Свободный β-ХГЧ при беременности

Пик ХГЧ в материнской сыворотке наблюдается на 8–10 неделях, а затем снижается до плато на 18–20 неделях (рис.) И остается неизменным до тех пор, пока срок. β-ХГЧ не обладает активностью ХГЧ, но несколько направлений исследований показывают, что он проявляет активность, способствующую росту.Было высказано предположение, что β-ХГЧ нарушает ингибирующий рост эффект трансформирующего фактора роста-β, тромбоцитарного фактора роста-B и фактора роста нервов [30]. Период полувыведения введенного ХГЧ двухфазный; период полураспада быстрой фазы составляет 5–6 часов, тогда как период полураспада более медленной фазы составляет 24–33 часа. Период полувыведения очищенного β-ХГЧ, введенного человеку, составляет 0,7 и 10 часов, что короче, чем у ХГЧ. Однако после доношенной беременности или аборта β-ХГЧ фактически исчезает медленнее, чем ХГЧ.Таким образом, доля β-ХГЧ в общей иммунореактивности ХГЧ увеличивается с 0,8% при доношенных сроках до 27% через 3 недели. A Исследования молекулярной биологии продемонстрировали, что трофобласты с трисомией 21 демонстрируют заметное увеличение мРНК β-ХГЧ и меньшее увеличение мРНК α-ХГЧ, что позволяет предположить, что одной из причин высоких уровней ХГЧ в материнской сыворотке является повышенная продукция и секреция ХГЧ плацента [31]. Эти наблюдения подтверждаются относительной незрелостью плаценты, которая продолжает выделять большое количество ХГЧ, как и в первом триместре [32].

Общий ХГЧ и свободный бета-ХГЧ в первом триместре беременности

Методы, используемые для измерения PAPP-A и свободного β-ХГЧ

Новая технология биохимического анализа, которая обеспечивает автоматическое, точное и репродуктивное измерение в короткие сроки после получения Образец крови позволяет комбинировать биохимические и ультразвуковые исследования для ранней оценки, чтобы снизить оценку пациентов и снизить уровень стресса. Необходимо разделение сывороток для скрининга синдрома Дауна через 4 часа после отмены.Настоятельно рекомендуется охлаждение во время любого хранения, включая транспортировку, поскольку преаналитическая фаза имеет большое значение для анализа.

Образцы сыворотки на свободный β-ХГЧ и PAPP-A стабильны при 4 ° C для цельной крови или отделенной сыворотки в течение 1 недели. Достоверные результаты получаются, если отдельные образцы сыворотки хранятся при 20 ° C до 2 дней и 1 день для цельной крови. При 30 ° C надежные результаты были получены только в том случае, если образцы были проанализированы в течение 2 часов сбора.

В цельной крови уровни свободного β-ХГЧ увеличивались быстрее, чем в сыворотке, особенно при 30 ° C [33].В нескольких исследованиях сообщалось, что высокая температура хранения и длительный интервал между сбором и анализом образца приводят к увеличению концентрации свободного β-ХГЧ, поскольку он высвобождается в результате диссоциации или деградации интактного ХГЧ [34]. Сообщалось, что в цельной крови, хранящейся при комнатной температуре, средняя сывороточная концентрация свободного β-ХГЧ увеличивалась на 10–15% через 24 часа, примерно на 25% через 3 дня и на 45% через 4 дня [34]. Другое исследование показало, что уровни PAPP-A стабильны в сыворотке в течение 142 дней при 2–8 ° C, 37 дней при комнатной температуре и 20 дней при 30 ° C.Не было значительных изменений ни для аналита, ни после хранения -20 ° C в течение 240 дней, ни после шести повторных циклов замораживания-оттаивания [33]. В настоящее время практически все коммерческие анализы представляют собой хемилюминесцентную технологию с ферментативным усилением. Материнская сыворотка PAPP-A и свободный β-ХГЧ также могут быть измерены с помощью иммуноанализа с произвольным доступом с использованием технологии эмиссии амплифицированного криптата с временным разрешением.

Nuchal Translucency

Самым важным ультразвуковым маркером в первом триместре скрининга на хромосомные аномалии является измерение толщины NT между 10 и 14 неделями беременности, о чем впервые сообщили Schulte-Valentine и Schindler в 1992 году [35].NT измеряет заполненное подкожной жидкостью пространство между задней частью позвоночника и кожей в области шеи плода (рис.). NT увеличивается с возрастом беременности примерно на 17% в неделю. Полупрозрачная область исчезает после 14 недель гестации, когда подкожная клетчатка становится более эхогенной. Таким образом, NT — временное явление [36]. Используя только измерение NT и только возраст матери, можно идентифицировать 81% (таблица) затронутых беременностей с 5% ложноположительными результатами [37]. Измерение полупрозрачности воротниковой зоны должно выполняться опытными сонографистами и должно быть получено между 10 и 13 неделей 6 дней беременности, что эквивалентно длине от темени до крестца от 38 до 84 мм.NT можно обнаружить у 99% плодов в конце первого триместра. NT 50-го процентиля увеличивается с 1,2 мм на 11 + 0 неделе (длина от темени до крестца 45 мм) до 1,5 мм на 13 + 6 неделе (длина от темени до крестца 82 мм). 95-й процентиль колеблется от 2 мм на 11 неделе до 2,6 мм на 13 + 6 неделе. У большинства плодов с синдромом Дауна показатель NT увеличивается по сравнению с нормальными плодами того же гестационного возраста. Более того, повышенный NT объясняется сужением перешейка аорты, сердечно-сосудистыми дефектами, которые вызывают избыточную перфузию головы и шеи, или аномальным / замедленным развитием лимфатической системы [38, 39].Повышенное измерение NT также может быть связано с выкидышем [36, 40] и аномальным кариотипом [41].

Измерение прозрачности затылочной кости

Таблица 2

Частота выявления трисомии 21, 18 и 13 для данного количества ложноположительных результатов (FPR)

Скрининг	Трисомия 21 FPR: 5,0%	Трисомия 18 FPR: 0,5%	Трисомия 13 FPR: 0,5%
Возраст матери (MA) и NT плода	81	68	61
MA и сывороточные β-ХГЧ и PAPP-A	67	80	59
MA, NT и β-ХГЧ без сыворотки и PAPP-A	91	97	84

Риск хромосомных аномалий у каждого пациента

Каждая женщина имеет некоторый риск того, что ее плод может быть поражен хромосомным дефектом.Чтобы рассчитать этот индивидуальный риск, необходимо сначала принять во внимание априорный риск женщины, основанный на ее возрасте и сроке беременности (таблица). Затем этот априорный риск умножается на отношение правдоподобия, рассчитанное на основе результатов ультразвукового исследования и / или результатов биохимии сыворотки крови, полученных во время текущей беременности. Произведение априорного риска и отношения правдоподобия дает конкретный риск для пациента.

Множество медианы (МоМ)

При скрининге с использованием биохимических маркеров материнской сыворотки измеренная концентрация маркеров преобразуется в МоМ для здоровых беременностей на той же беременности.Это сделано для того, чтобы учесть тот факт, что уровни маркеров меняются в зависимости от срока беременности. Значения MoM рассчитываются путем деления индивидуального уровня маркера на средний уровень этого маркера для всей популяции на этом гестационном сроке в этой лаборатории. Использование значений MoM, а не абсолютных уровней, также позволяет согласованно интерпретировать результаты из разных лабораторий. При эуплоидных беременностях среднее скорректированное значение как для свободного β-ХГЧ, так и для PAPP-A составляет 1,0 мМ на всех сроках беременности. В исследовании, проведенном Spencer et al.[42] при изменении уровней биохимических маркеров в первом триместре у азиатских женщин (Индия, Пакистан, Бангладеш) по сравнению с женщинами европеоидной расы (контрольная группа) было обнаружено, что в азиатской популяции медиана PAPP-A была увеличена на 9%, а свободный β- ХГЧ на 6% от группы сравнения (таблица). Азиатское население оказалось на 6,9 кг легче, чем женщины европеоидной расы. При трисомии наблюдаются низкие значения PAPP-A, которые обычно составляют 0,15 мМ для трисомии 21, то есть синдрома Дауна; 0,25 МоМ для трисомии 13 или синдрома Патау; 0.18 МоМ для трисомии 18 или синдрома Эдварда; и 0,49 для синдрома Тернера (таблица).

Таблица 3

Вариация уровней биохимических маркеров в первом триместре у азиатских женщин по сравнению с европейскими женщинами

Маркер (MoM)	Кавказский		Индийский
	Корреляция без веса	Весовая корреляция	Нет Корреляция веса	Корреляция веса
Свободный β-ХГЧ	1.53	1,038	1,002	0,925
PAPP-A	1,032	1,029	1,187	1,082

Таблица 4

Маркерный паттерн, кратный медиане и частоте обнаружения при различных уровнях обнаружения

Анеуплоидия	NT	Свободный β-ХГЧ	PAPP-A	Частота обнаружения (%)
Трисомия 21	2.67 МОМ	2,15 МОМ	0,15 МОМ	90
Трисомия 13	2,87 МОМ	0,50 МОМ	0,25 МОМ	90
Трисомия 18	3,27 МОМ	0,28 МОМ	0,28 МОМ	0,28 МОМ	0,50 МОМ	0,25 МОМ	90
0,18 МОМ	89
45, x	4,76 МОМ	1,11 МОМ	0,49 МОМ	> 90
Триплоидия по материнской линии	0.88 MOM	0,18 MOM	0,06 MOM	> 90
Триплоидия по отцовской линии	2,76 MOM	8,04 MOM	0,75 MOM	> 90

Для расчета a риск женщины иметь ребенка с синдромом Дауна, трисомией 18 и трисомией 13. Некоторые из математических моделей включают Prisca, Viewpoint, Astria и т. д. Эти математические модели учитывают возраст матери, уровни различных биохимических маркеров в сыворотке крови и ультразвуковое исследование плода. измерения.Кроме того, ряд факторов играет важную роль в расчете риска, поскольку они влияют на значения биохимических аналитов материнской сыворотки. Это включает в себя гестационный возраст, вес, расу, курение, диабетический статус человека, количество присутствующих плодов и то, использовалось ли лечение ЭКО для зачатия. В некоторых редких случаях, таких как расчет риска анеуплоидии при беременности у донора яйцеклетки, использование возраста донора яйцеклетки вместо получателя яйцеклетки снижает частоту ложноположительных результатов и повышает эффективность скрининга.

Неточная информация может привести к значительным изменениям в оценке риска. Следовательно, очень важно, чтобы при отправке пробы в лабораторию для анализа предоставлялась точная информация. Для скрининга сыворотки в первом триместре положительный или отрицательный результат скрининга основан на лабораторных пороговых значениях. При использовании возраста матери оценочные риски трисомии плода 21, 18 и 13 для женщины в возрасте 20 лет на 12 неделе беременности составляют примерно 1 из 1000, 1 из 2500 и 1 из 8000, соответственно, и риск родов у такой женщины доношенные дети — 1 из 1500, 1 из 18000 и 1 из 42000 соответственно.Соответствующие риски этих анеуплоидий для женщины в возрасте 35 лет на 12 неделе беременности составляют примерно 1 из 250, 1 из 600 и 1 из 1800, а риск родов у такой женщины в срок — 1 из 350, 1 из 1800. 4000 и 1 из 10000.

При скрининге на трисомию 21 по возрасту матери и бессывороточных β-ХГЧ и PAPP-A уровень обнаружения составляет около 65% для ложноположительных результатов 5%. Показатели лучше на 9-10 неделе, чем на 13 неделе, потому что разница в PAPP-A между трисомной и эуплоидной беременностями больше на более ранних сроках беременности [43, 44].Хотя разница в свободном β-ХГЧ между трисомной и эуплоидной беременностями увеличивается с беременностью, величина различия меньше, чем у противоположного отношения PAPP-A. При трисомиях 18 и 13 уровни свободного β-ХГЧ и PAPP-A в материнской сыворотке снижаются [45, 46]. В случае аномалий половых хромосом содержание свободного β-ХГЧ в сыворотке крови матери является нормальным, а содержание PAPP-A — низким [46]. Общая эффективность скрининга с помощью комбинированного теста лучше на 11 неделе, чем на 13 неделе, с большим вкладом от PAPP-A на 11 неделе и от свободного β-ХГЧ на 13 неделе.При беременности с трисомией 21 медиана свободного β-ХГЧ (МоМ) увеличивается с 1,8 на 11 неделе до 2,09 на 13 неделе, а соответствующие значения для PAPP-A составляют 0,38 и 0,65 МоМ.

Скрининг на биохимические исследования и ультразвуковое сканирование также можно проводить в два отдельных визита: первое через 9–10 недель, а второе — через 12 недель [44, 47, 48]. Было подсчитано, что такой подход повысит уровень обнаружения с 90% до 93-94%. Другой вариант — выполнить сканирование на 12 неделе и оптимизировать производительность биохимического тестирования путем измерения PAPP-A на 9 неделе и свободного β-ХГЧ во время сканирования на 12 неделе или даже позже с оценочной скоростью обнаружения 95. %.

Ссылки

1. Снайдерс Р.Дж.М, Сундберг К., Хольцгрев В., Генри Г., Николаидес К.Х. Риск трисомии, связанный с возрастом и беременностью матери 21. Ультразвуковое обследование акушерства Gynecol. 1999; 13: 167–170. DOI: 10.1046 / j.1469-0705.1999.13030167.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Уилсон РД. Измененные Канадские рекомендации по пренатальной диагностике (2005 г.) заменены на 2005 г. — методы пренатальной диагностики. Руководство по клинической практике SOGC, № 168, ноябрь 2005 г. J Obstet Gynaecol Can. 2005. 27: 1048–1054. [PubMed] [Google Scholar] 3.Bindra R, Liao VHA, Spencer K, Nicolaides KH. Универсальная клиника для оценки риска трисомии 21 на сроке 11–14 недель: проспективное исследование 15030 беременностей. Ультразвуковой акушерский гинекол. 2002; 20: 219–225. DOI: 10.1046 / j.1469-0705.2002.00808.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Nicolaides KH. Скрининг на анеуплоиды плода в возрасте от 11 до 13 недель. Prenat Diagn. 2011; 1 (31): 7–15. DOI: 10.1002 / pd.2637. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Дугофф Л., Хоббинс Дж. С., Мэлоун Ф. Д. и др. Квадратный скрининг как предиктор неблагоприятного исхода беременности.Obstet Gynecol. 2005. 106: 260–267. DOI: 10.1097 / 01.AOG.0000172419.37410.eb. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Николас Дж. В., Уэйн Дж. Х., Аллан Х. Антенатальный скрининг синдрома Дауна с помощью четверного теста. Ланцет. 2003. 361 (9360): 835–836. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (03) 12680-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Wald NJ, Kennard A, Hackshaw A, McGuire A. Опубликованные опечатки дородового скрининга на синдром Дауна опубликованы в J Med Screen. 1998; 5: 110. [Google Scholar] 8. Петрович I, Марина Д, Хуан СК.Роль ассоциированного с беременностью белка плазмы –A (PAPP-A) в идентификации активности ишемической болезни сердца. Acta Fac Med Naissensis. 2007. 24 (4): 183–188. [Google Scholar] 9. Фиалова Л, Мальбохан ИМ. Белок плазмы, связанный с беременностью (PAPP-A): теоретические и клинические аспекты. Братисл Лек Листы. 2002; 103: 194–205. [PubMed] [Google Scholar] 10. Overgaard MT, Oxvig C, Christiansen M, Lawrence JB, Conover CA, Gleich GJ. Уровни мессенджера рибонуклеиновой кислоты связанного с беременностью белка-А плазмы и проформы основного основного белка эозинофилов: экспрессия в репродуктивных и непродуктивных тканях человека.Биол Репрод. 1999; 61: 1083–1089. DOI: 10.1095 / biolreprod61.4.1083. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Overgaard MT, Boldt HT, Laursen LS, Sottrup-Jensen L, Conover CA, Oxvig C. Связанный с беременностью белок плазмы-A2 (PAPP-A2), новая протеиназа протеина-5, связывающая инсулиноподобный фактор роста. J Biol Chem. 2001; 276: 21849–21853. DOI: 10.1074 / jbc.M1021. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Qin Q-P, Kokkala S, Lund J, Tamm N, Voipio-Pulkki LM, Pettersson K. Молекулярное различие циркулирующего связанного с беременностью протеина плазмы-A при инфаркте миокарда и беременности.Clin Chem. 2005. 51: 75–83. DOI: 10.1373 / Clinchem.2004.036467. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Overgaard MT, Sorensen ES, Stachowiak D, Boldt HB, Kristensen L, Sottrup-Jensen L, et al. Комплекс ассоциированного с беременностью белка-А плазмы и проформы основного основного белка эозинофилов, дисульфидной структуры и сайтов прикрепления углеводов. J Biol Chem. 2003. 278: 2106–2117. DOI: 10.1074 / jbc.M208777200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Оксвиг К., Сэнд О, Кристенсен Т., Кристенсен Л., Соттруп-Йенсен Л.Выделение и характеристика циркулирующего комплекса между белком плазмы А, связанным с беременностью человека, и проформой основного основного белка эозинофилов. Biochim Biophys Acta. 1994; 1201: 415–423. DOI: 10.1016 / 0304-4165 (94)-X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Oxvig C, Haaning J, Hojrup P, Sottrup-Jensen L. Расположение и природа углеводных групп в проформе основного основного белка человека, выделенного из сыворотки беременных. Biochem Mol Biol Int. 1994. 33: 329–336. [PubMed] [Google Scholar] 16. Handschuh K, Guibourdenche J, Guesnon M, Laurendeau I, Evain-Brion D, Fournier T.Модуляция экспрессии PAPP-A с помощью PPARgamma в трофобласте человека в первом триместре. Плацента. 2006; 27 (Приложение A): S127 – S134. DOI: 10.1016 / j.placenta.2005.10.012. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Overgaard MT, Haaning J, Boldt HB, Olsen IM, Laursen LS, Christiansen M, Gleich GJ, et al. Экспрессия рекомбинантного человеческого белка-А плазмы, связанного с беременностью, и идентификация проформы основного основного белка эозинофилов в качестве его физиологического ингибитора. J Biol Chem. 2000. 275 (40): 31128–31133. DOI: 10.1074 / jbc.M001384200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Бишоф П., ДюБерг С., Херрманн В., Сизоненко П.С. Связанный с беременностью белок плазмы A (PAPP-A) и ХГЧ на ранних сроках беременности. Br J Obstet Gynaecol. 1981; 88: 973–975. DOI: 10.1111 / j.1471-0528.1981.tb01683.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Bischof P, Amandruz M, Weil-Franck C, Baeriswyl JP, Weil A, Hermann WL, et al. Скорость исчезновения ассоциированного с беременностью протеина плазмы A (PAPP-A) после окончания нормальной и патологической беременности.Arch Gynecol. 1984; 236: 93–98. DOI: 10.1007 / BF02134005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Болдт HB, Conover CA. Связанный с беременностью белок плазмы A (PAPP-A): местный регулятор биодоступности IGF через расщепление IGFBP. Гормона роста IGF Res. 2007; 17: 10–18. DOI: 10.1016 / j.ghir.2006.11.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Петерсон С.Е., Симхан Х.Н. Белок А плазмы, связанный с беременностью в первом триместре, и последующие аномалии роста плода. Am J Obstet Gynecol. 2008. 198 (5): 43–5.[PubMed] 22. Ганьон А., Дуглас Р. В.. Акушерские осложнения, связанные с аномальными анализируемыми маркерами материнской сыворотки. J Obstet Gynaecol Can. 2008. 30 (10): 918–932. [PubMed] [Google Scholar] 23. Сантолая-Форгас I, Леон ДЖАД, Каллен Хопкинс Р., Кастракейн В.Д., Кауфман Р.П., Сифуэнтес ГП. Низкий уровень протеина плазмы А, связанный с беременностью, на сроках от 10 + 1 до 14 + 6 недель беременности и возможный механизм, приводящий к выкидышу. Fetal Diagn Ther. 2004. 19: 456–461. DOI: 10,1159 / 000079000. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24.Brizot ML, Hyett JA, Mckie AT, Bersinger NA, Farzaneh F, Nicolaides KH. Экспрессия генов человеческого протеина плазмы А, связанного с беременностью, в плаценте от трисомных беременностей. Плацента. 1996; 17: 33–36. DOI: 10.1016 / S0143-4004 (05) 80641-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Богарт М.Х., Пандиан М.Р., Джонс О.В. Аномальные уровни хорионического гонадотропина в сыворотке крови матери при беременности с хромосомными аномалиями плода. Prenat Diagn. 1987. 7: 623–630. DOI: 10.1002 / pd.1970070904. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27.Ульф-Хокан С., Айла Т., Хенрик А., Лина В. Классификация, функции и клиническое использование различных изоформ ХГЧ. Обновление Hum Reprod. 2006. 12 (6): 769–784. DOI: 10.1093 / humupd / dml029. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Trenti T, Aloe R, Cervellin G, Lippi G. Хорионический гонадотропин человека в диагностике беременности. Clin Chim Acta. 2011; 412 (17–18): 1515–1520. [PubMed] [Google Scholar] 29. Фернандо М.Р., Донато Д., Феличе П. Прогностическая ценность измерений гормонов при осложнениях беременности у матери и плода.Эндокринная. 2006. 23 (2): 230–57. [PubMed] 30. Батлер С.А., Ильес РК. Как свободная мономерная бета-субъединица хорионического гонадотропина человека (ХГЧ-бета), так и недавно идентифицированная гомодимерная бета-бета-субъединица (ХГЧ-бета-бета) обладают аутокринным эффектом роста. Tumor Biol. 2004; 25: 18–23. DOI: 10,1159 / 000077719. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Эльдар-Гева Т., Хохберг А., ДеГрут Н., Вайнштейн Д. Высокий уровень хорионического гонадотропина в сыворотке крови матери при беременности с синдромом Дауна вызван повышением уровня рибонуклеиновой кислоты обеих субъединиц в трофобластах.J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80: 3528–3531. DOI: 10.1210 / jc.80.12.3528. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Обервейс Д., Жиллеро И., Кулишер Л., Хастин Дж., Филипп Е. Трисомия плаценты в последнем триместре беременности. J Gynecol Obstet Biol Reprod. 1993; 12: 345–349. [PubMed] [Google Scholar] 33. Cowans NJ, Stamatopoulou A, Hellström J, Mäkelä MM, Spencer K. Стабильность PAPP-A и свободного ss-hCG в сыворотке первого триместра с использованием систем PerkinElmer AutoDELFIA и DELFIA Xpress. Prenat Diagn. 2010. 30 (2): 127–132.DOI: 10.1002 / pd.2423. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Круз Дж., Круз Дж., Минеркава Р., Мази Н., Николаидес К. Х. Влияние температуры на свободный β-хорионический гонадотропин человека и концентрацию белка А плазмы, связанного с беременностью. Ультразвуковой акушерский гинекол. 2010; 36: 141–146. DOI: 10.1002 / uog.7688. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Шульте-Валентин М., Шиндлер Х. Неэхогенный отек затылочной кости как маркер для скрининга трисомии 21. Ланцет. 1992; 339: 1053. DOI: 10.1016 / 0140-6736 (92)-M. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36.Робертс Л.Дж., Бьюли С., Макинсон А.М., Родек С.Х. Выступная прозрачность плода в первом триместре: проблемы с обследованием населения в целом. J Obstet Gynaecol. 1995. 102: 381–385. DOI: 10.1111 / j.1471-0528.1995.tb11289.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Карл ОК, Дэйв В., Каалина В., Нерея М., Николаидес К.Х. Скрининг на наличие трисомии 21, 18 и 13 по возрасту матери, NT плода, частоте сердечных сокращений плода, свободному бета-ХГЧ и PAPP-A. Hum Reprod. 2008; 23 (9): 1968–1975. DOI: 10,1093 / humrep / den224. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38.Hyett JA, Moscoso G, Nicolaides K. Аномалии сердца и магистральных артерий у плодов с хромосомными аномалиями в первом триместре. Am J Med Genet. 1997; 69: 207–216. DOI: 10.1002 / (SICI) 1096-8628 (19970317) 69: 2 <207 :: AID-AJMG18> 3.0.CO; 2-П. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. фон Кайзенберг CS, Николаидес KH, Бранд-Сабери Б. Гипоплазия лимфатических сосудов у плодов с синдромом Тернера. Hum Reprod. 1999; 14: 823–826. DOI: 10,1093 / humrep / 14.3.823. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Hyett JA, Sebire NJ, Snijders RJ, Nicolaides KH.Внутриутробная летальность плода с трисомией 21 с увеличенной толщиной затылочного просвета. Ультразвуковой акушерский гинекол. 1996; 7: 101–103. DOI: 10.1046 / j.1469-0705.1996.07020101.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Халил Асма, Пандья Пранав. Скрининг на синдром Дауна. J Obstet Gynecol India. 2006. 56 (3): 205–211. [Google Scholar] 42. Спенсер К., Хит В., Эль-Шейха А., Онг СиТи, Николайдес К. Этническая принадлежность и необходимость коррекции биохимических и ультразвуковых маркеров хромосомных аномалий в первом триместре: исследование восточноазиатского и афро-карибского населения.Prenat Diagn. 2005. 25: 365–369. DOI: 10.1002 / pd.1153. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Каган К.О., Райт Д., Спенсер К., Молина Ф.С., Николаидес К.Х. Скрининг в первом триместре на трисомию 21 по свободному бета-хорионическому гонадотропину человека и связанному с беременностью белку плазмы-А: влияние характеристик матери и беременности. Ультразвуковой акушерский гинекол. 2008; 31: 493–502. DOI: 10.1002 / uog.5332. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Райт Д., Спенсер К., Каган К.О., Торринг Н., Петерсен О.Б., Кристу А. и др.Комбинированный скрининг в первом триместре на наличие трисомии 21 на сроке беременности 7–14 недель. Ультразвуковой акушерский гинекол. 2010; 36: 404–411. DOI: 10.1002 / uog.7755. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45. Tul N, Spencer K, Noble P, Chan C, Nicolaides KH. Скрининг на наличие трисомии 18 по прозрачности затылочной кости плода и свободным бета-ХГЧ и PAPP-A в материнской сыворотке на 10–14 неделях гестации. Prenat Diagn. 1999; 19: 1035–1042. DOI: 10.1002 / (SICI) 1097-0223 (199911) 19:11 <1035 :: AID-PD694> 3.0.CO; 2-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46.Спенсер К., Тул Н., Николаидес К.Х. Свободный бета-ХГЧ и PAPP-A в материнской сыворотке при дефектах половых хромосом плода в первом триместре. Prenat Diagn. 2000. 20: 390–394. DOI: 10.1002 / (SICI) 1097-0223 (200005) 20: 5 <390 :: AID-PD824> 3.0.CO; 2-B. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Боррелл А., Казальс Е., Фортуни А., Фарре М. Т., Гонсе А., Санчес А. и др. Скрининг первого триместра на трисомию 21, сочетающий биохимию и УЗИ, при индивидуальном оптимальном сроке беременности: интервенционное исследование. Prenat Diagn.2004. 24: 541–545. DOI: 10.1002 / pd.949. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Каган К.О., Райт Д., Бейкер А., Сахота Д., Николаидес К.Х. Скрининг на наличие трисомии 21 по возрасту матери, толщине затылочной кости плода, свободному бета-хорионическому гонадотропину человека и белку плазмы крови, связанному с беременностью. Ультразвуковой акушерский гинекол. 2008; 31: 618–24. [PubMed] 49. Бернд Э., Глаубиц Ральф. Скрининг в первом триместре: обзор. J Histochem Cytochem. 2005. 53 (3): 281–283. DOI: 10.1369 / jhc.4B6420.2005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Скрининг материнской сыворотки в первом триместре с использованием биохимических маркеров PAPP-A и свободного β-ХГЧ для синдрома Дауна, синдрома Патау и синдрома Эдварда

Indian J Clin Biochem.2013 Янв; 28 (1): 3–12.

, , , , и

S. Shiefa

SRL Диагностика, Fortis Healthcare Enterprise, Клинический биохимик, 64, Al Razi Unit 1007, Block A, P.O. Box 505143, Dubai Health Care City, Объединенные Арабские Эмираты

M. Amargandhi

SRL Diagnostics, Fortis Healthcare Enterprise, клинический биохимик, 64, Al Razi Unit 1007, Block A, P.O. Box 505143, Dubai Health Care City, Объединенные Арабские Эмираты

J.Bhupendra

SRL Diagnostics, Fortis Healthcare Enterprise, Клинический биохимик, 64, Al Razi Unit 1007, Block A, P.O. Box 505143, Dubai Health Care City, Объединенные Арабские Эмираты

S. Moulali

SRL Diagnostics, Fortis Healthcare Enterprise, клинический биохимик, 64, Al Razi Unit 1007, Block A, P.O. Box 505143, Dubai Health Care City, Объединенные Арабские Эмираты

T. Kristine

SRL Diagnostics, Fortis Healthcare Enterprise, клинический биохимик, 64, Al Razi Unit 1007, Block A, P.O. Box 505143, Dubai Health Care City, Объединенные Арабские Эмираты

SRL Diagnostics, Fortis Healthcare Enterprise, Clinical Biochemist, 64, Al Razi Unit 1007, Block A, P.O. Box 505143, Dubai Health Care City, Объединенные Арабские Эмираты

Автор, ответственный за переписку.

Поступило 8 июля 2012 г .; Принята к печати 30 сентября 2012 г.

Авторское право © Ассоциация клинических биохимиков Индии, 2012 г. Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Программа скрининга в первом триместре предлагает неинвазивный вариант для раннего выявления анеуплоидных беременностей.Этот скрининг проводится с помощью комбинации двух биохимических маркеров, т.е. бессывороточного β-хорионического гонадотропина человека (свободный β-ХГЧ) и связанного с беременностью белка плазмы A (PAPP-A), возраста матери и толщины затылочной кости плода (NT) при толщине 11+. 0–13 + 6 недель беременности. Благоприятным последствием скрининга является ранняя диагностика или трисомии 21, 18 и 13. На 11 + 0–13 + 6 неделях относительная распространенность трисомии 18 и 13 до трисомии 21 составляет от одного до трех и от одного до семи, соответственно.Все три трисомии связаны с увеличением возраста матери, повышенным NT плода и снижением PAPP-A, но при трисомии 21 уровень свободного β-ХГЧ в сыворотке увеличивается, тогда как в трисомиях 18 и 13 уровень свободного β-ХГЧ снижается.

Ключевые слова: PAPP-A, свободный β-ХГЧ, затылочная прозрачность, синдром Дауна, синдром Патау, синдром Эдварда

Пренатальный скрининг на трисомии, основанный на анализе биохимических маркеров в материнской сыворотке, стал неотъемлемой частью акушерской практики во многих странах.Возникший интерес к пренатальному скринингу на трисомию сосредоточен в первом триместре. Из биохимических маркеров, которые были исследованы, было показано, что ценными являются только свободный β-хорионический гонадотропин человека в сыворотке крови матери (свободный β-ХГЧ) и белок плазмы, связанный с беременностью (PAPP-A). Целью программ скрининга материнской сыворотки в первом триместре является выявление женщин с повышенным риском рождения ребенка с дефектами синдрома Дауна, синдрома Патау и синдрома Эдварда, а также тех, кому это тестирование принесет пользу.

Связь между увеличением возраста матери [1] и повышенным риском трисомии 21 (таблица) хорошо известна, и беременным женщинам старше 35 лет на момент родов обычно предлагается инвазивное пренатальное диагностическое тестирование. Наиболее часто используемым тестом для генетической диагностики является амниоцентез, но частота спонтанной потери плода, связанная с амниоцентезом, в среднем составляет примерно одну из каждых 200 [2] процедур. Из-за этого риска анализ сывороточных аналитов стал важным неинвазивным первым шагом в выявлении пациентов с риском врожденных аномалий.

Таблица 1

Распространенность трисомии 21 по возрасту матери и сроку беременности

9 0083 1: 518

Возраст матери (лет)	Гестационный возраст (недели)
	10	12	14	16	20	40
20	1: 983	1: 1,068	1: 1,140	1: 1,200	1: 1,295	1: 1,527
25	1: 870	1: 946	1: 1,009	1: 1,062	1: 1,147	1: 1,352
30	1: 576	1: 626	1: 668	1: 703	1: 759	1: 895
31	1: 500	1: 543	1: 580	1: 610	1: 658	1: 776
32	1: 424	1: 461	1: 492	1: 559	1: 659
33	1: 352	1: 383	1: 409	1: 430	1: 464	1: 547
34	1: 287	1: 312	1: 333	1: 350	1: 378	1: 446
35	1: 229	1: 249	1: 266	1: 280	1: 302	1: 356
36	1: 180	1: 196	1: 209	1: 220	1: 238	1: 280
37	1: 140	1: 152	1: 163	1: 171	1: 185	1: 218
38	1: 108	1: 117	1: 125	1: 131	1: 142	1: 167
39	1:82	1:89	1:95 900 84	1: 100	1: 108	1: 128
40	1:62	1:68	1:72	1:76	1:82	1:97
41	1:47	1:51	1:54	1:57	1:62	1:73
42	1:35	1:38	1:41	1:43	1:46	1:55
43	1:26	1:29	1:30	1:32	1:35	1:41
44	1:20	1:21	1:23	1:24	1:26	1:30
45	1:15	1:16	1:17	1:18	1:19	1:23

Текущие исследования скрининга материнской сыворотки в первом триместре показали, что тест с двойным маркером помогает выявить 90% женщин с риском развития синдрома Дауна, 94% всех основных хромосомных дефектов, таких как синдром Патау, синдром Эдварда, триплоидия и синдром Тернера, и 60% других хромосомных дефектов, таких как делеции, частичные трисомии , несбалансированные транслокации и анеуплоидии половых хромосом, кроме тернеров [3].Некоторые из преимуществ биохимического скрининга в первом триместре перед биохимическим скринингом во втором триместре включают предоставление клиницистам и пациентам существенного преимущества более ранней диагностики, более высоких показателей выявления синдрома Дауна у плода, т.е. 90% [4] или даже выше, по сравнению с 80% для четырехкратного теста во втором триместре [5, 6] и 70% для более старого тройного скринингового теста [7], а также выявления большинства основных хромосомных аномалий, кроме трисомии 21. Это также действует как неспецифический маркер других врожденных дефектов, включая некоторые серьезные пороки сердца и синдромальные состояния.Он может обнаружить ряд серьезных структурных врожденных дефектов, связанных с нормальными хромосомами.

Скрининг материнской сыворотки имеет некоторые ограничения. Одним из недостатков является то, что для обнаружения дефекта нервной трубки потребуется либо отдельный тест на АФП через 15 недель, либо использование сканирования аномалий плода на 18–22 неделе, также известного как сканирование морфологии. Еще один недостаток заключается в том, что ранний скрининг преимущественно выявляет те хромосомные аномалии беременностей, которые обречены на выкидыш. Примерно 30% пораженных плодов умирают в период между 12 неделями беременности и доношенными сроками [1].Таким образом, женщины без надобности вынуждены принять решение о прерывании беременности, которая может закончиться выкидышем. Следует помнить, что тест с двойным маркером — это всего лишь скрининговый тест, который обеспечивает риск генетического нарушения, но не диагноз.

Комбинированный скрининговый тест первого триместра

Скрининг первого триместра проводится между 10 и 14 неделями беременности (рис.). Маркеры, используемые для расчета риска, — это 2 сывороточных маркера: PAPP-A и свободный β-hCG). Снижение уровня PAPP-A до 14-й недели беременности связано с повышенным риском синдрома Дауна и трисомии 18.В то время как повышенный уровень ХГЧ связан с повышенным риском синдрома Дауна. Третий маркер — это затылочная прозрачность плода (NT, область за шейкой плода, содержащая жидкость), которая определяется с помощью ультразвука. Измерение полупрозрачности воротниковой зоны должно выполняться опытными сонографистами в период между 10 и 13 неделями 6 дней беременности. У большинства плодов с синдромом Дауна показатель NT выше, чем у нормальных плодов того же гестационного возраста.

Скрининг материнской сыворотки в первом триместре

Протеины материнской крови в первом триместре

Во время беременности был обнаружен ряд белков в кровотоке матери. Многие из этих белков производятся или модифицируются плацентой. Различия в уровнях некоторых белков наблюдались у пациентов, вынашивающих плод с синдромом Дауна и некоторыми другими хромосомными аномалиями. Обнаружение этих небольших различий в уровнях белка составляет основу для их использования в протоколах скрининга.Их называют биохимическими маркерами. Определенные образцы биохимических маркеров были связаны с синдромом Дауна у плода, а также с другими состояниями. Уровни этих белков меняются во время беременности, поэтому для интерпретации необходимо знать срок беременности. Кроме того, эффективность этих белков зависит от срока беременности. Например, различия в уровнях белка могут наблюдаться во втором триместре, но не в первом, в то время как другие белки показывают различия в течение первого триместра, но не во втором.

Материнская сыворотка PAPP-A

PAPP-A — один из двух маркеров материнской сыворотки, которые в настоящее время используются для скрининга между 10 и 14 неделями. Он продуцируется синцитиотрофобластом плаценты и децидуальной тканью. Он увеличивает биодоступность инсулиноподобного фактора роста, который, в свою очередь, опосредует инвазию трофобластов и модулирует транспорт глюкозы и аминокислот в плаценте. PAPP-A также экспрессируется в гранулозных клетках яичников и в не репродуктивных тканях, таких как фибробласты, остеобласты и гладкомышечные клетки сосудов.

Химия PAPP-A

PAPP-A представляет собой гликопротеин, который первоначально был обнаружен Lin et al. [8] в плазме беременной. Белок секретируется в виде связанного с дисульфидом гомодимера (фиг.) С молекулярной массой 400 кДа. Каждая субъединица происходит из препро PAPP-A, содержащего 1627 остатков белков [9–11], который процессируется в зрелый PAPP-A из 1547 аминокислотных остатков и 14 предполагаемых сайтов N-гликозилирования [9, 10]. Он секретируется как активная протеаза после внутриклеточного расщепления C-концевой стороны полипептида PAPP-A [9].Это цинк-связывающая металлопротеиназа, принадлежащая к суперсемейству метцинцинов металлопротеиназ [8]. В плазме PAPP-A циркулирует либо в свободной форме, либо в виде гетеротетрамерного комплекса проформы основного основного белка эозинофилов (proMBP), образующего примерно 500 кДа и называемого PAPP-A / proMBP (рис.) [12, 13]. ProMBP заменен как N-, так и O-связанным углеводом в дополнение к одному гепарансульфатному фрагменту, который, как полагают, занимает сайт связывания PAPP-A на клеточной поверхности в циркулирующем комплексе PAPP-A / proMBP [14, 15] .Ген PAPP-A был отнесен к хромосоме 9q33.1 человека, охватывающей более 200 т.п.н. ДНК и содержащий 22 экзона [13].

Связанный с беременностью белок плазмы A или PAPP-A в виде связанного с дисульфидом гомодимера в свободной форме и в виде гетеротетрамерного комплекса проформы основного основного белка эозинофилов (ProMBP), то есть PAPP-A / ProMBP во время беременности

PAPP-A во время беременности

Во время беременности и PAPP-A, и proMBP в большом количестве экспрессируются в плаценте человека, но в разных типах клеток. Большая часть PAPP-A синтезируется в синцитиотрофобласте плаценты [16], а весь proMBP синтезируется во вневорсинчатых цитотрофобластах [17], откуда он секретируется без расщепления пропептида.Процесс образования комплекса PAPP-A / proMBP происходит во внеклеточной среде, вероятно, на поверхности синцитиотрофобласта. При нормальной беременности концентрация PAPP-A в кровообращении матери увеличивается с возрастом гестации. Его концентрация увеличивается экспоненциально со временем удвоения на 3–4 дня в течение первых триместров (рис.), Затем уровень продолжает повышаться на протяжении всей беременности до родов. Быстрое повышение уровней PAPP-A в течение первого триместра приводит к тому, что интерпретация данного значения сильно зависит от гестационного возраста.Поэтому общепринятой практикой является использование единицы, кратной медиане (МоМ), в качестве зависящего от гестационного возраста выражения концентрации PAPP-A. Средний период полувыведения PAPP-A после нормальных родов составляет 53 ± 26 ч (среднее плюс стандартное отклонение) [18]. Концентрации PAPP-A в крови плода и в околоплодных водах соответственно в 100 и 1000 раз ниже, чем в крови матери [19].

Экспоненциальный рост PAPP-A в первом триместре нормальной беременности

Около 99% PAPP-A ковалентно связывается в комплексе 2: 2 с проформой основного основного белка эозинофилов (proMBP) во время беременности.ProMBP действует как эндогенный ингибитор протеолитической активности PAPP-A (ингибитор протеазы in vivo), механизм ингибирования которого в настоящее время неизвестен. Субстраты PAPP-A включают белки, связывающие инсулиноподобный фактор роста (IGFBP) 4 и 5, роль которых заключается в ингибировании биологической активности инсулиноподобных факторов роста 1 и 2. PAPP-A действует как «протеаза» для IGFBPs [20] там, помогая высвобождать IGF из этих связывающих белков, так что он может свободно взаимодействовать со своим клеточным рецептором аутокринным или паракринным образом (рис.). Считается, что IGF играет важную роль в инвазии трофобластов и, следовательно, в раннем развитии и васкуляризации плаценты и плацентарного ложа.

Протеолитическая активность PAPP-A у человека. Связь между PAPP-A, IGF и IGFBP-4. a Гепаринсульфат-замещенные рецепторы в клетке-мишени иммобилизует PAPP-A в положении, близком к рецептору IGF. Затем PAPP-A отщепляет IGF от IGFBP-4 в непосредственной близости от рецептора IGF. Свободный IGF связывает там рецептор IGF, вызывая пролиферацию клеток, инвазию трофобластов, транспорт глюкозы и аминокислот в плаценту.b GAG-цепь ProMBP связывается с доменом PAPP-A, высвобождая PAPP-A с поверхности клетки. ProMBP инактивирует протеолитическую активность PAPP-A

Снижение уровней PAPP-A обнаруживается в связи с аномальной функцией плаценты, что легло в основу скрининга синдрома Дауна плода в первом триместре [13, 16]. Низкие уровни материнской сыворотки в первом триместре обнаруживаются не только при трисомии 21, трисомии 18 и трисомии 13, но и при анеуплоидиях плода без синдрома Дауна.Также считается, что PAPP-A имеет положительную связь с массой тела при рождении [21]. По мере уменьшения PAPP-A увеличивается риск рождения детей с малым для гестационного возраста. Установлено, что уровни PAPP-A в кровотоке снижены при внематочной беременности. Некоторые из осложнений, связанных с необъяснимым изолированным низким уровнем PAPP-A, включают преждевременные роды, ограничение внутриутробного развития, гестационную гипертензию, гестационную гипертензию с протеинурией [22].

Исследования показали, что одной из причин самопроизвольного аборта у этих женщин может быть подавление доступности инсулиноподобного фактора роста-II из-за снижения уровня PAPP-A в сыворотке крови [23].Уменьшение содержания PAPP-A в материнской сыворотке не связано с каким-либо изменением плацентарного синтеза этого белка, поскольку экспрессия мРНК PAPP-A в плаценте при синдроме Дауна существенно не снижается. Кроме того, корреляция между уровнями экспрессии PAPP-A в сыворотке и тканях теряется при беременности Дауна. Эти наблюдения предполагают, что снижение уровня PAPP-A в материнской сыворотке является посттрансляционным и может быть вызвано изменением механизмов высвобождения плаценты или модификацией стабильности секретируемого белка [24].PAPP-A значительно выше при беременности двойней. В среднем значения PAPP-A у близнецов в 1,86 раза больше, чем у одиночек. Не было описано значительных акушерских исходов с повышенным уровнем PAPP-A в первом триместре [22]. Измеримые уровни были обнаружены у мужчин и небеременных женщин. У лиц, не беременных, PAPP-A обнаруживается в виде гомодимера 400 кДа.

Материнский бессывороточный β-ХГЧ гормон

Хорионический гонадотропин человека — это гликопротеиновый гормон с массой 39 500 Да, обычно обнаруживаемый в крови и моче только во время беременности.В 1987 году Богарт и др. [25] сообщили о повышенных уровнях ХГЧ в сыворотке крови матери при беременности с синдромом Дауна, и с тех пор ХГЧ был включен в большинство программ скрининга. Для начала и поддержания беременности ХГЧ опосредует множественные функции плаценты, матки и плода. Некоторые из них включают развитие клеток синцитиотрофобластов, митотический рост и дифференцировку эндометрия, локальное подавление материнской иммунной системы, модуляцию морфологии матки и экспрессии генов, а также координацию сложной передачи сигналов между эндометрием [26].

Химия

Хорионический гонадотропиновый гормон человека состоит из двух нековалентно связанных субъединиц, α и β, и продуцируется синцитиотрофобластными клетками плаценты. ХГЧ имеет одну β-субъединицу, которая содержит 145 аминокислот, связанных шестью дисульфидными мостиками, и α-субъединицу, которая содержит 92 аминокислоты, связанные 5 дисульфидными мостиками, которая также является общей для трех других гликопротеиновых гормонов: ЛГ, ФСГ и ТТГ. Β-субъединица уникальна и отличает ХГЧ от других гликопротеиновых гормонов (рис.). Он содержит две боковые цепи N-связанных олигосахаридов, присоединенные к остаткам 13 и 30 [27]. Он также имеет четыре О-связанных олигосахаридных звена, расположенных в уникальном богатом пролином и серином С-конце (остатки 122–145). Субъединица α имеет две боковые цепи N-связанных олигосахаридов, присоединенные к аминокислотным остаткам 52 и 78 [27]. В материнской сыворотке присутствуют пять родственных ХГЧ молекул: нелицензированный ХГЧ, который представляет собой активный гормон; расколотый ХГЧ; свободная α-субъединица; свободная β-субъединица; и свободная β-субъединица с разрывами [28].Свободная β-субъединица может быть получена из трех источников: прямое производство клеток трофобласта, диссоциация ХГЧ на свободные α- и свободные β-субъединицы, а также ферменты макрофагов или нейтрофилов, отщепляющие молекулу ХГЧ [29]. Свободный β-ХГЧ, циркулирующий в материнской сыворотке, составляет всего около 0,3–4% от общего ХГЧ [29]. Один ген на хромосоме 6 кодирует α-субъединицу всех четырех гликопротеиновых гормонов (ТТГ, ЛГ, ФСГ и ХГ). Хромосома 19 содержит семейство генов, кодирующих субъединицу CGβ [29].Отдельные информационные РНК (мРНК) транскрибируются из каждой. Субъединицы спонтанно объединяются в грубую эндоплазматическую сеть и затем непрерывно секретируются в материнский кровоток.

Структура интактного ХГЧ и ХГЧβ

Свободный β-ХГЧ при беременности

Пик ХГЧ в материнской сыворотке наблюдается на 8–10 неделях, а затем снижается до плато на 18–20 неделях (рис.) И остается неизменным до тех пор, пока срок. β-ХГЧ не обладает активностью ХГЧ, но несколько направлений исследований показывают, что он проявляет активность, способствующую росту.Было высказано предположение, что β-ХГЧ нарушает ингибирующий рост эффект трансформирующего фактора роста-β, тромбоцитарного фактора роста-B и фактора роста нервов [30]. Период полувыведения введенного ХГЧ двухфазный; период полураспада быстрой фазы составляет 5–6 часов, тогда как период полураспада более медленной фазы составляет 24–33 часа. Период полувыведения очищенного β-ХГЧ, введенного человеку, составляет 0,7 и 10 часов, что короче, чем у ХГЧ. Однако после доношенной беременности или аборта β-ХГЧ фактически исчезает медленнее, чем ХГЧ.Таким образом, доля β-ХГЧ в общей иммунореактивности ХГЧ увеличивается с 0,8% при доношенных сроках до 27% через 3 недели. A Исследования молекулярной биологии продемонстрировали, что трофобласты с трисомией 21 демонстрируют заметное увеличение мРНК β-ХГЧ и меньшее увеличение мРНК α-ХГЧ, что позволяет предположить, что одной из причин высоких уровней ХГЧ в материнской сыворотке является повышенная продукция и секреция ХГЧ плацента [31]. Эти наблюдения подтверждаются относительной незрелостью плаценты, которая продолжает выделять большое количество ХГЧ, как и в первом триместре [32].

Общий ХГЧ и свободный бета-ХГЧ в первом триместре беременности

Методы, используемые для измерения PAPP-A и свободного β-ХГЧ

Новая технология биохимического анализа, которая обеспечивает автоматическое, точное и репродуктивное измерение в короткие сроки после получения Образец крови позволяет комбинировать биохимические и ультразвуковые исследования для ранней оценки, чтобы снизить оценку пациентов и снизить уровень стресса. Необходимо разделение сывороток для скрининга синдрома Дауна через 4 часа после отмены.Настоятельно рекомендуется охлаждение во время любого хранения, включая транспортировку, поскольку преаналитическая фаза имеет большое значение для анализа.

Образцы сыворотки на свободный β-ХГЧ и PAPP-A стабильны при 4 ° C для цельной крови или отделенной сыворотки в течение 1 недели. Достоверные результаты получаются, если отдельные образцы сыворотки хранятся при 20 ° C до 2 дней и 1 день для цельной крови. При 30 ° C надежные результаты были получены только в том случае, если образцы были проанализированы в течение 2 часов сбора.

В цельной крови уровни свободного β-ХГЧ увеличивались быстрее, чем в сыворотке, особенно при 30 ° C [33].В нескольких исследованиях сообщалось, что высокая температура хранения и длительный интервал между сбором и анализом образца приводят к увеличению концентрации свободного β-ХГЧ, поскольку он высвобождается в результате диссоциации или деградации интактного ХГЧ [34]. Сообщалось, что в цельной крови, хранящейся при комнатной температуре, средняя сывороточная концентрация свободного β-ХГЧ увеличивалась на 10–15% через 24 часа, примерно на 25% через 3 дня и на 45% через 4 дня [34]. Другое исследование показало, что уровни PAPP-A стабильны в сыворотке в течение 142 дней при 2–8 ° C, 37 дней при комнатной температуре и 20 дней при 30 ° C.Не было значительных изменений ни для аналита, ни после хранения -20 ° C в течение 240 дней, ни после шести повторных циклов замораживания-оттаивания [33]. В настоящее время практически все коммерческие анализы представляют собой хемилюминесцентную технологию с ферментативным усилением. Материнская сыворотка PAPP-A и свободный β-ХГЧ также могут быть измерены с помощью иммуноанализа с произвольным доступом с использованием технологии эмиссии амплифицированного криптата с временным разрешением.

Nuchal Translucency

Самым важным ультразвуковым маркером в первом триместре скрининга на хромосомные аномалии является измерение толщины NT между 10 и 14 неделями беременности, о чем впервые сообщили Schulte-Valentine и Schindler в 1992 году [35].NT измеряет заполненное подкожной жидкостью пространство между задней частью позвоночника и кожей в области шеи плода (рис.). NT увеличивается с возрастом беременности примерно на 17% в неделю. Полупрозрачная область исчезает после 14 недель гестации, когда подкожная клетчатка становится более эхогенной. Таким образом, NT — временное явление [36]. Используя только измерение NT и только возраст матери, можно идентифицировать 81% (таблица) затронутых беременностей с 5% ложноположительными результатами [37]. Измерение полупрозрачности воротниковой зоны должно выполняться опытными сонографистами и должно быть получено между 10 и 13 неделей 6 дней беременности, что эквивалентно длине от темени до крестца от 38 до 84 мм.NT можно обнаружить у 99% плодов в конце первого триместра. NT 50-го процентиля увеличивается с 1,2 мм на 11 + 0 неделе (длина от темени до крестца 45 мм) до 1,5 мм на 13 + 6 неделе (длина от темени до крестца 82 мм). 95-й процентиль колеблется от 2 мм на 11 неделе до 2,6 мм на 13 + 6 неделе. У большинства плодов с синдромом Дауна показатель NT увеличивается по сравнению с нормальными плодами того же гестационного возраста. Более того, повышенный NT объясняется сужением перешейка аорты, сердечно-сосудистыми дефектами, которые вызывают избыточную перфузию головы и шеи, или аномальным / замедленным развитием лимфатической системы [38, 39].Повышенное измерение NT также может быть связано с выкидышем [36, 40] и аномальным кариотипом [41].

Измерение прозрачности затылочной кости

Таблица 2

Частота выявления трисомии 21, 18 и 13 для данного количества ложноположительных результатов (FPR)

Скрининг	Трисомия 21 FPR: 5,0%	Трисомия 18 FPR: 0,5%	Трисомия 13 FPR: 0,5%
Возраст матери (MA) и NT плода	81	68	61
MA и сывороточные β-ХГЧ и PAPP-A	67	80	59
MA, NT и β-ХГЧ без сыворотки и PAPP-A	91	97	84

Риск хромосомных аномалий у каждого пациента

Каждая женщина имеет некоторый риск того, что ее плод может быть поражен хромосомным дефектом.Чтобы рассчитать этот индивидуальный риск, необходимо сначала принять во внимание априорный риск женщины, основанный на ее возрасте и сроке беременности (таблица). Затем этот априорный риск умножается на отношение правдоподобия, рассчитанное на основе результатов ультразвукового исследования и / или результатов биохимии сыворотки крови, полученных во время текущей беременности. Произведение априорного риска и отношения правдоподобия дает конкретный риск для пациента.

Множество медианы (МоМ)

При скрининге с использованием биохимических маркеров материнской сыворотки измеренная концентрация маркеров преобразуется в МоМ для здоровых беременностей на той же беременности.Это сделано для того, чтобы учесть тот факт, что уровни маркеров меняются в зависимости от срока беременности. Значения MoM рассчитываются путем деления индивидуального уровня маркера на средний уровень этого маркера для всей популяции на этом гестационном сроке в этой лаборатории. Использование значений MoM, а не абсолютных уровней, также позволяет согласованно интерпретировать результаты из разных лабораторий. При эуплоидных беременностях среднее скорректированное значение как для свободного β-ХГЧ, так и для PAPP-A составляет 1,0 мМ на всех сроках беременности. В исследовании, проведенном Spencer et al.[42] при изменении уровней биохимических маркеров в первом триместре у азиатских женщин (Индия, Пакистан, Бангладеш) по сравнению с женщинами европеоидной расы (контрольная группа) было обнаружено, что в азиатской популяции медиана PAPP-A была увеличена на 9%, а свободный β- ХГЧ на 6% от группы сравнения (таблица). Азиатское население оказалось на 6,9 кг легче, чем женщины европеоидной расы. При трисомии наблюдаются низкие значения PAPP-A, которые обычно составляют 0,15 мМ для трисомии 21, то есть синдрома Дауна; 0,25 МоМ для трисомии 13 или синдрома Патау; 0.18 МоМ для трисомии 18 или синдрома Эдварда; и 0,49 для синдрома Тернера (таблица).

Таблица 3

Вариация уровней биохимических маркеров в первом триместре у азиатских женщин по сравнению с европейскими женщинами

Маркер (MoM)	Кавказский		Индийский
	Корреляция без веса	Весовая корреляция	Нет Корреляция веса	Корреляция веса
Свободный β-ХГЧ	1.53	1,038	1,002	0,925
PAPP-A	1,032	1,029	1,187	1,082

Таблица 4

Маркерный паттерн, кратный медиане и частоте обнаружения при различных уровнях обнаружения

Анеуплоидия	NT	Свободный β-ХГЧ	PAPP-A	Частота обнаружения (%)
Трисомия 21	2.67 МОМ	2,15 МОМ	0,15 МОМ	90
Трисомия 13	2,87 МОМ	0,50 МОМ	0,25 МОМ	90
Трисомия 18	3,27 МОМ	0,28 МОМ	0,28 МОМ	0,28 МОМ	0,50 МОМ	0,25 МОМ	90
0,18 МОМ	89
45, x	4,76 МОМ	1,11 МОМ	0,49 МОМ	> 90
Триплоидия по материнской линии	0.88 MOM	0,18 MOM	0,06 MOM	> 90
Триплоидия по отцовской линии	2,76 MOM	8,04 MOM	0,75 MOM	> 90

Для расчета a риск женщины иметь ребенка с синдромом Дауна, трисомией 18 и трисомией 13. Некоторые из математических моделей включают Prisca, Viewpoint, Astria и т. д. Эти математические модели учитывают возраст матери, уровни различных биохимических маркеров в сыворотке крови и ультразвуковое исследование плода. измерения.Кроме того, ряд факторов играет важную роль в расчете риска, поскольку они влияют на значения биохимических аналитов материнской сыворотки. Это включает в себя гестационный возраст, вес, расу, курение, диабетический статус человека, количество присутствующих плодов и то, использовалось ли лечение ЭКО для зачатия. В некоторых редких случаях, таких как расчет риска анеуплоидии при беременности у донора яйцеклетки, использование возраста донора яйцеклетки вместо получателя яйцеклетки снижает частоту ложноположительных результатов и повышает эффективность скрининга.

Неточная информация может привести к значительным изменениям в оценке риска. Следовательно, очень важно, чтобы при отправке пробы в лабораторию для анализа предоставлялась точная информация. Для скрининга сыворотки в первом триместре положительный или отрицательный результат скрининга основан на лабораторных пороговых значениях. При использовании возраста матери оценочные риски трисомии плода 21, 18 и 13 для женщины в возрасте 20 лет на 12 неделе беременности составляют примерно 1 из 1000, 1 из 2500 и 1 из 8000, соответственно, и риск родов у такой женщины доношенные дети — 1 из 1500, 1 из 18000 и 1 из 42000 соответственно.Соответствующие риски этих анеуплоидий для женщины в возрасте 35 лет на 12 неделе беременности составляют примерно 1 из 250, 1 из 600 и 1 из 1800, а риск родов у такой женщины в срок — 1 из 350, 1 из 1800. 4000 и 1 из 10000.

При скрининге на трисомию 21 по возрасту матери и бессывороточных β-ХГЧ и PAPP-A уровень обнаружения составляет около 65% для ложноположительных результатов 5%. Показатели лучше на 9-10 неделе, чем на 13 неделе, потому что разница в PAPP-A между трисомной и эуплоидной беременностями больше на более ранних сроках беременности [43, 44].Хотя разница в свободном β-ХГЧ между трисомной и эуплоидной беременностями увеличивается с беременностью, величина различия меньше, чем у противоположного отношения PAPP-A. При трисомиях 18 и 13 уровни свободного β-ХГЧ и PAPP-A в материнской сыворотке снижаются [45, 46]. В случае аномалий половых хромосом содержание свободного β-ХГЧ в сыворотке крови матери является нормальным, а содержание PAPP-A — низким [46]. Общая эффективность скрининга с помощью комбинированного теста лучше на 11 неделе, чем на 13 неделе, с большим вкладом от PAPP-A на 11 неделе и от свободного β-ХГЧ на 13 неделе.При беременности с трисомией 21 медиана свободного β-ХГЧ (МоМ) увеличивается с 1,8 на 11 неделе до 2,09 на 13 неделе, а соответствующие значения для PAPP-A составляют 0,38 и 0,65 МоМ.

Скрининг на биохимические исследования и ультразвуковое сканирование также можно проводить в два отдельных визита: первое через 9–10 недель, а второе — через 12 недель [44, 47, 48]. Было подсчитано, что такой подход повысит уровень обнаружения с 90% до 93-94%. Другой вариант — выполнить сканирование на 12 неделе и оптимизировать производительность биохимического тестирования путем измерения PAPP-A на 9 неделе и свободного β-ХГЧ во время сканирования на 12 неделе или даже позже с оценочной скоростью обнаружения 95. %.

Ссылки

1. Снайдерс Р.Дж.М, Сундберг К., Хольцгрев В., Генри Г., Николаидес К.Х. Риск трисомии, связанный с возрастом и беременностью матери 21. Ультразвуковое обследование акушерства Gynecol. 1999; 13: 167–170. DOI: 10.1046 / j.1469-0705.1999.13030167.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Уилсон РД. Измененные Канадские рекомендации по пренатальной диагностике (2005 г.) заменены на 2005 г. — методы пренатальной диагностики. Руководство по клинической практике SOGC, № 168, ноябрь 2005 г. J Obstet Gynaecol Can. 2005. 27: 1048–1054. [PubMed] [Google Scholar] 3.Bindra R, Liao VHA, Spencer K, Nicolaides KH. Универсальная клиника для оценки риска трисомии 21 на сроке 11–14 недель: проспективное исследование 15030 беременностей. Ультразвуковой акушерский гинекол. 2002; 20: 219–225. DOI: 10.1046 / j.1469-0705.2002.00808.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Nicolaides KH. Скрининг на анеуплоиды плода в возрасте от 11 до 13 недель. Prenat Diagn. 2011; 1 (31): 7–15. DOI: 10.1002 / pd.2637. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Дугофф Л., Хоббинс Дж. С., Мэлоун Ф. Д. и др. Квадратный скрининг как предиктор неблагоприятного исхода беременности.Obstet Gynecol. 2005. 106: 260–267. DOI: 10.1097 / 01.AOG.0000172419.37410.eb. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Николас Дж. В., Уэйн Дж. Х., Аллан Х. Антенатальный скрининг синдрома Дауна с помощью четверного теста. Ланцет. 2003. 361 (9360): 835–836. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (03) 12680-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Wald NJ, Kennard A, Hackshaw A, McGuire A. Опубликованные опечатки дородового скрининга на синдром Дауна опубликованы в J Med Screen. 1998; 5: 110. [Google Scholar] 8. Петрович I, Марина Д, Хуан СК.Роль ассоциированного с беременностью белка плазмы –A (PAPP-A) в идентификации активности ишемической болезни сердца. Acta Fac Med Naissensis. 2007. 24 (4): 183–188. [Google Scholar] 9. Фиалова Л, Мальбохан ИМ. Белок плазмы, связанный с беременностью (PAPP-A): теоретические и клинические аспекты. Братисл Лек Листы. 2002; 103: 194–205. [PubMed] [Google Scholar] 10. Overgaard MT, Oxvig C, Christiansen M, Lawrence JB, Conover CA, Gleich GJ. Уровни мессенджера рибонуклеиновой кислоты связанного с беременностью белка-А плазмы и проформы основного основного белка эозинофилов: экспрессия в репродуктивных и непродуктивных тканях человека.Биол Репрод. 1999; 61: 1083–1089. DOI: 10.1095 / biolreprod61.4.1083. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Overgaard MT, Boldt HT, Laursen LS, Sottrup-Jensen L, Conover CA, Oxvig C. Связанный с беременностью белок плазмы-A2 (PAPP-A2), новая протеиназа протеина-5, связывающая инсулиноподобный фактор роста. J Biol Chem. 2001; 276: 21849–21853. DOI: 10.1074 / jbc.M1021. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Qin Q-P, Kokkala S, Lund J, Tamm N, Voipio-Pulkki LM, Pettersson K. Молекулярное различие циркулирующего связанного с беременностью протеина плазмы-A при инфаркте миокарда и беременности.Clin Chem. 2005. 51: 75–83. DOI: 10.1373 / Clinchem.2004.036467. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Overgaard MT, Sorensen ES, Stachowiak D, Boldt HB, Kristensen L, Sottrup-Jensen L, et al. Комплекс ассоциированного с беременностью белка-А плазмы и проформы основного основного белка эозинофилов, дисульфидной структуры и сайтов прикрепления углеводов. J Biol Chem. 2003. 278: 2106–2117. DOI: 10.1074 / jbc.M208777200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Оксвиг К., Сэнд О, Кристенсен Т., Кристенсен Л., Соттруп-Йенсен Л.Выделение и характеристика циркулирующего комплекса между белком плазмы А, связанным с беременностью человека, и проформой основного основного белка эозинофилов. Biochim Biophys Acta. 1994; 1201: 415–423. DOI: 10.1016 / 0304-4165 (94)-X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Oxvig C, Haaning J, Hojrup P, Sottrup-Jensen L. Расположение и природа углеводных групп в проформе основного основного белка человека, выделенного из сыворотки беременных. Biochem Mol Biol Int. 1994. 33: 329–336. [PubMed] [Google Scholar] 16. Handschuh K, Guibourdenche J, Guesnon M, Laurendeau I, Evain-Brion D, Fournier T.Модуляция экспрессии PAPP-A с помощью PPARgamma в трофобласте человека в первом триместре. Плацента. 2006; 27 (Приложение A): S127 – S134. DOI: 10.1016 / j.placenta.2005.10.012. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Overgaard MT, Haaning J, Boldt HB, Olsen IM, Laursen LS, Christiansen M, Gleich GJ, et al. Экспрессия рекомбинантного человеческого белка-А плазмы, связанного с беременностью, и идентификация проформы основного основного белка эозинофилов в качестве его физиологического ингибитора. J Biol Chem. 2000. 275 (40): 31128–31133. DOI: 10.1074 / jbc.M001384200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Бишоф П., ДюБерг С., Херрманн В., Сизоненко П.С. Связанный с беременностью белок плазмы A (PAPP-A) и ХГЧ на ранних сроках беременности. Br J Obstet Gynaecol. 1981; 88: 973–975. DOI: 10.1111 / j.1471-0528.1981.tb01683.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Bischof P, Amandruz M, Weil-Franck C, Baeriswyl JP, Weil A, Hermann WL, et al. Скорость исчезновения ассоциированного с беременностью протеина плазмы A (PAPP-A) после окончания нормальной и патологической беременности.Arch Gynecol. 1984; 236: 93–98. DOI: 10.1007 / BF02134005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Болдт HB, Conover CA. Связанный с беременностью белок плазмы A (PAPP-A): местный регулятор биодоступности IGF через расщепление IGFBP. Гормона роста IGF Res. 2007; 17: 10–18. DOI: 10.1016 / j.ghir.2006.11.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Петерсон С.Е., Симхан Х.Н. Белок А плазмы, связанный с беременностью в первом триместре, и последующие аномалии роста плода. Am J Obstet Gynecol. 2008. 198 (5): 43–5.[PubMed] 22. Ганьон А., Дуглас Р. В.. Акушерские осложнения, связанные с аномальными анализируемыми маркерами материнской сыворотки. J Obstet Gynaecol Can. 2008. 30 (10): 918–932. [PubMed] [Google Scholar] 23. Сантолая-Форгас I, Леон ДЖАД, Каллен Хопкинс Р., Кастракейн В.Д., Кауфман Р.П., Сифуэнтес ГП. Низкий уровень протеина плазмы А, связанный с беременностью, на сроках от 10 + 1 до 14 + 6 недель беременности и возможный механизм, приводящий к выкидышу. Fetal Diagn Ther. 2004. 19: 456–461. DOI: 10,1159 / 000079000. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24.Brizot ML, Hyett JA, Mckie AT, Bersinger NA, Farzaneh F, Nicolaides KH. Экспрессия генов человеческого протеина плазмы А, связанного с беременностью, в плаценте от трисомных беременностей. Плацента. 1996; 17: 33–36. DOI: 10.1016 / S0143-4004 (05) 80641-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Богарт М.Х., Пандиан М.Р., Джонс О.В. Аномальные уровни хорионического гонадотропина в сыворотке крови матери при беременности с хромосомными аномалиями плода. Prenat Diagn. 1987. 7: 623–630. DOI: 10.1002 / pd.1970070904. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27.Ульф-Хокан С., Айла Т., Хенрик А., Лина В. Классификация, функции и клиническое использование различных изоформ ХГЧ. Обновление Hum Reprod. 2006. 12 (6): 769–784. DOI: 10.1093 / humupd / dml029. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Trenti T, Aloe R, Cervellin G, Lippi G. Хорионический гонадотропин человека в диагностике беременности. Clin Chim Acta. 2011; 412 (17–18): 1515–1520. [PubMed] [Google Scholar] 29. Фернандо М.Р., Донато Д., Феличе П. Прогностическая ценность измерений гормонов при осложнениях беременности у матери и плода.Эндокринная. 2006. 23 (2): 230–57. [PubMed] 30. Батлер С.А., Ильес РК. Как свободная мономерная бета-субъединица хорионического гонадотропина человека (ХГЧ-бета), так и недавно идентифицированная гомодимерная бета-бета-субъединица (ХГЧ-бета-бета) обладают аутокринным эффектом роста. Tumor Biol. 2004; 25: 18–23. DOI: 10,1159 / 000077719. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Эльдар-Гева Т., Хохберг А., ДеГрут Н., Вайнштейн Д. Высокий уровень хорионического гонадотропина в сыворотке крови матери при беременности с синдромом Дауна вызван повышением уровня рибонуклеиновой кислоты обеих субъединиц в трофобластах.J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80: 3528–3531. DOI: 10.1210 / jc.80.12.3528. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Обервейс Д., Жиллеро И., Кулишер Л., Хастин Дж., Филипп Е. Трисомия плаценты в последнем триместре беременности. J Gynecol Obstet Biol Reprod. 1993; 12: 345–349. [PubMed] [Google Scholar] 33. Cowans NJ, Stamatopoulou A, Hellström J, Mäkelä MM, Spencer K. Стабильность PAPP-A и свободного ss-hCG в сыворотке первого триместра с использованием систем PerkinElmer AutoDELFIA и DELFIA Xpress. Prenat Diagn. 2010. 30 (2): 127–132.DOI: 10.1002 / pd.2423. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Круз Дж., Круз Дж., Минеркава Р., Мази Н., Николаидес К. Х. Влияние температуры на свободный β-хорионический гонадотропин человека и концентрацию белка А плазмы, связанного с беременностью. Ультразвуковой акушерский гинекол. 2010; 36: 141–146. DOI: 10.1002 / uog.7688. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Шульте-Валентин М., Шиндлер Х. Неэхогенный отек затылочной кости как маркер для скрининга трисомии 21. Ланцет. 1992; 339: 1053. DOI: 10.1016 / 0140-6736 (92)-M. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36.Робертс Л.Дж., Бьюли С., Макинсон А.М., Родек С.Х. Выступная прозрачность плода в первом триместре: проблемы с обследованием населения в целом. J Obstet Gynaecol. 1995. 102: 381–385. DOI: 10.1111 / j.1471-0528.1995.tb11289.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Карл ОК, Дэйв В., Каалина В., Нерея М., Николаидес К.Х. Скрининг на наличие трисомии 21, 18 и 13 по возрасту матери, NT плода, частоте сердечных сокращений плода, свободному бета-ХГЧ и PAPP-A. Hum Reprod. 2008; 23 (9): 1968–1975. DOI: 10,1093 / humrep / den224. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38.Hyett JA, Moscoso G, Nicolaides K. Аномалии сердца и магистральных артерий у плодов с хромосомными аномалиями в первом триместре. Am J Med Genet. 1997; 69: 207–216. DOI: 10.1002 / (SICI) 1096-8628 (19970317) 69: 2 <207 :: AID-AJMG18> 3.0.CO; 2-П. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. фон Кайзенберг CS, Николаидес KH, Бранд-Сабери Б. Гипоплазия лимфатических сосудов у плодов с синдромом Тернера. Hum Reprod. 1999; 14: 823–826. DOI: 10,1093 / humrep / 14.3.823. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Hyett JA, Sebire NJ, Snijders RJ, Nicolaides KH.Внутриутробная летальность плода с трисомией 21 с увеличенной толщиной затылочного просвета. Ультразвуковой акушерский гинекол. 1996; 7: 101–103. DOI: 10.1046 / j.1469-0705.1996.07020101.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Халил Асма, Пандья Пранав. Скрининг на синдром Дауна. J Obstet Gynecol India. 2006. 56 (3): 205–211. [Google Scholar] 42. Спенсер К., Хит В., Эль-Шейха А., Онг СиТи, Николайдес К. Этническая принадлежность и необходимость коррекции биохимических и ультразвуковых маркеров хромосомных аномалий в первом триместре: исследование восточноазиатского и афро-карибского населения.Prenat Diagn. 2005. 25: 365–369. DOI: 10.1002 / pd.1153. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Каган К.О., Райт Д., Спенсер К., Молина Ф.С., Николаидес К.Х. Скрининг в первом триместре на трисомию 21 по свободному бета-хорионическому гонадотропину человека и связанному с беременностью белку плазмы-А: влияние характеристик матери и беременности. Ультразвуковой акушерский гинекол. 2008; 31: 493–502. DOI: 10.1002 / uog.5332. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Райт Д., Спенсер К., Каган К.О., Торринг Н., Петерсен О.Б., Кристу А. и др.Комбинированный скрининг в первом триместре на наличие трисомии 21 на сроке беременности 7–14 недель. Ультразвуковой акушерский гинекол. 2010; 36: 404–411. DOI: 10.1002 / uog.7755. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45. Tul N, Spencer K, Noble P, Chan C, Nicolaides KH. Скрининг на наличие трисомии 18 по прозрачности затылочной кости плода и свободным бета-ХГЧ и PAPP-A в материнской сыворотке на 10–14 неделях гестации. Prenat Diagn. 1999; 19: 1035–1042. DOI: 10.1002 / (SICI) 1097-0223 (199911) 19:11 <1035 :: AID-PD694> 3.0.CO; 2-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46.Спенсер К., Тул Н., Николаидес К.Х. Свободный бета-ХГЧ и PAPP-A в материнской сыворотке при дефектах половых хромосом плода в первом триместре. Prenat Diagn. 2000. 20: 390–394. DOI: 10.1002 / (SICI) 1097-0223 (200005) 20: 5 <390 :: AID-PD824> 3.0.CO; 2-B. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Боррелл А., Казальс Е., Фортуни А., Фарре М. Т., Гонсе А., Санчес А. и др. Скрининг первого триместра на трисомию 21, сочетающий биохимию и УЗИ, при индивидуальном оптимальном сроке беременности: интервенционное исследование. Prenat Diagn.2004. 24: 541–545. DOI: 10.1002 / pd.949. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Каган К.О., Райт Д., Бейкер А., Сахота Д., Николаидес К.Х. Скрининг на наличие трисомии 21 по возрасту матери, толщине затылочной кости плода, свободному бета-хорионическому гонадотропину человека и белку плазмы крови, связанному с беременностью. Ультразвуковой акушерский гинекол. 2008; 31: 618–24. [PubMed] 49. Бернд Э., Глаубиц Ральф. Скрининг в первом триместре: обзор. J Histochem Cytochem. 2005. 53 (3): 281–283. DOI: 10.1369 / jhc.4B6420.2005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Скрининг материнской сыворотки в первом триместре с использованием биохимических маркеров PAPP-A и свободного β-ХГЧ для синдрома Дауна, синдрома Патау и синдрома Эдварда

Indian J Clin Biochem.2013 Янв; 28 (1): 3–12.

, , , , и

S. Shiefa

SRL Диагностика, Fortis Healthcare Enterprise, Клинический биохимик, 64, Al Razi Unit 1007, Block A, P.O. Box 505143, Dubai Health Care City, Объединенные Арабские Эмираты

M. Amargandhi

SRL Diagnostics, Fortis Healthcare Enterprise, клинический биохимик, 64, Al Razi Unit 1007, Block A, P.O. Box 505143, Dubai Health Care City, Объединенные Арабские Эмираты

J.Bhupendra

SRL Diagnostics, Fortis Healthcare Enterprise, Клинический биохимик, 64, Al Razi Unit 1007, Block A, P.O. Box 505143, Dubai Health Care City, Объединенные Арабские Эмираты

S. Moulali

SRL Diagnostics, Fortis Healthcare Enterprise, клинический биохимик, 64, Al Razi Unit 1007, Block A, P.O. Box 505143, Dubai Health Care City, Объединенные Арабские Эмираты

T. Kristine

SRL Diagnostics, Fortis Healthcare Enterprise, клинический биохимик, 64, Al Razi Unit 1007, Block A, P.O. Box 505143, Dubai Health Care City, Объединенные Арабские Эмираты

SRL Diagnostics, Fortis Healthcare Enterprise, Clinical Biochemist, 64, Al Razi Unit 1007, Block A, P.O. Box 505143, Dubai Health Care City, Объединенные Арабские Эмираты

Автор, ответственный за переписку.

Поступило 8 июля 2012 г .; Принята к печати 30 сентября 2012 г.

Авторское право © Ассоциация клинических биохимиков Индии, 2012 г. Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Программа скрининга в первом триместре предлагает неинвазивный вариант для раннего выявления анеуплоидных беременностей.Этот скрининг проводится с помощью комбинации двух биохимических маркеров, т.е. бессывороточного β-хорионического гонадотропина человека (свободный β-ХГЧ) и связанного с беременностью белка плазмы A (PAPP-A), возраста матери и толщины затылочной кости плода (NT) при толщине 11+. 0–13 + 6 недель беременности. Благоприятным последствием скрининга является ранняя диагностика или трисомии 21, 18 и 13. На 11 + 0–13 + 6 неделях относительная распространенность трисомии 18 и 13 до трисомии 21 составляет от одного до трех и от одного до семи, соответственно.Все три трисомии связаны с увеличением возраста матери, повышенным NT плода и снижением PAPP-A, но при трисомии 21 уровень свободного β-ХГЧ в сыворотке увеличивается, тогда как в трисомиях 18 и 13 уровень свободного β-ХГЧ снижается.

Ключевые слова: PAPP-A, свободный β-ХГЧ, затылочная прозрачность, синдром Дауна, синдром Патау, синдром Эдварда

Пренатальный скрининг на трисомии, основанный на анализе биохимических маркеров в материнской сыворотке, стал неотъемлемой частью акушерской практики во многих странах.Возникший интерес к пренатальному скринингу на трисомию сосредоточен в первом триместре. Из биохимических маркеров, которые были исследованы, было показано, что ценными являются только свободный β-хорионический гонадотропин человека в сыворотке крови матери (свободный β-ХГЧ) и белок плазмы, связанный с беременностью (PAPP-A). Целью программ скрининга материнской сыворотки в первом триместре является выявление женщин с повышенным риском рождения ребенка с дефектами синдрома Дауна, синдрома Патау и синдрома Эдварда, а также тех, кому это тестирование принесет пользу.

Связь между увеличением возраста матери [1] и повышенным риском трисомии 21 (таблица) хорошо известна, и беременным женщинам старше 35 лет на момент родов обычно предлагается инвазивное пренатальное диагностическое тестирование. Наиболее часто используемым тестом для генетической диагностики является амниоцентез, но частота спонтанной потери плода, связанная с амниоцентезом, в среднем составляет примерно одну из каждых 200 [2] процедур. Из-за этого риска анализ сывороточных аналитов стал важным неинвазивным первым шагом в выявлении пациентов с риском врожденных аномалий.

Таблица 1

Распространенность трисомии 21 по возрасту матери и сроку беременности

9 0083 1: 518

Возраст матери (лет)	Гестационный возраст (недели)
	10	12	14	16	20	40
20	1: 983	1: 1,068	1: 1,140	1: 1,200	1: 1,295	1: 1,527
25	1: 870	1: 946	1: 1,009	1: 1,062	1: 1,147	1: 1,352
30	1: 576	1: 626	1: 668	1: 703	1: 759	1: 895
31	1: 500	1: 543	1: 580	1: 610	1: 658	1: 776
32	1: 424	1: 461	1: 492	1: 559	1: 659
33	1: 352	1: 383	1: 409	1: 430	1: 464	1: 547
34	1: 287	1: 312	1: 333	1: 350	1: 378	1: 446
35	1: 229	1: 249	1: 266	1: 280	1: 302	1: 356
36	1: 180	1: 196	1: 209	1: 220	1: 238	1: 280
37	1: 140	1: 152	1: 163	1: 171	1: 185	1: 218
38	1: 108	1: 117	1: 125	1: 131	1: 142	1: 167
39	1:82	1:89	1:95 900 84	1: 100	1: 108	1: 128
40	1:62	1:68	1:72	1:76	1:82	1:97
41	1:47	1:51	1:54	1:57	1:62	1:73
42	1:35	1:38	1:41	1:43	1:46	1:55
43	1:26	1:29	1:30	1:32	1:35	1:41
44	1:20	1:21	1:23	1:24	1:26	1:30
45	1:15	1:16	1:17	1:18	1:19	1:23

Текущие исследования скрининга материнской сыворотки в первом триместре показали, что тест с двойным маркером помогает выявить 90% женщин с риском развития синдрома Дауна, 94% всех основных хромосомных дефектов, таких как синдром Патау, синдром Эдварда, триплоидия и синдром Тернера, и 60% других хромосомных дефектов, таких как делеции, частичные трисомии , несбалансированные транслокации и анеуплоидии половых хромосом, кроме тернеров [3].Некоторые из преимуществ биохимического скрининга в первом триместре перед биохимическим скринингом во втором триместре включают предоставление клиницистам и пациентам существенного преимущества более ранней диагностики, более высоких показателей выявления синдрома Дауна у плода, т.е. 90% [4] или даже выше, по сравнению с 80% для четырехкратного теста во втором триместре [5, 6] и 70% для более старого тройного скринингового теста [7], а также выявления большинства основных хромосомных аномалий, кроме трисомии 21. Это также действует как неспецифический маркер других врожденных дефектов, включая некоторые серьезные пороки сердца и синдромальные состояния.Он может обнаружить ряд серьезных структурных врожденных дефектов, связанных с нормальными хромосомами.

Скрининг материнской сыворотки имеет некоторые ограничения. Одним из недостатков является то, что для обнаружения дефекта нервной трубки потребуется либо отдельный тест на АФП через 15 недель, либо использование сканирования аномалий плода на 18–22 неделе, также известного как сканирование морфологии. Еще один недостаток заключается в том, что ранний скрининг преимущественно выявляет те хромосомные аномалии беременностей, которые обречены на выкидыш. Примерно 30% пораженных плодов умирают в период между 12 неделями беременности и доношенными сроками [1].Таким образом, женщины без надобности вынуждены принять решение о прерывании беременности, которая может закончиться выкидышем. Следует помнить, что тест с двойным маркером — это всего лишь скрининговый тест, который обеспечивает риск генетического нарушения, но не диагноз.

Комбинированный скрининговый тест первого триместра

Скрининг первого триместра проводится между 10 и 14 неделями беременности (рис.). Маркеры, используемые для расчета риска, — это 2 сывороточных маркера: PAPP-A и свободный β-hCG). Снижение уровня PAPP-A до 14-й недели беременности связано с повышенным риском синдрома Дауна и трисомии 18.В то время как повышенный уровень ХГЧ связан с повышенным риском синдрома Дауна. Третий маркер — это затылочная прозрачность плода (NT, область за шейкой плода, содержащая жидкость), которая определяется с помощью ультразвука. Измерение полупрозрачности воротниковой зоны должно выполняться опытными сонографистами в период между 10 и 13 неделями 6 дней беременности. У большинства плодов с синдромом Дауна показатель NT выше, чем у нормальных плодов того же гестационного возраста.

Скрининг материнской сыворотки в первом триместре

Протеины материнской крови в первом триместре

Во время беременности был обнаружен ряд белков в кровотоке матери. Многие из этих белков производятся или модифицируются плацентой. Различия в уровнях некоторых белков наблюдались у пациентов, вынашивающих плод с синдромом Дауна и некоторыми другими хромосомными аномалиями. Обнаружение этих небольших различий в уровнях белка составляет основу для их использования в протоколах скрининга.Их называют биохимическими маркерами. Определенные образцы биохимических маркеров были связаны с синдромом Дауна у плода, а также с другими состояниями. Уровни этих белков меняются во время беременности, поэтому для интерпретации необходимо знать срок беременности. Кроме того, эффективность этих белков зависит от срока беременности. Например, различия в уровнях белка могут наблюдаться во втором триместре, но не в первом, в то время как другие белки показывают различия в течение первого триместра, но не во втором.

Материнская сыворотка PAPP-A

PAPP-A — один из двух маркеров материнской сыворотки, которые в настоящее время используются для скрининга между 10 и 14 неделями. Он продуцируется синцитиотрофобластом плаценты и децидуальной тканью. Он увеличивает биодоступность инсулиноподобного фактора роста, который, в свою очередь, опосредует инвазию трофобластов и модулирует транспорт глюкозы и аминокислот в плаценте. PAPP-A также экспрессируется в гранулозных клетках яичников и в не репродуктивных тканях, таких как фибробласты, остеобласты и гладкомышечные клетки сосудов.

Химия PAPP-A

PAPP-A представляет собой гликопротеин, который первоначально был обнаружен Lin et al. [8] в плазме беременной. Белок секретируется в виде связанного с дисульфидом гомодимера (фиг.) С молекулярной массой 400 кДа. Каждая субъединица происходит из препро PAPP-A, содержащего 1627 остатков белков [9–11], который процессируется в зрелый PAPP-A из 1547 аминокислотных остатков и 14 предполагаемых сайтов N-гликозилирования [9, 10]. Он секретируется как активная протеаза после внутриклеточного расщепления C-концевой стороны полипептида PAPP-A [9].Это цинк-связывающая металлопротеиназа, принадлежащая к суперсемейству метцинцинов металлопротеиназ [8]. В плазме PAPP-A циркулирует либо в свободной форме, либо в виде гетеротетрамерного комплекса проформы основного основного белка эозинофилов (proMBP), образующего примерно 500 кДа и называемого PAPP-A / proMBP (рис.) [12, 13]. ProMBP заменен как N-, так и O-связанным углеводом в дополнение к одному гепарансульфатному фрагменту, который, как полагают, занимает сайт связывания PAPP-A на клеточной поверхности в циркулирующем комплексе PAPP-A / proMBP [14, 15] .Ген PAPP-A был отнесен к хромосоме 9q33.1 человека, охватывающей более 200 т.п.н. ДНК и содержащий 22 экзона [13].

Связанный с беременностью белок плазмы A или PAPP-A в виде связанного с дисульфидом гомодимера в свободной форме и в виде гетеротетрамерного комплекса проформы основного основного белка эозинофилов (ProMBP), то есть PAPP-A / ProMBP во время беременности

PAPP-A во время беременности

Во время беременности и PAPP-A, и proMBP в большом количестве экспрессируются в плаценте человека, но в разных типах клеток. Большая часть PAPP-A синтезируется в синцитиотрофобласте плаценты [16], а весь proMBP синтезируется во вневорсинчатых цитотрофобластах [17], откуда он секретируется без расщепления пропептида.Процесс образования комплекса PAPP-A / proMBP происходит во внеклеточной среде, вероятно, на поверхности синцитиотрофобласта. При нормальной беременности концентрация PAPP-A в кровообращении матери увеличивается с возрастом гестации. Его концентрация увеличивается экспоненциально со временем удвоения на 3–4 дня в течение первых триместров (рис.), Затем уровень продолжает повышаться на протяжении всей беременности до родов. Быстрое повышение уровней PAPP-A в течение первого триместра приводит к тому, что интерпретация данного значения сильно зависит от гестационного возраста.Поэтому общепринятой практикой является использование единицы, кратной медиане (МоМ), в качестве зависящего от гестационного возраста выражения концентрации PAPP-A. Средний период полувыведения PAPP-A после нормальных родов составляет 53 ± 26 ч (среднее плюс стандартное отклонение) [18]. Концентрации PAPP-A в крови плода и в околоплодных водах соответственно в 100 и 1000 раз ниже, чем в крови матери [19].

Экспоненциальный рост PAPP-A в первом триместре нормальной беременности

Около 99% PAPP-A ковалентно связывается в комплексе 2: 2 с проформой основного основного белка эозинофилов (proMBP) во время беременности.ProMBP действует как эндогенный ингибитор протеолитической активности PAPP-A (ингибитор протеазы in vivo), механизм ингибирования которого в настоящее время неизвестен. Субстраты PAPP-A включают белки, связывающие инсулиноподобный фактор роста (IGFBP) 4 и 5, роль которых заключается в ингибировании биологической активности инсулиноподобных факторов роста 1 и 2. PAPP-A действует как «протеаза» для IGFBPs [20] там, помогая высвобождать IGF из этих связывающих белков, так что он может свободно взаимодействовать со своим клеточным рецептором аутокринным или паракринным образом (рис.). Считается, что IGF играет важную роль в инвазии трофобластов и, следовательно, в раннем развитии и васкуляризации плаценты и плацентарного ложа.

Протеолитическая активность PAPP-A у человека. Связь между PAPP-A, IGF и IGFBP-4. a Гепаринсульфат-замещенные рецепторы в клетке-мишени иммобилизует PAPP-A в положении, близком к рецептору IGF. Затем PAPP-A отщепляет IGF от IGFBP-4 в непосредственной близости от рецептора IGF. Свободный IGF связывает там рецептор IGF, вызывая пролиферацию клеток, инвазию трофобластов, транспорт глюкозы и аминокислот в плаценту.b GAG-цепь ProMBP связывается с доменом PAPP-A, высвобождая PAPP-A с поверхности клетки. ProMBP инактивирует протеолитическую активность PAPP-A

Снижение уровней PAPP-A обнаруживается в связи с аномальной функцией плаценты, что легло в основу скрининга синдрома Дауна плода в первом триместре [13, 16]. Низкие уровни материнской сыворотки в первом триместре обнаруживаются не только при трисомии 21, трисомии 18 и трисомии 13, но и при анеуплоидиях плода без синдрома Дауна.Также считается, что PAPP-A имеет положительную связь с массой тела при рождении [21]. По мере уменьшения PAPP-A увеличивается риск рождения детей с малым для гестационного возраста. Установлено, что уровни PAPP-A в кровотоке снижены при внематочной беременности. Некоторые из осложнений, связанных с необъяснимым изолированным низким уровнем PAPP-A, включают преждевременные роды, ограничение внутриутробного развития, гестационную гипертензию, гестационную гипертензию с протеинурией [22].

Исследования показали, что одной из причин самопроизвольного аборта у этих женщин может быть подавление доступности инсулиноподобного фактора роста-II из-за снижения уровня PAPP-A в сыворотке крови [23].Уменьшение содержания PAPP-A в материнской сыворотке не связано с каким-либо изменением плацентарного синтеза этого белка, поскольку экспрессия мРНК PAPP-A в плаценте при синдроме Дауна существенно не снижается. Кроме того, корреляция между уровнями экспрессии PAPP-A в сыворотке и тканях теряется при беременности Дауна. Эти наблюдения предполагают, что снижение уровня PAPP-A в материнской сыворотке является посттрансляционным и может быть вызвано изменением механизмов высвобождения плаценты или модификацией стабильности секретируемого белка [24].PAPP-A значительно выше при беременности двойней. В среднем значения PAPP-A у близнецов в 1,86 раза больше, чем у одиночек. Не было описано значительных акушерских исходов с повышенным уровнем PAPP-A в первом триместре [22]. Измеримые уровни были обнаружены у мужчин и небеременных женщин. У лиц, не беременных, PAPP-A обнаруживается в виде гомодимера 400 кДа.

Материнский бессывороточный β-ХГЧ гормон

Хорионический гонадотропин человека — это гликопротеиновый гормон с массой 39 500 Да, обычно обнаруживаемый в крови и моче только во время беременности.В 1987 году Богарт и др. [25] сообщили о повышенных уровнях ХГЧ в сыворотке крови матери при беременности с синдромом Дауна, и с тех пор ХГЧ был включен в большинство программ скрининга. Для начала и поддержания беременности ХГЧ опосредует множественные функции плаценты, матки и плода. Некоторые из них включают развитие клеток синцитиотрофобластов, митотический рост и дифференцировку эндометрия, локальное подавление материнской иммунной системы, модуляцию морфологии матки и экспрессии генов, а также координацию сложной передачи сигналов между эндометрием [26].

Химия

Хорионический гонадотропиновый гормон человека состоит из двух нековалентно связанных субъединиц, α и β, и продуцируется синцитиотрофобластными клетками плаценты. ХГЧ имеет одну β-субъединицу, которая содержит 145 аминокислот, связанных шестью дисульфидными мостиками, и α-субъединицу, которая содержит 92 аминокислоты, связанные 5 дисульфидными мостиками, которая также является общей для трех других гликопротеиновых гормонов: ЛГ, ФСГ и ТТГ. Β-субъединица уникальна и отличает ХГЧ от других гликопротеиновых гормонов (рис.). Он содержит две боковые цепи N-связанных олигосахаридов, присоединенные к остаткам 13 и 30 [27]. Он также имеет четыре О-связанных олигосахаридных звена, расположенных в уникальном богатом пролином и серином С-конце (остатки 122–145). Субъединица α имеет две боковые цепи N-связанных олигосахаридов, присоединенные к аминокислотным остаткам 52 и 78 [27]. В материнской сыворотке присутствуют пять родственных ХГЧ молекул: нелицензированный ХГЧ, который представляет собой активный гормон; расколотый ХГЧ; свободная α-субъединица; свободная β-субъединица; и свободная β-субъединица с разрывами [28].Свободная β-субъединица может быть получена из трех источников: прямое производство клеток трофобласта, диссоциация ХГЧ на свободные α- и свободные β-субъединицы, а также ферменты макрофагов или нейтрофилов, отщепляющие молекулу ХГЧ [29]. Свободный β-ХГЧ, циркулирующий в материнской сыворотке, составляет всего около 0,3–4% от общего ХГЧ [29]. Один ген на хромосоме 6 кодирует α-субъединицу всех четырех гликопротеиновых гормонов (ТТГ, ЛГ, ФСГ и ХГ). Хромосома 19 содержит семейство генов, кодирующих субъединицу CGβ [29].Отдельные информационные РНК (мРНК) транскрибируются из каждой. Субъединицы спонтанно объединяются в грубую эндоплазматическую сеть и затем непрерывно секретируются в материнский кровоток.

Структура интактного ХГЧ и ХГЧβ

Свободный β-ХГЧ при беременности

Пик ХГЧ в материнской сыворотке наблюдается на 8–10 неделях, а затем снижается до плато на 18–20 неделях (рис.) И остается неизменным до тех пор, пока срок. β-ХГЧ не обладает активностью ХГЧ, но несколько направлений исследований показывают, что он проявляет активность, способствующую росту.Было высказано предположение, что β-ХГЧ нарушает ингибирующий рост эффект трансформирующего фактора роста-β, тромбоцитарного фактора роста-B и фактора роста нервов [30]. Период полувыведения введенного ХГЧ двухфазный; период полураспада быстрой фазы составляет 5–6 часов, тогда как период полураспада более медленной фазы составляет 24–33 часа. Период полувыведения очищенного β-ХГЧ, введенного человеку, составляет 0,7 и 10 часов, что короче, чем у ХГЧ. Однако после доношенной беременности или аборта β-ХГЧ фактически исчезает медленнее, чем ХГЧ.Таким образом, доля β-ХГЧ в общей иммунореактивности ХГЧ увеличивается с 0,8% при доношенных сроках до 27% через 3 недели. A Исследования молекулярной биологии продемонстрировали, что трофобласты с трисомией 21 демонстрируют заметное увеличение мРНК β-ХГЧ и меньшее увеличение мРНК α-ХГЧ, что позволяет предположить, что одной из причин высоких уровней ХГЧ в материнской сыворотке является повышенная продукция и секреция ХГЧ плацента [31]. Эти наблюдения подтверждаются относительной незрелостью плаценты, которая продолжает выделять большое количество ХГЧ, как и в первом триместре [32].

Общий ХГЧ и свободный бета-ХГЧ в первом триместре беременности

Методы, используемые для измерения PAPP-A и свободного β-ХГЧ

Новая технология биохимического анализа, которая обеспечивает автоматическое, точное и репродуктивное измерение в короткие сроки после получения Образец крови позволяет комбинировать биохимические и ультразвуковые исследования для ранней оценки, чтобы снизить оценку пациентов и снизить уровень стресса. Необходимо разделение сывороток для скрининга синдрома Дауна через 4 часа после отмены.Настоятельно рекомендуется охлаждение во время любого хранения, включая транспортировку, поскольку преаналитическая фаза имеет большое значение для анализа.

Образцы сыворотки на свободный β-ХГЧ и PAPP-A стабильны при 4 ° C для цельной крови или отделенной сыворотки в течение 1 недели. Достоверные результаты получаются, если отдельные образцы сыворотки хранятся при 20 ° C до 2 дней и 1 день для цельной крови. При 30 ° C надежные результаты были получены только в том случае, если образцы были проанализированы в течение 2 часов сбора.

В цельной крови уровни свободного β-ХГЧ увеличивались быстрее, чем в сыворотке, особенно при 30 ° C [33].В нескольких исследованиях сообщалось, что высокая температура хранения и длительный интервал между сбором и анализом образца приводят к увеличению концентрации свободного β-ХГЧ, поскольку он высвобождается в результате диссоциации или деградации интактного ХГЧ [34]. Сообщалось, что в цельной крови, хранящейся при комнатной температуре, средняя сывороточная концентрация свободного β-ХГЧ увеличивалась на 10–15% через 24 часа, примерно на 25% через 3 дня и на 45% через 4 дня [34]. Другое исследование показало, что уровни PAPP-A стабильны в сыворотке в течение 142 дней при 2–8 ° C, 37 дней при комнатной температуре и 20 дней при 30 ° C.Не было значительных изменений ни для аналита, ни после хранения -20 ° C в течение 240 дней, ни после шести повторных циклов замораживания-оттаивания [33]. В настоящее время практически все коммерческие анализы представляют собой хемилюминесцентную технологию с ферментативным усилением. Материнская сыворотка PAPP-A и свободный β-ХГЧ также могут быть измерены с помощью иммуноанализа с произвольным доступом с использованием технологии эмиссии амплифицированного криптата с временным разрешением.

Nuchal Translucency

Самым важным ультразвуковым маркером в первом триместре скрининга на хромосомные аномалии является измерение толщины NT между 10 и 14 неделями беременности, о чем впервые сообщили Schulte-Valentine и Schindler в 1992 году [35].NT измеряет заполненное подкожной жидкостью пространство между задней частью позвоночника и кожей в области шеи плода (рис.). NT увеличивается с возрастом беременности примерно на 17% в неделю. Полупрозрачная область исчезает после 14 недель гестации, когда подкожная клетчатка становится более эхогенной. Таким образом, NT — временное явление [36]. Используя только измерение NT и только возраст матери, можно идентифицировать 81% (таблица) затронутых беременностей с 5% ложноположительными результатами [37]. Измерение полупрозрачности воротниковой зоны должно выполняться опытными сонографистами и должно быть получено между 10 и 13 неделей 6 дней беременности, что эквивалентно длине от темени до крестца от 38 до 84 мм.NT можно обнаружить у 99% плодов в конце первого триместра. NT 50-го процентиля увеличивается с 1,2 мм на 11 + 0 неделе (длина от темени до крестца 45 мм) до 1,5 мм на 13 + 6 неделе (длина от темени до крестца 82 мм). 95-й процентиль колеблется от 2 мм на 11 неделе до 2,6 мм на 13 + 6 неделе. У большинства плодов с синдромом Дауна показатель NT увеличивается по сравнению с нормальными плодами того же гестационного возраста. Более того, повышенный NT объясняется сужением перешейка аорты, сердечно-сосудистыми дефектами, которые вызывают избыточную перфузию головы и шеи, или аномальным / замедленным развитием лимфатической системы [38, 39].Повышенное измерение NT также может быть связано с выкидышем [36, 40] и аномальным кариотипом [41].

Измерение прозрачности затылочной кости

Таблица 2

Частота выявления трисомии 21, 18 и 13 для данного количества ложноположительных результатов (FPR)

Скрининг	Трисомия 21 FPR: 5,0%	Трисомия 18 FPR: 0,5%	Трисомия 13 FPR: 0,5%
Возраст матери (MA) и NT плода	81	68	61
MA и сывороточные β-ХГЧ и PAPP-A	67	80	59
MA, NT и β-ХГЧ без сыворотки и PAPP-A	91	97	84

Риск хромосомных аномалий у каждого пациента

Каждая женщина имеет некоторый риск того, что ее плод может быть поражен хромосомным дефектом.Чтобы рассчитать этот индивидуальный риск, необходимо сначала принять во внимание априорный риск женщины, основанный на ее возрасте и сроке беременности (таблица). Затем этот априорный риск умножается на отношение правдоподобия, рассчитанное на основе результатов ультразвукового исследования и / или результатов биохимии сыворотки крови, полученных во время текущей беременности. Произведение априорного риска и отношения правдоподобия дает конкретный риск для пациента.

Множество медианы (МоМ)

При скрининге с использованием биохимических маркеров материнской сыворотки измеренная концентрация маркеров преобразуется в МоМ для здоровых беременностей на той же беременности.Это сделано для того, чтобы учесть тот факт, что уровни маркеров меняются в зависимости от срока беременности. Значения MoM рассчитываются путем деления индивидуального уровня маркера на средний уровень этого маркера для всей популяции на этом гестационном сроке в этой лаборатории. Использование значений MoM, а не абсолютных уровней, также позволяет согласованно интерпретировать результаты из разных лабораторий. При эуплоидных беременностях среднее скорректированное значение как для свободного β-ХГЧ, так и для PAPP-A составляет 1,0 мМ на всех сроках беременности. В исследовании, проведенном Spencer et al.[42] при изменении уровней биохимических маркеров в первом триместре у азиатских женщин (Индия, Пакистан, Бангладеш) по сравнению с женщинами европеоидной расы (контрольная группа) было обнаружено, что в азиатской популяции медиана PAPP-A была увеличена на 9%, а свободный β- ХГЧ на 6% от группы сравнения (таблица). Азиатское население оказалось на 6,9 кг легче, чем женщины европеоидной расы. При трисомии наблюдаются низкие значения PAPP-A, которые обычно составляют 0,15 мМ для трисомии 21, то есть синдрома Дауна; 0,25 МоМ для трисомии 13 или синдрома Патау; 0.18 МоМ для трисомии 18 или синдрома Эдварда; и 0,49 для синдрома Тернера (таблица).

Таблица 3

Вариация уровней биохимических маркеров в первом триместре у азиатских женщин по сравнению с европейскими женщинами

Маркер (MoM)	Кавказский		Индийский
	Корреляция без веса	Весовая корреляция	Нет Корреляция веса	Корреляция веса
Свободный β-ХГЧ	1.53	1,038	1,002	0,925
PAPP-A	1,032	1,029	1,187	1,082

Таблица 4

Маркерный паттерн, кратный медиане и частоте обнаружения при различных уровнях обнаружения

Анеуплоидия	NT	Свободный β-ХГЧ	PAPP-A	Частота обнаружения (%)
Трисомия 21	2.67 МОМ	2,15 МОМ	0,15 МОМ	90
Трисомия 13	2,87 МОМ	0,50 МОМ	0,25 МОМ	90
Трисомия 18	3,27 МОМ	0,28 МОМ	0,28 МОМ	0,28 МОМ	0,50 МОМ	0,25 МОМ	90
0,18 МОМ	89
45, x	4,76 МОМ	1,11 МОМ	0,49 МОМ	> 90
Триплоидия по материнской линии	0.88 MOM	0,18 MOM	0,06 MOM	> 90
Триплоидия по отцовской линии	2,76 MOM	8,04 MOM	0,75 MOM	> 90

Для расчета a риск женщины иметь ребенка с синдромом Дауна, трисомией 18 и трисомией 13. Некоторые из математических моделей включают Prisca, Viewpoint, Astria и т. д. Эти математические модели учитывают возраст матери, уровни различных биохимических маркеров в сыворотке крови и ультразвуковое исследование плода. измерения.Кроме того, ряд факторов играет важную роль в расчете риска, поскольку они влияют на значения биохимических аналитов материнской сыворотки. Это включает в себя гестационный возраст, вес, расу, курение, диабетический статус человека, количество присутствующих плодов и то, использовалось ли лечение ЭКО для зачатия. В некоторых редких случаях, таких как расчет риска анеуплоидии при беременности у донора яйцеклетки, использование возраста донора яйцеклетки вместо получателя яйцеклетки снижает частоту ложноположительных результатов и повышает эффективность скрининга.

Неточная информация может привести к значительным изменениям в оценке риска. Следовательно, очень важно, чтобы при отправке пробы в лабораторию для анализа предоставлялась точная информация. Для скрининга сыворотки в первом триместре положительный или отрицательный результат скрининга основан на лабораторных пороговых значениях. При использовании возраста матери оценочные риски трисомии плода 21, 18 и 13 для женщины в возрасте 20 лет на 12 неделе беременности составляют примерно 1 из 1000, 1 из 2500 и 1 из 8000, соответственно, и риск родов у такой женщины доношенные дети — 1 из 1500, 1 из 18000 и 1 из 42000 соответственно.Соответствующие риски этих анеуплоидий для женщины в возрасте 35 лет на 12 неделе беременности составляют примерно 1 из 250, 1 из 600 и 1 из 1800, а риск родов у такой женщины в срок — 1 из 350, 1 из 1800. 4000 и 1 из 10000.

При скрининге на трисомию 21 по возрасту матери и бессывороточных β-ХГЧ и PAPP-A уровень обнаружения составляет около 65% для ложноположительных результатов 5%. Показатели лучше на 9-10 неделе, чем на 13 неделе, потому что разница в PAPP-A между трисомной и эуплоидной беременностями больше на более ранних сроках беременности [43, 44].Хотя разница в свободном β-ХГЧ между трисомной и эуплоидной беременностями увеличивается с беременностью, величина различия меньше, чем у противоположного отношения PAPP-A. При трисомиях 18 и 13 уровни свободного β-ХГЧ и PAPP-A в материнской сыворотке снижаются [45, 46]. В случае аномалий половых хромосом содержание свободного β-ХГЧ в сыворотке крови матери является нормальным, а содержание PAPP-A — низким [46]. Общая эффективность скрининга с помощью комбинированного теста лучше на 11 неделе, чем на 13 неделе, с большим вкладом от PAPP-A на 11 неделе и от свободного β-ХГЧ на 13 неделе.При беременности с трисомией 21 медиана свободного β-ХГЧ (МоМ) увеличивается с 1,8 на 11 неделе до 2,09 на 13 неделе, а соответствующие значения для PAPP-A составляют 0,38 и 0,65 МоМ.

Скрининг на биохимические исследования и ультразвуковое сканирование также можно проводить в два отдельных визита: первое через 9–10 недель, а второе — через 12 недель [44, 47, 48]. Было подсчитано, что такой подход повысит уровень обнаружения с 90% до 93-94%. Другой вариант — выполнить сканирование на 12 неделе и оптимизировать производительность биохимического тестирования путем измерения PAPP-A на 9 неделе и свободного β-ХГЧ во время сканирования на 12 неделе или даже позже с оценочной скоростью обнаружения 95. %.

Ссылки

1. Снайдерс Р.Дж.М, Сундберг К., Хольцгрев В., Генри Г., Николаидес К.Х. Риск трисомии, связанный с возрастом и беременностью матери 21. Ультразвуковое обследование акушерства Gynecol. 1999; 13: 167–170. DOI: 10.1046 / j.1469-0705.1999.13030167.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Уилсон РД. Измененные Канадские рекомендации по пренатальной диагностике (2005 г.) заменены на 2005 г. — методы пренатальной диагностики. Руководство по клинической практике SOGC, № 168, ноябрь 2005 г. J Obstet Gynaecol Can. 2005. 27: 1048–1054. [PubMed] [Google Scholar] 3.Bindra R, Liao VHA, Spencer K, Nicolaides KH. Универсальная клиника для оценки риска трисомии 21 на сроке 11–14 недель: проспективное исследование 15030 беременностей. Ультразвуковой акушерский гинекол. 2002; 20: 219–225. DOI: 10.1046 / j.1469-0705.2002.00808.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Nicolaides KH. Скрининг на анеуплоиды плода в возрасте от 11 до 13 недель. Prenat Diagn. 2011; 1 (31): 7–15. DOI: 10.1002 / pd.2637. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Дугофф Л., Хоббинс Дж. С., Мэлоун Ф. Д. и др. Квадратный скрининг как предиктор неблагоприятного исхода беременности.Obstet Gynecol. 2005. 106: 260–267. DOI: 10.1097 / 01.AOG.0000172419.37410.eb. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Николас Дж. В., Уэйн Дж. Х., Аллан Х. Антенатальный скрининг синдрома Дауна с помощью четверного теста. Ланцет. 2003. 361 (9360): 835–836. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (03) 12680-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Wald NJ, Kennard A, Hackshaw A, McGuire A. Опубликованные опечатки дородового скрининга на синдром Дауна опубликованы в J Med Screen. 1998; 5: 110. [Google Scholar] 8. Петрович I, Марина Д, Хуан СК.Роль ассоциированного с беременностью белка плазмы –A (PAPP-A) в идентификации активности ишемической болезни сердца. Acta Fac Med Naissensis. 2007. 24 (4): 183–188. [Google Scholar] 9. Фиалова Л, Мальбохан ИМ. Белок плазмы, связанный с беременностью (PAPP-A): теоретические и клинические аспекты. Братисл Лек Листы. 2002; 103: 194–205. [PubMed] [Google Scholar] 10. Overgaard MT, Oxvig C, Christiansen M, Lawrence JB, Conover CA, Gleich GJ. Уровни мессенджера рибонуклеиновой кислоты связанного с беременностью белка-А плазмы и проформы основного основного белка эозинофилов: экспрессия в репродуктивных и непродуктивных тканях человека.Биол Репрод. 1999; 61: 1083–1089. DOI: 10.1095 / biolreprod61.4.1083. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Overgaard MT, Boldt HT, Laursen LS, Sottrup-Jensen L, Conover CA, Oxvig C. Связанный с беременностью белок плазмы-A2 (PAPP-A2), новая протеиназа протеина-5, связывающая инсулиноподобный фактор роста. J Biol Chem. 2001; 276: 21849–21853. DOI: 10.1074 / jbc.M1021. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Qin Q-P, Kokkala S, Lund J, Tamm N, Voipio-Pulkki LM, Pettersson K. Молекулярное различие циркулирующего связанного с беременностью протеина плазмы-A при инфаркте миокарда и беременности.Clin Chem. 2005. 51: 75–83. DOI: 10.1373 / Clinchem.2004.036467. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Overgaard MT, Sorensen ES, Stachowiak D, Boldt HB, Kristensen L, Sottrup-Jensen L, et al. Комплекс ассоциированного с беременностью белка-А плазмы и проформы основного основного белка эозинофилов, дисульфидной структуры и сайтов прикрепления углеводов. J Biol Chem. 2003. 278: 2106–2117. DOI: 10.1074 / jbc.M208777200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Оксвиг К., Сэнд О, Кристенсен Т., Кристенсен Л., Соттруп-Йенсен Л.Выделение и характеристика циркулирующего комплекса между белком плазмы А, связанным с беременностью человека, и проформой основного основного белка эозинофилов. Biochim Biophys Acta. 1994; 1201: 415–423. DOI: 10.1016 / 0304-4165 (94)-X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Oxvig C, Haaning J, Hojrup P, Sottrup-Jensen L. Расположение и природа углеводных групп в проформе основного основного белка человека, выделенного из сыворотки беременных. Biochem Mol Biol Int. 1994. 33: 329–336. [PubMed] [Google Scholar] 16. Handschuh K, Guibourdenche J, Guesnon M, Laurendeau I, Evain-Brion D, Fournier T.Модуляция экспрессии PAPP-A с помощью PPARgamma в трофобласте человека в первом триместре. Плацента. 2006; 27 (Приложение A): S127 – S134. DOI: 10.1016 / j.placenta.2005.10.012. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Overgaard MT, Haaning J, Boldt HB, Olsen IM, Laursen LS, Christiansen M, Gleich GJ, et al. Экспрессия рекомбинантного человеческого белка-А плазмы, связанного с беременностью, и идентификация проформы основного основного белка эозинофилов в качестве его физиологического ингибитора. J Biol Chem. 2000. 275 (40): 31128–31133. DOI: 10.1074 / jbc.M001384200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Бишоф П., ДюБерг С., Херрманн В., Сизоненко П.С. Связанный с беременностью белок плазмы A (PAPP-A) и ХГЧ на ранних сроках беременности. Br J Obstet Gynaecol. 1981; 88: 973–975. DOI: 10.1111 / j.1471-0528.1981.tb01683.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Bischof P, Amandruz M, Weil-Franck C, Baeriswyl JP, Weil A, Hermann WL, et al. Скорость исчезновения ассоциированного с беременностью протеина плазмы A (PAPP-A) после окончания нормальной и патологической беременности.Arch Gynecol. 1984; 236: 93–98. DOI: 10.1007 / BF02134005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Болдт HB, Conover CA. Связанный с беременностью белок плазмы A (PAPP-A): местный регулятор биодоступности IGF через расщепление IGFBP. Гормона роста IGF Res. 2007; 17: 10–18. DOI: 10.1016 / j.ghir.2006.11.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Петерсон С.Е., Симхан Х.Н. Белок А плазмы, связанный с беременностью в первом триместре, и последующие аномалии роста плода. Am J Obstet Gynecol. 2008. 198 (5): 43–5.[PubMed] 22. Ганьон А., Дуглас Р. В.. Акушерские осложнения, связанные с аномальными анализируемыми маркерами материнской сыворотки. J Obstet Gynaecol Can. 2008. 30 (10): 918–932. [PubMed] [Google Scholar] 23. Сантолая-Форгас I, Леон ДЖАД, Каллен Хопкинс Р., Кастракейн В.Д., Кауфман Р.П., Сифуэнтес ГП. Низкий уровень протеина плазмы А, связанный с беременностью, на сроках от 10 + 1 до 14 + 6 недель беременности и возможный механизм, приводящий к выкидышу. Fetal Diagn Ther. 2004. 19: 456–461. DOI: 10,1159 / 000079000. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24.Brizot ML, Hyett JA, Mckie AT, Bersinger NA, Farzaneh F, Nicolaides KH. Экспрессия генов человеческого протеина плазмы А, связанного с беременностью, в плаценте от трисомных беременностей. Плацента. 1996; 17: 33–36. DOI: 10.1016 / S0143-4004 (05) 80641-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Богарт М.Х., Пандиан М.Р., Джонс О.В. Аномальные уровни хорионического гонадотропина в сыворотке крови матери при беременности с хромосомными аномалиями плода. Prenat Diagn. 1987. 7: 623–630. DOI: 10.1002 / pd.1970070904. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27.Ульф-Хокан С., Айла Т., Хенрик А., Лина В. Классификация, функции и клиническое использование различных изоформ ХГЧ. Обновление Hum Reprod. 2006. 12 (6): 769–784. DOI: 10.1093 / humupd / dml029. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Trenti T, Aloe R, Cervellin G, Lippi G. Хорионический гонадотропин человека в диагностике беременности. Clin Chim Acta. 2011; 412 (17–18): 1515–1520. [PubMed] [Google Scholar] 29. Фернандо М.Р., Донато Д., Феличе П. Прогностическая ценность измерений гормонов при осложнениях беременности у матери и плода.Эндокринная. 2006. 23 (2): 230–57. [PubMed] 30. Батлер С.А., Ильес РК. Как свободная мономерная бета-субъединица хорионического гонадотропина человека (ХГЧ-бета), так и недавно идентифицированная гомодимерная бета-бета-субъединица (ХГЧ-бета-бета) обладают аутокринным эффектом роста. Tumor Biol. 2004; 25: 18–23. DOI: 10,1159 / 000077719. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Эльдар-Гева Т., Хохберг А., ДеГрут Н., Вайнштейн Д. Высокий уровень хорионического гонадотропина в сыворотке крови матери при беременности с синдромом Дауна вызван повышением уровня рибонуклеиновой кислоты обеих субъединиц в трофобластах.J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80: 3528–3531. DOI: 10.1210 / jc.80.12.3528. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Обервейс Д., Жиллеро И., Кулишер Л., Хастин Дж., Филипп Е. Трисомия плаценты в последнем триместре беременности. J Gynecol Obstet Biol Reprod. 1993; 12: 345–349. [PubMed] [Google Scholar] 33. Cowans NJ, Stamatopoulou A, Hellström J, Mäkelä MM, Spencer K. Стабильность PAPP-A и свободного ss-hCG в сыворотке первого триместра с использованием систем PerkinElmer AutoDELFIA и DELFIA Xpress. Prenat Diagn. 2010. 30 (2): 127–132.DOI: 10.1002 / pd.2423. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Круз Дж., Круз Дж., Минеркава Р., Мази Н., Николаидес К. Х. Влияние температуры на свободный β-хорионический гонадотропин человека и концентрацию белка А плазмы, связанного с беременностью. Ультразвуковой акушерский гинекол. 2010; 36: 141–146. DOI: 10.1002 / uog.7688. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Шульте-Валентин М., Шиндлер Х. Неэхогенный отек затылочной кости как маркер для скрининга трисомии 21. Ланцет. 1992; 339: 1053. DOI: 10.1016 / 0140-6736 (92)-M. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36.Робертс Л.Дж., Бьюли С., Макинсон А.М., Родек С.Х. Выступная прозрачность плода в первом триместре: проблемы с обследованием населения в целом. J Obstet Gynaecol. 1995. 102: 381–385. DOI: 10.1111 / j.1471-0528.1995.tb11289.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Карл ОК, Дэйв В., Каалина В., Нерея М., Николаидес К.Х. Скрининг на наличие трисомии 21, 18 и 13 по возрасту матери, NT плода, частоте сердечных сокращений плода, свободному бета-ХГЧ и PAPP-A. Hum Reprod. 2008; 23 (9): 1968–1975. DOI: 10,1093 / humrep / den224. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38.Hyett JA, Moscoso G, Nicolaides K. Аномалии сердца и магистральных артерий у плодов с хромосомными аномалиями в первом триместре. Am J Med Genet. 1997; 69: 207–216. DOI: 10.1002 / (SICI) 1096-8628 (19970317) 69: 2 <207 :: AID-AJMG18> 3.0.CO; 2-П. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. фон Кайзенберг CS, Николаидес KH, Бранд-Сабери Б. Гипоплазия лимфатических сосудов у плодов с синдромом Тернера. Hum Reprod. 1999; 14: 823–826. DOI: 10,1093 / humrep / 14.3.823. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 40. Hyett JA, Sebire NJ, Snijders RJ, Nicolaides KH.Внутриутробная летальность плода с трисомией 21 с увеличенной толщиной затылочного просвета. Ультразвуковой акушерский гинекол. 1996; 7: 101–103. DOI: 10.1046 / j.1469-0705.1996.07020101.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Халил Асма, Пандья Пранав. Скрининг на синдром Дауна. J Obstet Gynecol India. 2006. 56 (3): 205–211. [Google Scholar] 42. Спенсер К., Хит В., Эль-Шейха А., Онг СиТи, Николайдес К. Этническая принадлежность и необходимость коррекции биохимических и ультразвуковых маркеров хромосомных аномалий в первом триместре: исследование восточноазиатского и афро-карибского населения.Prenat Diagn. 2005. 25: 365–369. DOI: 10.1002 / pd.1153. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Каган К.О., Райт Д., Спенсер К., Молина Ф.С., Николаидес К.Х. Скрининг в первом триместре на трисомию 21 по свободному бета-хорионическому гонадотропину человека и связанному с беременностью белку плазмы-А: влияние характеристик матери и беременности. Ультразвуковой акушерский гинекол. 2008; 31: 493–502. DOI: 10.1002 / uog.5332. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Райт Д., Спенсер К., Каган К.О., Торринг Н., Петерсен О.Б., Кристу А. и др.Комбинированный скрининг в первом триместре на наличие трисомии 21 на сроке беременности 7–14 недель. Ультразвуковой акушерский гинекол. 2010; 36: 404–411. DOI: 10.1002 / uog.7755. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45. Tul N, Spencer K, Noble P, Chan C, Nicolaides KH. Скрининг на наличие трисомии 18 по прозрачности затылочной кости плода и свободным бета-ХГЧ и PAPP-A в материнской сыворотке на 10–14 неделях гестации. Prenat Diagn. 1999; 19: 1035–1042. DOI: 10.1002 / (SICI) 1097-0223 (199911) 19:11 <1035 :: AID-PD694> 3.0.CO; 2-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46.Спенсер К., Тул Н., Николаидес К.Х. Свободный бета-ХГЧ и PAPP-A в материнской сыворотке при дефектах половых хромосом плода в первом триместре. Prenat Diagn. 2000. 20: 390–394. DOI: 10.1002 / (SICI) 1097-0223 (200005) 20: 5 <390 :: AID-PD824> 3.0.CO; 2-B. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Боррелл А., Казальс Е., Фортуни А., Фарре М. Т., Гонсе А., Санчес А. и др. Скрининг первого триместра на трисомию 21, сочетающий биохимию и УЗИ, при индивидуальном оптимальном сроке беременности: интервенционное исследование. Prenat Diagn.2004. 24: 541–545. DOI: 10.1002 / pd.949. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Каган К.О., Райт Д., Бейкер А., Сахота Д., Николаидес К.Х. Скрининг на наличие трисомии 21 по возрасту матери, толщине затылочной кости плода, свободному бета-хорионическому гонадотропину человека и белку плазмы крови, связанному с беременностью. Ультразвуковой акушерский гинекол. 2008; 31: 618–24. [PubMed] 49. Бернд Э., Глаубиц Ральф. Скрининг в первом триместре: обзор. J Histochem Cytochem. 2005. 53 (3): 281–283. DOI: 10.1369 / jhc.4B6420.2005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Биохимия материнской сыворотки на 11-13 (+6) неделях в зависимости от наличия или отсутствия носовой кости плода на УЗИ у плодов с хромосомными аномалиями: обновленный комплексный ультразвуковой и биохимический анализ скрининг

Фон: Связан скрининг на наличие трисомии 21 по комбинации возраста матери, толщины воротниковой зоны плода (NT) и уровня свободного бета-ХГЧ в сыворотке крови матери и протеина плазмы A (PAPP-A), ассоциированного с беременностью, на 11-13 (+6) неделях гестации. со степенью обнаружения 90% для ложноположительных результатов 5%.Последние данные свидетельствуют о том, что примерно у 70% плодов с трисомией 21 носовая кость не видна при сканировании 11-13 (+6) недель и что частота отсутствия носовой кости различается в разных этнических группах. Кроме того, существует взаимосвязь между отсутствием носовой кости и толщиной затылочного просвета. В предварительном исследовании мы показали, что, хотя уровни PAPP-A были ниже, а уровни свободного бета-ХГЧ были выше у плодов с трисомией 21 и отсутствующей носовой костью, это различие не было статистически разным.У плодов с трисомией 13 и трисомией 18 также высока (57 и 67%) частота отсутствия носовой кости. Целью настоящего исследования было расширить наше изучение того, является ли уровень биохимических маркеров материнской сыворотки независимым от наличия или отсутствия носовой кости в случаях с трисомией 21, и установить, существуют ли какие-либо различия в случаях с трисомией 13 и 18. .

Методы: Это исследование включало 100 случаев одноплодной беременности с трисомией 21 на сроке гестации 11-13 (+6) недель из нашего предыдущего исследования и еще 42 случая, проанализированных в рамках стандартного скрининга OSCAR.Также было доступно 34 случая с трисомией 18 и 12 случаев с трисомией 13. Ультразвуковое исследование проводилось для измерения NT плода и оценки наличия или отсутствия носовой кости плода. Свободный бета-ХГЧ в сыворотке крови матери и PAPP-A измеряли с использованием экспресс-анализатора иммуноферментного анализа Kryptor (Brahms Diagnostica AG, Берлин). Было исследовано распределение материнской сыворотки свободного бета-ХГЧ и PAPP-A у хромосомно аномальных плодов с отсутствующей и присутствующей носовой костью.

Полученные результаты: Носовая кость отсутствовала у 29 и присутствовала в 13 из новых случаев трисомии 21 и в 98 (69%) и 44 случаях соответственно в комбинированной серии. В случаях трисомии 18 носовая кость отсутствовала в 19 (55,9%) случаях и в 3 (25%) случаях трисомии 13. Не было значительных различий в среднем возрасте матери, медиане гестационного возраста, NT-дельте, свободном бета-тесте. -hCG MoM и PAPP-A MoM у плодов с трисомией 21 с видимой носовой костью и без нее, а также для плодов с трисомией 13 или 18.Для уровня ложноположительных результатов в 5% было подсчитано, что скрининг с использованием четырех маркеров в сочетании с возрастом матери будет связан с уровнем выявления 96% случаев трисомии 21. Для уровня ложноположительных результатов 0,5%, уровень обнаружения составил 88%.

Выводы: Нет никакой связи между отсутствием носовой кости плода и уровнями материнской сыворотки PAPP-A или свободного бета-ХГЧ в случаях с трисомией 13, 18 или 21.Интегрированный сонографический и биохимический тест на сроке 11-13 (+6) недель потенциально может идентифицировать около 88% плодов с трисомией 21 при ложноположительном уровне 0,5%.

Синдром Дауна: оценка и диагностика пренатального риска

1. Эпштейн CJ. Синдром Дауна (трисомия 21). В: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. Метаболические и молекулярные основы наследственного заболевания. Нью-Йорк: McGraw-Hill, 1995: 749–94 ….

2. Распространенность синдрома Дауна при рождении — США, 1983–1990 гг. MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 1994; 43: 617–22.

3. Smith DW, Jones KL. Распознаваемые закономерности человеческого уродства Смита. 4-е изд. Филадельфия: Сондерс, 1988: 10–5.

4. Толми JL. Синдром Дауна и другие аутосомные трисомии. В: Rimoin DL, Connor JM, Pyeritz RE, ред. Принципы и практика медицинской генетики Эмери и Римоина. 3-е изд. Нью-Йорк: Черчилль Ливингстон, 1996: 925–71.

5. Saenz RB. Первичная помощь младенцам и детям раннего возраста с синдромом Дауна. Ам Фам Врач . 1999; 59: 381–

395–6.

6. Комитет по спортивной медицине и фитнесу Американской академии педиатрии. Атлантоаксиальная нестабильность при синдроме Дауна: тематический обзор. Педиатрия . 1995; 96: 151–4.

7. Крючок EB. Частота хромосомных аномалий в разном возрасте матери. Акушерский гинекол . 1981; 58: 282–5.

8. Кукл HS, Уолд, штат Нью-Джерси, Томпсон С.Г. Оценка риска женщины иметь беременность, связанную с синдромом Дауна, с использованием ее возраста и уровня альфа-фетопротеина в сыворотке крови. Br J Obstet Gynaecol . 1987. 94: 387–402.

9. Merkatz IR, Нитовский HM, Макри Дж. Н., Джонсон В.Е. Связь между низким уровнем альфа-фетопротеина в сыворотке крови матери и хромосомными аномалиями плода. Am J Obstet Gynecol . 1984. 148: 886–94.

10. Куллер Я.А., Laifer SA. Современные подходы к пренатальной диагностике. Ам Фам Врач . 1995; 52: 2277–83.

11. Wald NJ, Кукл HS, Densem JW, Нанчахал К, Ройстон П., Мангольд Т, и другие.Скрининг материнской сыворотки на синдром Дауна на ранних сроках беременности. BMJ . 1988; 297: 883–7 [Опубликованная ошибка появляется в BMJ 1988; 297: 1029]

12. Саллер Д. Н., Canick JA. Скрининг материнской сыворотки на синдром Дауна: клинические аспекты. Clin Obstet Gynecol . 1996; 39: 783–92.

13. Паломаки Г.Е., Рыцарь GJ, Маккарти Дж. Э., Haddow JE, Donhowe JM. Скрининг материнской сыворотки на синдром Дауна в США: обзор 1995 года. Am J Obstet Gynecol . 1997; 176: 1046–51.

14. Хаддоу Дж. Э., Паломаки Г.Е., Рыцарь GJ, Уильямс Дж, Пулккинен А, Каник JA, и другие. Пренатальный скрининг синдрома Дауна с использованием маркеров материнской сыворотки. N Engl J Med . 1992; 327: 588–93.

15. Хаддоу Дж. Э., Паломаки Г.Е., Рыцарь GJ, Каннингем GC, Люстиг Л.С., Бойд PA. Снижение потребности в амниоцентезе у женщин в возрасте 35 лет и старше с помощью сывороточных маркеров для скрининга. N Engl J Med . 1994; 330: 1114–8.

16. Комитет клинической практики Американского колледжа медицинской генетики. Заявление ACMG о многовариантном скрининге у женщин 35 лет и старше. Информационный бюллетень Американского колледжа медицинской генетики, январь 1994 г .; 2.

17. Комитет клинической практики Американского колледжа медицинской генетики. Положение о скрининге множественных маркеров у беременных. Информационный бюллетень Американского колледжа медицинской генетики, январь 1996 г .; 6.

18.Американский колледж акушеров и гинекологов. Скрининг материнской сыворотки. Образовательный бюллетень ACOG, 1996; нет. 228.

19. Бенн П.А., Боргида А, Хорн Д, Бриганти С, Коллинз Р., Родис Дж. Синдром Дауна и скрининг дефектов нервной трубки: значение использования гестационного возраста при УЗИ. Am J Obstet Gynecol . 1997. 176: 1056–61.

20. Benacerraf BR. УЗИ синдромов плода. Нью-Йорк: Черчилль Ливингстон, 1998: 328–38.

21. Винцилеос А.М., Кэмпбелл WA, Родис Дж. Ф., Гусман Э.Р., Смулян ЮК, Кнуппель Р.А. Использование генетической сонограммы второго триместра для руководства клиническим ведением пациентов с повышенным риском трисомии плода 21. Obstet Gynecol . 1996; 87: 948–52.

22. Брутто SJ, Бомбардировка АТ. Скрининг на анеуплоидный плод. Obstet Gynecol Clin North Am . 1998. 25: 573–95.

23. Читти Л.С.Антенатальный скрининг на анеуплоидию. Curr Opin Obstet Gynecol . 1998. 10: 91–6.

24. Целевая группа превентивных служб США. Руководство по клиническим профилактическим услугам: отчет Целевой группы США по профилактическим услугам. 2-е изд. Балтимор: Уильямс и Уилкинс, 1996: 449–65.

25. Джалал С.М., Закон ME, Карлсон Р.О., Девальд GW. Пренатальное обнаружение анеуплоидии с помощью разноцветных зондов с прямой меткой и межфазной флуоресценции in situ гибридизации. Mayo Clin Proc . 1998. 73: 132–7.

26. Абрамский Л. Консультирование перед пренатальным тестированием. В: Abramsky L, Chapple J, ред. Пренатальная диагностика: человеческая сторона. Нью-Йорк: Chapman & Hall, 1994: 70–85.

27. Зеленый JM. Женский опыт пренатального скрининга и диагностики. В: Abramsky L, Chapple J, ред. Пренатальная диагностика: человеческая сторона. Нью-Йорк: Chapman & Hall, 1994: 37–53.

28. Reynolds TM, Nix AB, Дунстан ФО, Доусон А.Дж.Возрастное выявление и количество ложноположительных результатов: помощь в консультировании при скрининге риска синдрома Дауна. Акушерский гинекол . 1993; 81: 447–50.

29. Stein MT, Scioscia A, Джонс К.Л., Коэн В.И., Стекло СК, Стекло РФ. Ответ на опасения родителей после пренатального диагноза трисомии 21. J Dev Behav Pediatr . 1997; 18: 42–6.

Биохимические тесты на аномалии беременности

Основная цель оценки плода — обеспечить удовлетворительный рост в утробе матери .Есть много факторов, которые могут вызвать задержку роста плода. Они варьируются от плохого состояния питания матери до плацентарной недостаточности и аномалий плода. Подобно функции плаценты, медицинская визуализация все чаще используется для обнаружения аномалий плода, что снижает полезность биохимических маркеров.

Альфа-фетопротеин

Альфа-фетопротеин — это белок плода, образующийся из желточного мешка и печени плода. Его можно обнаружить в возрастающих концентрациях в материнской сыворотке до 32 недель нормальной беременности.

Дефекты нервной трубки

При дефектах нервной трубки, таких как расщелина позвоночника ⁸ и анэнцефалия, концентрация альфа-фетопротеина в материнской сыворотке необычно высока в первом триместре из-за просачивания спинномозговой жидкости в амниотическую жидкость. Необходимо исключить другие причины повышенного уровня альфа-фетопротеина, такие как неправильная дата гестации и многоплодная беременность. В качестве маркера дефектов нервной трубки уровень альфа-фетопротеина в материнской сыворотке в идеале должен быть измерен между 15 и 18 неделями беременности.Любое подозрение на дефект нервной трубки можно дополнительно оценить с помощью УЗИ, обычно на 18-20 неделе. Это сканирование также позволяет оценить другие морфологические аномалии плода и расположение плаценты.

Синдром Дауна

Синдром Дауна — одна из частых причин задержки роста плода. Это результат частичной или полной трисомии 21 хромосомы и является серьезной акушерской проблемой, особенно у пожилых женщин. Важные биохимические маркеры включают альфа-фетопротеин, ХГЧ, неконъюгированный эстриол, ассоциированный с беременностью белок плазмы-А, сывороточный ингибин-А и свободный β-ХГЧ.Эти маркеры используются в различных комбинациях и вместе с ультразвуком для увеличения скорости выявления синдрома Дауна. Нельзя переоценить тот факт, что срок беременности должен быть правильным, чтобы параметры скрининга были точными.

Между 11 и 13 неделями (то есть конец первого триместра ), сывороточный протеин плазмы А, связанный с беременностью, свободный β-ХГЧ и ультразвуковая оценка толщины затылочной кости (физиологическое пространство между задней частью шеи и покрывающей кожей плода) наиболее часто используются при оценке синдрома Дауна.Из-за меняющейся концентрации этих маркеров в нормальной популяции беременных результаты математически исправлены для облегчения сравнения. Толщина воротниковой зоны увеличивается при синдроме Дауна, и примерно в 70% случаев выявляется ультразвуковое исследование в специализированных центрах. В сочетании с биохимическими маркерами частота обнаружения увеличивается до 85-90%. ^{9, 10} Отклонения от нормы могут быть отслежены прямым кариотипированием с использованием пробы ворсинок хориона, но это имеет значение 0.5-1,0% риск потери беременности в первом триместре.

Во втором триместре года при скрининге на синдром Дауна традиционно используется тройной анализ материнского сывороточного ХГЧ, сывороточного неконъюгированного эстриола и альфа-фетопротеина на 15–18 неделе беременности. Некоторые лаборатории также измеряют сывороточный протеин-А плазмы, связанный с беременностью. Комбинация этих маркеров и возраста матери обеспечивает 60-65% выявления, но это включает 5% женщин, которые имеют ложноположительный результат.Толщина транснухальной оболочки в середине и конце второго триместра плохо коррелирует с синдромом Дауна и не увеличивает ценность биохимических маркеров. ¹¹

Результаты скрининга синдрома Дауна в первом и втором триместре выражаются в виде доли затронутых беременностей, например, 1 шанс из 488 иметь синдром Дауна. Это достигается с помощью программы оценки риска, которая включает толщину воротниковой зоны (только в первом триместре), результаты биохимии и возраст матери.

Другие подходы

Еще одним биохимическим методом оценки здоровья плода является анализ околоплодных вод. Измерение концентрации билирубина в околоплодных водах имеет решающее значение для оценки внутрисосудистого гемолиза плода при несовместимости резус-фактора. Соотношение лецитин-сфингомиелин в околоплодных водах может использоваться для оценки зрелости легких плода при преждевременных родах, но в наши дни используется редко из-за широкой доступности синтетического сурфактанта.

В последнее время наблюдается возрождение интереса к использованию материнского гормона роста и уровней инсулиноподобного фактора роста в течение первого и второго триместра беременности в качестве предикторов исхода для плода, но они еще не получили рутинного клинического применения. ¹²

ДНК плода

Важным достижением в молекулярной биологии стало возможное обнаружение и выделение ДНК плода в кровотоке матери. ¹³ Это захватывающее открытие открыло новые горизонты в «неинвазивной» оценке здоровья плода и матери.