Содержание
Диссоциированный рост плодов при двойне. Серьезная патология или вариант нормы? » Акушерство и Гинекология
DOI
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.1.5-9
ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва
Цель исследования. Провести систематический анализ данных литературы, касающейся диссоциированного развития плодов при многоплодной беременности.
Материал и методы. Поиск осуществляли в базе данных PubMed, а также русскоязычных рецензируемых журналах за последние 15 лет.
Результаты. Проанализированы факторы, определяющие рост плодов, а также частота осложнений беременности при диссоциированном росте плодов. Показано, что частота осложнений при диссоциированной двойне существенно возрастает лишь в том случае, если меньший из плодов выходит за рамки нормативных показателей для данного срока беременности.
Заключение.
Диагноз синдром задержки роста плода (СЗРП) при многоплодии следует ставить лишь при массе плода меньше 10-го перцентиля для данного срока по специфической номограмме для двоен. Пациентки с истинно диссоциированными двойнями (СЗРП меньшего плода) должны наблюдаться и родоразрешаться только в учреждениях III уровня.
многоплодная беременность
двойня
диссоциация
синдром задержки роста плода
Многоплодная беременность относится к беременности высокого риска и сопровождается увеличением частоты всех акушерских осложнений. Так, риск преждевременных родов при двойне возрастает в 6 раз, преэклампсии – в 3 раза, послеродовых кровотечений – в 2 раза [1, 2]. Одним из осложнений многоплодной беременности является диссоциированное развитие плодов, связанное с развитием синдрома задержки роста (СЗРП) одного из плодов, различным генетическим потенциалом плодов при бихориальной двойне или с синдромом фето-фетальной трансфузии при монохориальной двойне.
Под термином диссоциированная двойня (дискордантный рост плодов) подразумевают разницу между ожидаемыми массами плодов, превышающую 15% (некоторые авторы считают пороговым значением 20%).
Причины диссоциированного развития плодов разнообразны. Размер каждого из развивающихся плодов, а также их масса при рождении определяются совокупностью факторов: генетических, плацентарных и др. Безусловно, генетическая предрасположенность является неотъемлемым фактором, определяющим рост плодов.
При многоплодной беременности факторами, ограничивающими рост плодов, являются развитие сосудистых плацентарных анастомозов, способствующих неравномерному распределению кровотока, необходимость значительного увеличения площади ворсин хориона и эффективности маточно-плацентарного кровотока, а также ограниченный объем матки. Существует гипотеза, согласно которой, диссоциация является приспособительным механизмом, позволяющим увеличить срок гестации на момент рождения за счет уменьшения скорости роста одного из плодов [6].
Замедление роста одного из плодов приводит к уменьшению суммарного объема и массы плодов и, как следствие, снижению потребности в питательных веществах в ограниченном общем маточном пространстве, что дает возможность пробыть плодам в матке дольше, чем если бы они оба росли одинаково. Косвенным подтверждением этой теории является наблюдение, что диссоциированные двойни на момент родов в среднем имеют больший срок гестации, чем недиссоциированные двойни с такой же суммарной массой плодов [7].
Регуляция процесса роста плодов в зависимости от возможностей материнского организма, по всей видимости, опосредованы факторами роста сосудов. Так у беременных с диссоциированной двойней в крови концентрация свободного фактора роста эндотелия сосудов была существенно ниже, чем у беременных с недиссоциированной двойней [8].
Монохориальные двойни
Особо следует выделить ситуацию диссоциации плодов при монохориальной двойне. Несмотря на то что результаты некоторых работ свидетельствуют об одинаковой частоте диссоциации при монохориальной и бихориальной двойне [9], большинство ученых все же сходятся во мнении, что при монохориальной двойне диссоциация и СЗРП одного или обоих плодов встречается чаще [10–12], а дети при монохориальной двойне в среднем весят меньше, чем при бихориальной. В связи с этим некоторые ученые предлагают для монохориальных двоен создавать отдельные номограммы, однако данный вопрос решить достаточно сложно, учитывая низкую частоту монохориальных двоен в популяции.
При изучении факторов риска диссоциации плодов при бихориальной двойне были выявлены некоторые закономерности:
- диссоциация плодов чаще встречается у первородящих пациенток [13], что вероятно, объясняется большей способностью матки к растяжению у рожавшей женщины, чем у нерожавшей,
- диссоциация чаще встречается при сращении двух плацент, при краевом или оболочечном прикреплении пуповины одного из плодов [14].
Существенную роль в частоте и степени диссоциации играет пол плодов. Мальчики в среднем крупнее девочек. Логично предположить, что в паре мальчик-девочка частота диссоциации должна быть выше, чем в парах мальчик-мальчик и девочка-девочка, однако, неоднократно продемонстрировано, что наличие в матке мальчика ускоряет рост второго плода. То есть девочки из разнополых двоен в среднем крупнее, чем девочки из однополых бихориальных двоен [15].
Диагностика
Степень диссоциации (синоним: дискордантность) определяют процентным отношением разницы предполагаемой массы плодов к массе большего плода (М – м/Мх100, где М – масса большего плода, м – масса меньшего плода). При таком подсчете приблизительно у 75% двоен диссоциация будет составлять от 0 до 15%, у 20% – от 15 до 25%, а у 5% двоен превысит 25% [17]. Данная методика оценки диссоциации является наиболее распространенной. Недостатком этого метода является то, что он не учитывает соответствие масс плодов сроку гестации. Предположим, в 36 недель беременности массы плодов при двойне отстают от нормативных значений для данного срока и составляют 1500 и 1200 г с диссоциацией в 20%. Очевидно, что данная пара имеет высокий риск перинатальной патологии. Напротив, плоды в том же сроке беременности с массой 3000 и 2400 г, имеющие ту же степень диссоциации, будут вероятнее всего здоровы.
Таким образом, при наличии диссоциации размеры обоих плодов могут укладываться в рамки нормативных значений для данного срока гестации. В такой ситуации вероятность осложнений лишь незначительно превышает таковую при недиссоциированной двойне.
Гораздо большее значение, чем констатация факта диссоциации, имеет сама по себе масса плода при рождении, то есть наличие или отсутствие СЗРП у меньшего плода. В связи с этим, целью данного обзора явилась оценка клинической значимости диссоциации плодов, а также определение места данного термина в акушерской практике.
Возникает вопрос о том, что же считать СЗРП при двойне. Известно, что в среднем дети при многоплодной беременности существенно меньше детей, рожденных при одноплодной беременности. Некоторые ученые, несмотря на это предлагают использовать для оценки соответствия роста плодов из двоен гестационному сроку номограммы одноплодных беременностей [18], например, считая пороговым значением для СЗРП при двойне 5-ю перцентиль для одноплодных беременностей.
Однако все же логичнее использовать специфические номограммы для многоплодных беременностей [19]. Наиболее серьезную работу в этом направлении провел I. Blickstein в 2004 г. Были проанализированы данные по 265 820 живорожденным бихориальным двойням. Оказалось, что средняя масса плодов при двойне начинает отставать от нормативов одноплодной беременности приблизительно в 28–30 недель, а далее прогрессивно удаляется от показателей одноплодной беременности [20]. Поэтому использование в качестве критерия постановки диагноза СЗРП при двойне 5-й перцентили одноплодной беременности приведет к гипердиагностике этого состояния в сроках после 32 недель (рисунок).
В ходе крупного популяционного исследования, в которое были включены 10 683 диссоциированные двойни (разница более 25%), все двойни были разделены на три группы в зависимости от веса меньшего плода (менее 10-й перцентили; 10-50-я перцентиль; более 50-й перцентили по скорректированным номограммам для двоен). На первую группу пришлось 62,4% всех двоен, на вторую – 32,9%, а на третью лишь 4,7%.
То есть почти в 40% случаев у меньшего плода из диссоциированной двойни не было СЗРП. При этом разница в перинатальной смертности между группами была очень значительной (29‰, 11,1‰ и 11‰ соответственно, относительный риск перинатальной смертности при наличии СЗРП меньшего плода 2,7 (95% доверительный интервал 1,3–5,7)). Повышение смертности отмечено лишь для меньших плодов. Исходы для более крупных плодов были абсолютно одинаковыми во всех группах [17]. Y. Yinon и соавт. (2005) показали, что при одинаковом сроке гестации риск тяжелой заболеваемости (тяжелый респираторный дистресс синдром (РДС), внутрижелудочковые кровоизлияния III–IV ст, некротизирующий энтероколит) при диссоциированной двойне с СЗРП одного из плодов (масса менее 10-й перцентили по скорректированной номограмме для двоен) выше аналогичного показателя для диссоциированных двоен без СЗРП в 7,7 раза [22].
Таким образом, даже при очень большой степени диссоциации часть двоен будут относиться к группе низкого риска по перинатальным осложнениям.
Важнейшим моментом является выявление СЗРП среди меньших плодов. При отсутствии СЗРП использование термина диссоциированная двойня может повлечь за собой избыточно агрессивную тактику. Мы считаем, что ставить диагноз «диссоциированная двойня» следует только при наличии СЗРП у меньшего плода. Это позволит выделять пациенток действительно высокого риска.
Диагностический подход при диссоциированной двойне должен складываться из нескольких этапов. На первом этапе после выявления диссоциированного роста плодов следует исключить фето-фетальную трансфузию (при монохориальной двойне) и аномалии развития у одного из плодов (особенно при выявлении диссоциации до 22 недель беременности). Пороки развития при многоплодной беременности встречаются существенно чаще, чем при одноплодной (4,05 и 2,38% соответственно; отношение рисков 1,7 (ДИ 1,47–1,97)) [23]. При этом аномалии развития одного из плодов могут привести как к задержке его роста, так и к увеличению его массы за счет отека. Так нами описан случай развития неиммунной водянки одного плода из двойни на фоне кистозно-аденоматозного порока развития легкого [24].
В этом случае масса здорового (меньшего) плода в сроке 31 неделя составила 1530 г, а ребенка с неиммунной водянкой 3050 г. То есть, несмотря на формальный уровень диссоциации 50%, меньший плод не имел СЗРП и был здоров, в отличие от более крупного плода с врожденным пороком развития. Обнаружение аномалий развития у одного из плодов может в ряде случаев помочь избежать досрочного родоразрешения, пролонгируя беременность в интересах здорового плода.
Вторым этапом среди диссоциированных двоен следует выделить те, в которых масса меньшего плода менее 10-й перцентили для данного гестационного срока (по номограмме для двоен). Диссоциированные двойни, в которых масса меньшего плода укладывается в нормативы данного срока, по степени риска перинатальных осложнений не выше конкордантно развивающихся плодов. Ультразвуковое исследование позволяет с достаточно высокой степенью достоверности предположить как массу плодов [25], так и степень диссоциации [26]. Разница в предполагаемой массе плодов по данным ультразвукового исследования является наиболее точным диагностическим критерием диссоциации плодов (по некоторым данным чувствительность достигает 100%, а специфичность – 95,7%) [27].
Альтернативным методом диагностики диссоциации является выявление разницы в окружностях живота плодов более 20 мм [28]. Предположить наличие диссоциации можно и при выявлении существенной разницы в допплерометрических показателях в средней мозговой артерии плодов (разница в пульсационном индексе более 25% – чувствительность 85,7%, специфичность 77,9%) [27].
Ведение пациенток с диссоциированной двойней
Несмотря на многочисленные попытки лечения задержки роста одного плода из двойни (инфузионная терапия, дополнительное питание матери, лекарственная терапия, оксигенотерапия), ни один из методов не смог ускорить рост плода и улучшить перинатальные исходы [29]. Доказанной эффективностью обладают лишь родоразрешение пациенток с истинно диссоциированными двойнями (СЗРП меньшего плода) в центрах третьего уровня, проведение профилактики РДС плодов глюкокортикоидами до 34 недель беременности, тщательный динамический контроль состояния плодов и родоразрешение при появлении признаков декомпенсации.
Существуют данные о том, что профилактика РДС при СЗРП может быть эффективна и в сроках 34–36 недель, особенно если предполагается абдоминальное родоразрешение, однако этот тезис при многоплодной беременности не подтвержден [30].
Важнейшим моментом при выявлении истинно диссоциированной двойни (СЗРП меньшего плода) является динамическое наблюдение за функциональным состоянием плодов (кардиотокография, допплерометрия), а также ростом плодов. В случае ухудшения состояния одного из плодов (как правило, меньшего) проводится досрочное родоразрешение. Интересно, что у меньших плодов в диссоциированной двойне есть особенности гемодинамики, даже при удовлетворительном их состоянии. E. Barzilay и соавт. (2015) показали, что у меньшего плода из диссоциированной двойни, по сравнению с большим, существенно увеличен диаметр средней мозговой артерии, при этом пульсационный индекс в этих сосудах между плодами не различается [31].
При адекватном симметричном росте плодов никакие вмешательства, как правило, не требуются.
Принципиальным моментом является промежуток времени между двумя ультразвуковыми фетометриями. Как показали M. Mongelli и соавт., если проводить повторное измерение плода через 1 неделю, в 30,8% будет сделан ошибочный вывод об отсутствии роста. Если промежуток между исследованиями составит 2 недели, частота ложноположительных результатов снижается до 16,9%, а при промежутке в 4 недели – до 3,2%. Дело в том, что разница в размерах через неделю может быть настолько малой, что окажется в рамках погрешности ультразвуковой фетометрии [32]. С учетом этого во избежание ненужной агрессии не следует повторять ультразвуковую фетометрию раньше, чем через 2 недели. А при диссоциированной двойне без СЗРП оптимальный промежуток между исследованиями составляет 4 недели.
Предпочтительным методом родоразрешения при ухудшении функционального состояния одного из плодов является кесарево сечение. При удовлетворительном состоянии обоих плодов показанием к оперативному родоразрешению при диссоциированной двойне следует считать лишь СЗРП III степени одного из плодов.
Сама по себе степень диссоциации не ухудшает исходов при влагалищных родах [33].
Заключение
Таким образом, учитывая отличие темпов роста плодов при многоплодной беременности, не следует сопоставлять размер плода при двойне с номограммами одноплодной беременности. Диагноз СЗРП при многоплодии ставится лишь при массе плода меньше 10-й перцентили для данного срока по специфической номограмме для двоен. С целью выделения группы высокого риска по перинатальным осложнениям, оптимизации тактики ведения данной категории пациенток и снижении неоправданной акушерской агрессии диагноз диссоциированной двойни целесообразно ставить лишь в случае наличия СЗРП у меньшего плода. Пациенток с диссоциированными двойнями следует наблюдать и родоразрешать только в учреждениях III уровня.
1. Umstad M.P., Gronow M.J. Multiple pregnancy: a modern epidemic? Med. J. Aust. 2003; 178(12): 613-5.
2. Taylor M.J.O., Fisk N.M. Multiple pregnancy. The Obstetrician & Gynaecologist. 2000; 2(4): 4-10.
3. Amaru R.C., Bush M.C., Berkowitz R.L., Lapinski R.H., Gaddipati S. Is discordant growth in twins an independent risk factor for adverse neonatal outcome? Obstet. Gynecol. 2004; 103(1): 71-6.
4. Branum A.M., Schoendorf K.C. The effect of birth weight discordance on twin neonatal mortality. Obstet. Gynecol. 2003; 101(3): 570-4.
5. Högberg L., Lundholm C., Cnattingius S., Oberg S., Iliadou A.N. Birthweight discordant female twins and their offspring: is the intergenerational influence on birthweight due to genes or environment? Hum. Reprod. 2013; 28(2): 480-7.
6. Blickstein I., Goldman R.D., Mazkereth R. Adaptive growth restriction as a pattern of birth weight discordance in twin gestations. Obstet. Gynecol. 2000; 96(6): 986-90.
7. Blickstein I., Goldman R.D. Intertwin birth weight discordance as a potential adaptive measure to promote gestational age. J. Reprod. Med 2003; 48(6): 449-54.
8. Ruiz-Sacedón N., Perales-Puchalt A., Borras D., Gómez R., Perales A.
Angiogenic growth factors in maternal and fetal serum in concordant and discordant twin pregnancies. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2014; 27(9): 870-3.
9. Victoria A., Mora G., Arias F. Perinatal outcome, placental pathology, and severity of discordance in monochorionic and dichorionic twins. Obstet. Gynecol. 2001; 97(2): 310-5.
10. Dube J., Dodds L., Armson B.A. Does chorionicity or zygosity predict adverse perinatal outcomes in twins? Am. J. Obstet. Gynecol. 2002; 186(3): 579-83.
11. Sebire N.J., D’Ercole C., Soares W., Nayar R., Nicolaides K.H. Intertwin disparity in fetal size in monochorionic and dichorionic pregnancies. Obstet. Gynecol. 1998; 91(1): 82-5.
12. Hanley M.L., Ananth C.V., Shen-Schwarz S., Smulian J.C., Lai Y.L., Vintzileos A.M. Placental cord insertion and birth weight discordancy in twin gestations. Obstet. Gynecol. 2002; 99(3): 477-82.
13. Blickstein I., Goldman R.D., Smith-Levitin M., Greenberg M., Sherman D., Rydhstroem H. The relation between inter-twin birth weight discordance and total twin birth weight.
Obstet. Gynecol. 1999; 93(1): 113-6.
14. Szymański S., Malinowski W., Ronin-Walknowska E. Type of afterbirth and twin birth weight discordance. Med. Wieku Rozwoj. 2010; 14(4): 378-83.
15. Glinianaia S.V., Magnus P., Harris J., Tambs K. Is there a consequence for fetal growth of having an unlike-sexed cohabitant in utero? Int. J. Epidemiol. 1998; 27(4): 657-9.
16. Loos R.J., Derom C., Eeckels R., Derom R., Vlietinck R. Length of gestation and birthweight in dizygotic twins. Lancet. 2001; 358(9281): 560-1.
17. Blickstein I., Kalish R.B. Birthweight discordance in multiple pregnancy. Twin Res. 2003; 6(6): 526-31.
18. Morin L., Lim K. Ultrasound in twin pregnancies. J. Obstet. Gynaecol. Can. 2011; 33(6): 643-56.
19. Han Z.Y., Fang Q., Luo Y.M., Hou H.Y., Chen M.L., He Z.M. et al. Intrauterine growth characteristics of twins and those twins discordant birthweight. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2012; 47(5): 337-41.
20. Blickstein I., Keith L.G., eds. Multiple pregnancy.
Epidemiology, gestation and perinatal outcome. Informa Healthcare; 2006: 507-12.
21. Alexander G.R., Himes J.H., Kaufman R.B., Mor J., Kogan M. A United States national reference for fetal growth. Obstet. Gynecol. 1996; 87(2): 163-8.
22. Yinon Y., Mazkereth R., Rosentzweig N., Jarus-Hakak A., Schiff E., Simchen M.J. Growth restriction as a determinant of outcome in preterm discordant twins. Obstet. Gynecol. 2005; 105(1): 80-4.
23. Favre R. Discordant anomaly in twin pregnancy. J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. (Paris). 2009; 38(8, Suppl.): S90-9.
24. Кузнецов П.А., Козлов П.В., Джохадзе Л.С., Константинова К.И. Неиммунная водянка одного плода из двойни (клиническое наблюдение). Вестник Российского государственного медицинского университета. 2014; 4: 42-4. [Kuznetsov P.A., Kozlov P.V., Dzhohadze L.S., Konstantinova K.I. Non-immune hydrops of the fetus from the twins (clinical observation). Vestnik Rossiyskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta. 2014; 4: 42-4.
(in Russian)]
25. Harper L.M., Roehl K.A., Tuuli M.G., Odibo A.O., Cahill A.G. Sonographic accuracy of estimated fetal weight in twins. J. Ultrasound Med. 2013; 32(4): 625-30.
26. Gernt P.R., Mauldin J.G., Newman R.B., Durkalski V.L. Sonographic prediction of twin birth weight discordance. Obstet. Gynecol. 2001; 97(1): 53-6.
27. Musilová I., Hodík K. Possible use of Doppler velocimetry in the detection of discordant growth of twins. Ceska Gynekol. 2007; 72(3): 175-80.
28. Blickstein I., Keith L.G. Ultrasound in twin pregnancies. J. Obstet. Gynaecol. Can. 2011; 33(6): 643-56.
29. Alberry M., Soothill P. Management of fetal growth restriction. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2007; 92(1): F62-7.
30. Козлов П.В., Иванников Н.Ю., Кузнецов П.А., Богаева И.И. Профилактика перинатальной заболеваемости при поздних преждевременных родах. Российский вестник акушера-гинеколога. 2014; 14(6): 80-5. [Kozlov P.V., Ivannikov N.Yu., Kuznetsov P.A., Bogaeva I.I. Prevention of perinatal morbidity in advanced preterm labor.
Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa. 2014; 14(6): 80-5. (in Russian)]
31. Barzilay E., Haas J., de Castro H., Yinon Y., Achiron R., Gilboa Y. Measurement of middle cerebral artery diameter as a method for assessment of brain sparing in intrauterine growth-restricted discordant twins. Prenat. Diagn. 2015; 35(2): 137-41.
32. Mongelli M., Ek S., Tambyrajia R. Screening for fetal growth restriction: a mathematical model of the effect of time interval and ultrasound error. Obstet. Gynecol. 1998; 92(6): 908-12.
33. Bagchi S., Salihu H.M. Birth weight discordance in multiple gestations: occurrence and outcomes. J. Obstet. Gynaecol. 2006; 26(4): 291-6.
Поступила 18.05.2015
Принята в печать 26.06.2015
Доброхотова Юлия Эдуардовна, д.м.н., профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Адрес: 117437, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1. Телефон: 8 (495) 536-92-70. E-mail: pr.dobrohotova@mail.
ru
Козлов Павел Васильевич, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Адрес: 117437, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1. Телефон: 8 (495) 613-45-09. E-mail: [email protected]
Кузнецов Павел Андреевич, к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Адрес: 117437, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1. Телефон: 8 (495) 613-45-09. E-mail: [email protected]. orcid.org/0000-0003-2492-3910
Джохадзе Лела Сергеевна, к.м.н., ассистент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Адрес: 117437, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1. Телефон: 8 (495) 613-45-09. E-mail: [email protected]
Для цитирования: Доброхотова Ю.Э., Козлов П.В., Кузнецов П.А., Джохадзе Л.С. Диссоциированный рост плодов при двойне. Серьезная патология или вариант нормы? Акушерство и гинекология. 2016; 1: 5-9.
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.1.5-9
Поиск ассоциаций генов-кандидатов, дифференциально экспрессирующихся в плаценте, с риском развития плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода
Введение.
Плацентарная недостаточность (ПН) – cиндром, связанный с морфофункциональными изменениями в плаценте и нарушениями компенсаторно-приспособительных механизмов, обеспечивающих функциональную полноценность органа. ПН – результат сложной реакции плода и плаценты на различные патологические состояния материнского организма, проявляющийся комплексом нарушений транспортной, трофической, эндокринной и метаболической функций плаценты, лежащих в основе патологии плода и новорожденного [1].
Плацентарная недостаточность является причиной таких нарушений беременности, как преэклампсия и синдром задержки роста плода (СЗРП) [2, 3]. СЗРП определяется как патологическое торможение внутриутробного роста плода и неспособность его достичь своего потенциала роста, при котором размеры плода ниже 10-го процентиля для данного гестационного возраста [4].
Перинатальная смертность среди женщин с плацентарной недостаточностью составляет среди доношенных новорожденных 10.3‰, среди недоношенных – 49‰ [5].
В 60% случаев плацентарная недостаточность приводит к развитию СЗРП, который занимает третье место в структуре причин перинатальной заболеваемости [5].
Плацентарная недостаточность с СЗРП является гетерогенным осложнением беременности и включают широкий спектр как средовых, так и генетических факторов риска [3, 6].
Так как плацента принимает непосредственное участие в развитии плода путем обеспечения транспорта различных веществ, иммунной защиты и нейроэндокринных функций, логичным является изучение экспрессии генов плацентарной ткани, влияющих на вес и рост плода, и развитие таких нарушений беременности, как плацентарная недостаточность с синдромом задержки роста плода.
Проведенные исследования транскриптома плаценты у беременных с СЗРП выявляют различия в экспрессии генов по всему геному. Процессы, связанные с изменением экспрессии плацентарных генов, включают: ангиогенез, иммунные реакции, энергетический обмен и регуляцию роста [7-13].
Ассоциативные исследования по изучению генетических факторов развития плацентарной недостаточности с СЗРП, проведенные в России, связаны с оценкой полиморфизмов генов фолатного цикла, факторов коагуляции, липидного обмена и газового гомеостаза [14-17].
В зарубежных исследованиях количество работ, посвященных изучению генетических аспектов плацентарной недостаточности с СЗРП не так обширно, и, в основном, затрагивает оценку патогенетической значимости полиморфизмов генов фолатного цикла [18-20], системы гемостаза [18, 21], главного комплекса гистосовместимости [22], провоспалительных цитокинов [23].
Цель исследования. Изучить ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов генов-кандидатов, дифференциально экспрессирующихся в плаценте, с риском развития плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода.
Материалы и методы исследования. Группу исследования составили 273 беременных с развитием плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода и 631 женщина с физиологической беременностью.
Группу исследования составили женщины русской национальности без родственных связей, родившиеся и проживающие на территории Центрального Черноземья РФ.
Клинико-лабораторное обследование беременных проводилось на базе перинатального центра Белгородской областной клинической больницы Святителя Иоасафа.
Все женщины подписали информированное согласие до начала участия в данном исследовании.
Изучаемые параметры включали: возраст, сведения о месте рождения, жительства, антропометрические данные (вес, индекс массы тела, рост, масса тела при рождении).
Средний возраст женщин с плацентарной недостаточностью с СЗРП составил 27,18±4,84 лет, в группе контроля – 26,57±4,94 лет (р<0,05). Значение ИМТ в группе женщин с плацентарной недостаточностью с СЗРП составило 23,40±4,31 кг/м2, в группе контроля 23,40±3,47 кг/м2 (р>0,05).
При формировании выборки были определены критерии исключения: наличие патологии матки (фибромиома матки, аномалии развития внутренних половых органов), осложнения беременности (изосенсибилизация по резус фактору, аномалии расположения и прикрепления плаценты,), плодовые причины (врожденные пороки развития, генетические болезни), многоплодная беременность.
Диагностика СЗРП проводилась, основываясь на клинических данных, которые подтверждались данными ультразвуковой фетометрии (определялся бипариетальный размер головки плода, окружность грудной клетки и живота, длина плечевой и бедренной костей (аппарат TOSHIBA XARIO SSA-660A)) [24].
Фетометрические показатели, полученные при ультразвуковом исследовании сравнивались с номограммами F. Hadlock и гестационным сроком, что позволяло подтвердить наличие СЗРП, его степень выраженности и форму [24].
Кровь для исследования (5 мл) была взята из локтевой вены каждого участника в пластиковую пробирку (Vacutainer®), содержащую 0,5 М раствор ЭДТА (рН = 8,0). Геномная ДНК была выделена из лейкоцитарной массы с использованием стандартного фенол-хлороформного метода и затем проверена на качество с помощью спектрофотометра Nanodrop 2000 (Thermo Scientific, Inc.).
Всем женщинам проводилось типирование 10 однонуклеотидных полиморфизмов генов, дифференциально экспрессирующихся в плаценте: гексокиназы 2 (rs10496196 HK2), белка цинковых пальцев 51 (rs3821817 BCL6 и rs3774298 BCL6), цитоплазматического белка суперсемейства гидролаз (rs11545664 NDRG1, rs2227262 NDRG1, rs2977559 NDRG1, rs3802252 NDRG1,), эндоглина (rs12609771 ENG), ретинолдегидрогеназы 13 (rs1671215 RDH13 и rs1654439 RDH13).
Данные полиморфные локусы были включены в исследование, так как имеют значимый регуляторный потенциал и оказывают значимое влияние на экспрессию генов [25]. Регуляторный потенциал изучаемых полиморфизмов и влияние их на экспрессию генов оценивали с использованием следующих онлайн-инструментов: HaploReg (v4.1) (https://pubs.broadinstitute.org/mammals/haploreg/haploreg.php), Genotype-Tissue Expression (GTEx) GTExportal (http://www.gtexportal.org/). Анализ ассоциаций изученных полиморфных локусов с уровнем транскрипции генов осуществлялся с помощью методики, представленной в исследовании [26].
Ассоциации полиморфных локусов с риском развития плацентарной недостаточности с СЗРП оценивали с помощью лог-линейного регрессионного анализа в рамках трех основных генетических моделей (аддитивной, рецессивной и доминантной) с учетом коррекции на ковариаты: возраст, индекс массы тела, количество артифициальных абортов в анамнезе, наличие артериальной гипертензии в анамнезе, наличие преэклампсии в анамнезе, наличие плацентарной недостаточности с СЗРП в анамнезе).
Результаты и их обсуждение. Результаты популяционно-генетического анализа распределения генотипов в исследуемых группах беременных представлены в таблице 1. По всем рассмотренным десяти локусам генов-кандидатов наблюдаемая гетерозиготность (Ho) соответствует теоретически ожидаемой гетерозиготности (He) (эмпирическое распределение генотипов соответствует теоретически ожидаемому при равновесии Харди-Вайнберга (р>0,05).
Результаты исследований по поиску ассоциаций полиморфизмов генов, дифференциально экспрессирующихся в плаценте, с риском развития плацентарной недостаточности с СЗРП представлены в таблице 2.
Установлено, что аллель A rs10496196 HK2 ассоциирован с развитием плацентарной недостаточности с СЗРП в рамках аддитивной (OR=1,40, 95%Сl 1,05-1,87, р=0,024), и доминантной (OR=1,44, 95%Сl 1,04-2,0, р=0,03) моделей взаимодействия аллелей.
На следующем этапе работы с помощью программного обеспечения HaploReg (v4.1) были оценены регуляторные эффекты локуса rs10496196 HK2, ассоциированного с риском развития плацентатной недостаточности с СЗРП.
Данный анализ показал, что изученный полиморфный маркер находится в регионе модифицированных гистонов, маркирующих промоторы (h4K4me3, h4K27ac) и энхансеры (h4K4me1, h4K9ac) в различных культурах клеток, тканях и органах; расположен в области гиперчувствительности к ДНКазе-1 в 19 клеточных культурах и тканях; находится в области регуляторного мотива ДНК, взаимодействующего с регуляторными белками CFOS, CJUN, STAT3. Также данный полиморфизм локализован в регионе регуляторных мотивов ДНК, определяющих взаимодействие с факторами транскрипции Ets, Nrf-2, TATA. При это, аллель А, являющийся фактором риска в развитии плацентарной недостаточности с СЗРП, понижает афинность к трем рассматриваемым факторам транскрипции (разница между LOD коэффициентами альтернативного и референсного аллелей для факторов транскрипции Ets и Nrf-2 составляют -12, для фактора транскрипции TATA – -11,7).
При помощи проекта Genotype-Tissue Expression (GTEx) (http://www.gtexportal.org/) установлено значимое eQTL значение полиморфного локуса rs10496196 HK2 (таблица 3).
Данный полиморфизм ассоциирован с уровнем транскрипции 5 генов (HK2, POLE4, AC104135,2, AC104135,3, AC104135,4) в различных органах и тканях (pFDR≤0,05). Также изученный полиморфизм связан с уровнем альтернативного сплайсинга транскрипта гена MTHFD2 в крови (интрон ID: 74211866:74214079:clu_38697, β=-0,31, p=0,0000026, pFDR≤0,05) и гена POLE4 в коже (интрон ID: 74959425:74960105:clu_48974, β=-0,36, p=0,000028, pFDR≤0,05).
Таким образом, в нашем исследовании выявлена ассоциация полиморфизма rs10496196 HK2 с развитием плацентарной недостаточности с СЗРП, установлены значимые регуляторные эффекты данного полиморфного маркера.
Согласно литературным данным гексокиназы – группа ферментов, которые катализируют первую ферментативную реакцию гликолиза – АТФ-зависимое фосфорилирование глюкозы до глюкозо-6-фосфата [27]. В тканях животных описано четыре изофермента гекзокиназ, кодируемых соответствующими генами – HK1, HK2, HK3, HK4 [28].
В работе, проведенной Hong с соавт. [29] было показано, что HK2, также стимулирует поглощение глюкозы и выработку лактата стромальными клетками эндометрия человека. При этом пониженная экспрессия HK2 ингибировала пролиферацию и дифференцировку стромальных клеток эндометрия, подавляя гликолиз и нарушая децидуализацию.
Нарушение децидуализации в дальнейшем может привести к нарушению ремоделирования спиральных артерий и развитию ишемии плаценты. Возникшая ишемия индуцирует окислительный стресс в тканях, что приводит к селективному подавлению синтеза белка и уменьшению пролиферации клеток. В результате происходит снижение объема ворсинок хориона и площади поверхности для обмена между организмом матери и плода. Недостаточность кровоснабжения плода в дальнейшем приводят к задержке его развития и снижению веса при рождении [30].
Другие исследователи не оценивали роль полиморфизма rs10496196 HK2 в развитии ПН c СЗРП. Лишь в некоторых работах изучалась связь данного гена с развитием преэклампсии [29, 31].
Заключение. Аллель A rs10496196 HK2 является фактором риска развития плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода в рамках аддитивной (OR=1,40, 95%Сl 1,05-1,87, р=0,024), и доминантной (OR=1,44, 95%Сl 1,04-2,0, р=0,03) моделей взаимодействия аллелей у беременных Центрально-Черноземного региона России.
Диагностический потенциал оценки уровней SDF-1α и sRAGE при угрозе преждевременных родов
1. March of Dimes Foundation. Белая книга March of Dimes о преждевременных родах: глобальные и региональные потери, 2009 г., https://www.sheffield.ac.uk/polopoly_fs/1.85389!/file/March-of-Dimes-Pre-term-Birth-White-Paper .pdf.
2. Costeloe K., Hennessy E., Gibson A.T., Marlow N., Wilkinson A.R. Исследование EPICure: результаты до выписки из больницы для младенцев, рожденных на пороге жизнеспособности. Педиатрия . 2000;106(4):659–671. doi: 10.1542/peds.106.4.659. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
3. Джорджиу Х.
М., Ди Квинцио М. К. В., Пермезель М., Бреннеке С. П. Прогнозирование преждевременных родов: текущее состояние и перспективы на будущее. Маркеры болезней . 2015;2015:9. doi: 10.1155/2015/435014.435014 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
4. Робинсон Дж. Н., Риган Дж. А., Норвиц Э. Р. Эпидемиология преждевременных родов. Семинары по перинатологии . 2001;25(4):204–214. doi: 10.1053/sper.2001.27548. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
5. Гомес Р., Геззи Ф., Ромеро Р., Муньос Х., Толоса Дж. Э., Рохас И. Преждевременные роды и внутриамниотическая инфекция: клинические аспекты и роль цитокины в диагностике и патофизиологии. Клиники перинатологии . 1995;22(2):281–342. [PubMed] [Google Scholar]
6. Ryszard C., Rafał R., Sebastian K., et al. Бактериальная колонизация влагалища и шейки матки у пациенток с угрозой преждевременных родов. Ginekologia Polska . 2010;81(11):840–843. [PubMed] [Google Scholar]
7.
Torbé A., Sokołowska M., Kwiatkowski S., Rzepka R., Torbé B., Czajka R. Концентрация липополисахарид-связывающего белка (LBP) материнской плазмы при беременности, осложненной преждевременным преждевременным разрывом мембран. Европейский журнал акушерства, гинекологии и репродуктивной биологии . 2011;156(2):153–157. doi: 10.1016/j.ejogrb.2011.01.024. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
8. Romero R., Dey S.K., Fisher S.J. Преждевременные роды: один синдром, много причин. Наука . 2014;345(6198):760–765. doi: 10.1126/science.1251816. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
9. Chaiworapongsa T., Erez O., Kusanovic J.P., et al. Концентрация белка теплового шока 70 в амниотической жидкости при гистологическом хориоамнионите, доношенных и преждевременных родах. Журнал медицины матери и плода и новорожденного . 2008;21(7):449–461. doi: 10.1080/14767050802054550. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
10.
Shankar R., Johnson M.P., Williamson N.A., et al. Молекулярные маркеры преждевременных родов в хориодецидуальной оболочке. Репродуктивные науки . 2010;17(3):297–310. doi: 10.1177/1933719109353454. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
11. Гомес Р., Гецци Ф., Ромеро Р., Муньос Х., Толоса Дж. Э., Рохас И. Преждевременные роды и внутриамниотическая инфекция: клинические аспекты и роль цитокинов в диагностике и патофизиологии. Клиники перинатологии . 1995;22(2):281–342. [PubMed] [Google Scholar]
12. Рассел П. Воспалительные поражения плаценты человека. I. Клиническое значение острого хориоамнионита. Американский журнал диагностической гинекологии и акушерства . 1979; 1 (2): 127–137. [Google Scholar]
13. DiGiulio D.B., Romero R., Amogan H.P., et al. Распространенность, разнообразие и изобилие микробов в амниотической жидкости во время преждевременных родов: молекулярное и культуральное исследование. ПЛОС ОДИН .
2008;3(8) doi: 10.1371/journal.pone.0003056.e3056 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
14. Shirozu M., Nakano T., Inazawa J., et al. . Структура и хромосомная локализация гена фактора 1, полученного из стромальных клеток человека (SDF1). Геномика . 1995;28(3):495–500. doi: 10.1006/geno.1995.1180. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
15. Yang Y., Zou L., Li M., Zhao Y. Экспрессия CXCL12/CXCR4 в трофобластах принимает участие в иммунной толерантности матери и плода и ремоделировании сосудов. Журнал Хуачжунского университета науки и технологий. Медицинские науки . 2006;26(4):466–468. doi: 10.1007/s11596-006-0423-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
16. Цзэн Дж.-Дж., Чен Ю.-Ф., Се Ю.-Т., Чжоу М.-М. Повышенный уровень фактора-1 стромальных клеток в амниотической жидкости 9Концентрация 0005 α (SDF-1 α ) в середине беременности как предиктор неблагоприятных исходов родов. Журнал Китайской медицинской ассоциации .
2009;72(12):638–642. doi: 10.1016/s1726-4901(09)70446-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
17. Шмидт А. М., Ян С. Д., Ян С. Ф., Стерн Д. М. Биология рецептора конечных продуктов гликирования и его лигандов. Biochimica et Biophysica Acta—Molecular Cell Research . 2000;1498(2-3):99–111. doi: 10.1016/s0167-4889(00)00087-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
18. Wautier M.-P., Chappey O., Corda S., Stern D.M., Schmidt A.M., Wautier J.-L. Активация NADPH-оксидазы с помощью AGE связывает окислительный стресс с измененной экспрессией генов через RAGE. Американский журнал физиологии — эндокринология и метаболизм . 2001; 280(5):E685–E694. [PubMed] [Google Scholar]
19. Рамасами Р., Ян С. Ф., Герольд К., Клайнс Р., Шмидт А. М. Рецептор конечных продуктов гликирования – фундаментальная роль в воспалительной реакции: извилистый путь к патогенезу эндотелиальной дисфункции и атеросклероза. Анналы Нью-Йоркской академии наук . 2008;1126:7–13.
doi: 10.1196/annals.1433.056. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
20. Basta G., Lazzerini G., Massaro M., et al. Конечные продукты усиленного гликирования активируют эндотелий через рецептор передачи сигнала RAGE, механизм усиления воспалительных реакций. Тираж . 2002;105(7):816–822. doi: 10.1161/hc0702.104183. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
21. Abate N., Sallam H.S., Rizzo M., et al. Резистин: воспалительный цитокин. Роль в сердечно-сосудистых заболеваниях, диабете и метаболическом синдроме. Текущий фармацевтический дизайн . 2014;20(31):4961–4969. doi: 10.2174/1381612819666131206103102. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
22. Li R., Chen L. Z., Zhao S. P., Huang X. S. Активация воспаления способствует дисбалансу адипокинов у пациентов с острым коронарным синдромом. ПЛОС ОДИН . 2016;11(3) doi: 10.1371/journal.pone.0151916.e0151916 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
23.
Reilly M. P., Lehrke M., Wolfe M. L., Rohatgi A., Лазар М. А., Рейдер Д. Дж. Резистин является воспалительным маркером атеросклероза у человека. Тираж . 2009; 106: 729–737. [PubMed] [Google Scholar]
24. Панг С. С., Ле Ю. Ю. Роль резистина в воспалении и связанных с воспалением заболеваниях. Клеточная и молекулярная иммунология . 2006;3(1):29–34. [PubMed] [Google Scholar]
25. Konrad A., Lehrke M., Schachinger V., et al. Резистин является воспалительным маркером воспалительного заболевания кишечника у человека. Европейский журнал гастроэнтерологии и гепатологии . 2007;19(12):1070–1074. дои: 10.1097/MEG.0b013e3282f16251. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
26. Kusanovic J.P., Romero R., Mazaki-Tovi S., et al. Резистин в амниотической жидкости и его связь с внутриамниотической инфекцией и воспалением. Журнал медицины матери и плода и новорожденного . 2008;21(12):902–916. doi: 10.1080/14767050802320357. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
27.
Wegmann T.G., Lin H., Guilbert L., Mosmann T.R. Двунаправленные взаимодействия цитокинов в отношениях мать-плод: успешна ли беременность при T H 2 явление? Иммунология сегодня . 1993;14(7):353–356. doi: 10.1016/0167-5699(93)
28. Raghupathy R. Беременность: успех и неудача в парадигме Th2/Th3/Th4. Семинары по иммунологии . 2001;13(4):219–227. doi: 10.1006/smim.2001.0316. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
29. Raghupathy R. Иммунитет типа Th2 несовместим с успешным течением беременности. Иммунология Сегодня . 1997;18(10):478–482. дои: 10.1016/S0167-5699(97)01127-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
30. Piao H.-L., Tao Y., Zhu R., et al. Ось CXCL12/CXCR4 участвует в поддержании предвзятости Th3 на границе раздела мать/плод на ранних сроках беременности человека. Клеточная и молекулярная иммунология . 2012;9(5):423–430. doi: 10.1038/cmi.2012.23. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
31.
Чекати М., Джаннубило С. Р., Эмануэлли М., Транквилли А. Л., Сакуччи Ф. HLA-G и неблагоприятные исходы беременности. Медицинские гипотезы . 2011;76(6):782–784. doi: 10.1016/j.mehy.2011.02.017. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
32. Текленбург Г., Салкер М., Молохия М. и др. Естественный отбор эмбрионов человека: децидуализирующиеся стромальные клетки эндометрия служат датчиками качества эмбриона при имплантации. ПЛОС ОДИН . 2010;5(4, статья e10258) doi: 10.1371/journal.pone.0010258. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
33. Salker M., Teklenburg G., Molokhia M., et al. Естественный отбор эмбрионов человека: нарушение децидуализации эндометрия приводит к отключению эмбрионально-материнских взаимодействий и вызывает привычное невынашивание беременности. ПЛОС ОДИН . 2010;5(4) doi: 10.1371/journal.pone.0010287.e10287 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
34. Laudanski P., Lemancewicz A.
, Kuc P., et al. . Хемокиновый профиль пациенток с преждевременными родами. Медиаторы воспаления . 2014;2014:7. doi: 10.1155/2014/185758.185758 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
35. Aminzadeh F., Ghorashi Z., Nabati S., et al. Дифференциальная экспрессия хемокинов CXC CXCL10 и CXCL12 у доношенных и недоношенных новорожденных и их матерей. Американский журнал репродуктивной иммунологии . 2012;68(4):338–344. doi: 10.1111/j.1600-0897.2012.01167.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
36. Song Y., Yang J., Liu J., Huang S. Анализ дифференциально экспрессируемых генов в тканях плаценты у пациентов с ранней тяжелой преэклампсией. Чжунхуа фу чан кэ дза чжи . 2014;49(7):501–505. [PubMed] [Google Scholar]
37. Куинн К. Э., Эшли А. К., Рейнольдс Л. П., Гразул-Билска А. Т., Эшли Р. Л. Активация сигнальной оси CXCL12/CXCR4 может управлять васкуляризацией овечьей плаценты. Эндокринология домашних животных .
2014;47:11–21. doi: 10.1016/j.domaniend.2013.12.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
38. Kim S.-C., Moon S.H., Lee D.-H., Park M.J., Joo B.-S., Lee K.-S. Дифференциальная экспрессия фактора роста стромальных клеток-1 α и фактора роста эндотелия сосудов в плацентарном ложе беременностей, осложненных преэклампсией. Гипертония при беременности . 2014;33(1):31–40. doi: 10.3109/10641955.2013.828068. [PubMed] [CrossRef] [Академия Google]
39. Zhang D.Q., Wang R., Li T., et al. Снижение растворимого RAGE связано с тяжестью аксонального синдрома Гийена-Барре. Научные отчеты . 2016; 23(6) doi: 10.1038/srep21890.21890 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
40. Guo C.-X., Jiang X., Zeng X.-J., и другие. Растворимый рецептор конечных продуктов гликирования защищает от апоптоза миокарда, вызванного ишемией/реперфузией, посредством регуляции убиквитиновой протеасомной системы. Свободнорадикальная биология и медицина .
2016;94:17–26. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.02.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
41. Ян П., Ким Т., Ум Дж. и др. Высокий уровень растворимого RAGE в плазме независимо связан с низким уровнем рецидивов фибрилляции предсердий после катетерной аблации у пациентов с диабетом. Европейс . 2016 г.: 10.1093/europace/euv449. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
42. Bangert A., Andrassy M., Müller A.M., et al. Критическая роль RAGE и HMGB1 при воспалительных заболеваниях сердца. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 2016;113(2):E155–E164. doi: 10.1073/pnas.1522288113. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
43. Лазо М., Галушка М. К., Шен Л. и др. Растворимый рецептор конечных продуктов гликирования и риск возникновения сердечной недостаточности: исследование риска атеросклероза в сообществах. Американский кардиологический журнал . 2015;170(5):961–967. doi: 10.1016/j.ahj.2015.08.
008. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
44. Jensen L. J. N., Flyvbjerg A., Bjerre M. Растворимый рецептор конечного продукта гликирования: биомаркер острого коронарного синдрома. BioMed Research International . 2015;2015:7. doi: 10.1155/2015/815942.815942 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
45. Cai Z., Liu N., Wang C., et al. Роль RAGE в развитии болезни Альцгеймера. Клеточная и молекулярная нейробиология . 2016;36(4):483–495. doi: 10.1007/s10571-015-0233-3. [PubMed] [CrossRef] [Академия Google]
46. Bierhaus A., Schiekofer S., Schwaninger M., et al. Связанная с диабетом устойчивая активация транскрипционного фактора ядерного фактора- κ B. Диабет . 2001;50(12):2792–2808. doi: 10.2337/диабет.50.12.2792. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
47. Bierhaus A., Stern D.M., Nawroth P.P. RAGE при воспалении: новая терапевтическая цель? Текущее заключение по исследуемым препаратам .
2006;7(11):985–991. [PubMed] [Академия Google]
48. Bastek J.A., Brown A.G., Foreman M.N., et al. Растворимый рецептор конечных продуктов гликирования может проспективно идентифицировать пациентов с наибольшим риском преждевременных родов. Журнал медицины матери и плода и новорожденного . 2012;25(9):1762–1768. doi: 10.3109/14767058.2012.663825. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
49. Romero R., Chaiworapongsa T., Savasan Z.A., et al. Клинический хориоамнионит характеризуется изменением экспрессии алармина HMGB1 и одного из его рецепторов, sRAGE. Журнал медицины матери и плода и новорожденного . 2012;25(6):558–567. doi: 10.3109/14767058.2011.599083. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
50. Германова А., Коуцкий М., Гайек З., Паржижек А., Зима Т., Калоусова М. Растворимый рецептор конечных продуктов гликирования в физиологическая и патологическая беременность. Клиническая биохимия . 2010;43(4-5):442–446. doi: 10.
1016/j.clinbiochem.2009.11.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
51. Германова А., Муравска А., Яхимова М. и соавт. Рецептор конечных продуктов гликирования (RAGE) и полиморфизмы гена глиоксалазы I при патологической беременности. Клиническая биохимия . 2012;45(16-17):1409–1414. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2012.06.031. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
52. Hájek Z., Germanová A., Koucky M., et al. Обнаружение фето-материнской инфекции/воспаления с помощью растворимого рецептора конечных продуктов гликирования (sRAGE): результаты пилотного исследования. Журнал перинатальной медицины . 2008;36(5):399–404. doi: 10.1515/jpm.2008.080. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
53. Золакова Б., Золак В., Хаток Дж., Матасова К., Носаль С., Зиболен М. Растворимый рецептор конечных продуктов гликирования при поздних неонатальных инфекциях . Братиславский медицинский журнал . 2016;117(1):15–18. doi: 10.4149/bll_2016_003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
54.
Хант В. Р., Хелфман Б. Р., Маккарти Н. А., Хансен Дж. М. Конечные продукты повышенного гликирования повышены при диабете, связанном с муковисцидозом, и коррелируют с ухудшением функции легких. Журнал муковисцидоза . 2016 г.: 10.1016/j.jcf.2015.12.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
55. Choi B.H., Ro H., Jung E.S., et al. Циркулирующие уровни S100A12 связаны с прогрессированием кальцификации брюшной аорты у пациентов, находящихся на гемодиализе. ПЛОС ОДИН . 2016;11(2) doi: 10.1371/journal.pone.0150145.e0150145 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
56. Rzepka R., Dołegowska B., Sałata D., et al. . Растворимые рецепторы конечных продуктов гликирования и активатор рецепторов лиганда NF- κ B в сыворотке крови как маркеры преждевременных родов. BMC Беременность и роды . 2015;15(1, статья 134) doi: 10.1186/s12884-015-0559-3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
57. Жепка Р.
, Долеговска Б., Раевска А. и др. Растворимые и эндогенные секреторные рецепторы конечных продуктов гликирования при угрозе преждевременных родов и преждевременном преждевременном разрыве плодных оболочек. BioMed Research International . 2015;2015:10. doi: 10.1155/2015/568042.568042 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
58. Su C.M., Huang C.Y., Tang C.H. Характеристики резистина при ангиогенезе ревматоидного артрита. Биомаркеры в медицине . 2016;10(6):651–660. doi: 10.2217/bmm.15.125. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
59. Эльсайед Э.Ю., Мосалам Н.А., Мохамед Н.Р. Резистин и резистентность к инсулину: связь между воспалением и гепатоканцерогенезом. Азиатско-тихоокеанский журнал по профилактике рака . 2015;16(16):7139–7142. doi: 10.7314/apjcp.2015.16.16.7139. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
60. Аль Ханнан Ф., Каллиган К. Г. Резистин человека и RELM воспаления при диабете. Диабетология и метаболический синдром .
2015;7, статья 54 doi: 10.1186/s13098-015-0050-3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
61. Nien J.K., Mazaki-Tovi S., Romero R., et al. Резистин: гормон, вызывающий резистентность к инсулину, повышается при нормальной беременности. Журнал перинатальной медицины . 2007;35(6):513–521. doi: 10.1515/jpm.2007.122. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
62. Коминиарек М.А., Гамбала С.Т., Сазерленд М., Варади К. Адипокинины при беременности с риском преждевременных родов. Гинекологическая эндокринология . 2016;32(1):78–81. doi: 10.3109/09513590.2015.1092133. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
63. Lawn J.E., Gravett M.G., Nunes T.M., Rubens C.E., Stanton C. Глобальный отчет о преждевременных родах и мертворождении (1 из 7): определения, описание бремени и возможностей улучшения данных. BMC Беременность Роды . 2010;10, дополнение S1 doi: 10.1186/1471-2393-10-S1-S1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
64.
Сорокин Ю., Ромеро Р., Меле Л. и др. Концентрации интерлейкина-6, С-реактивного белка и матриксной металлопротеиназы-9 в материнской сыворотке как факторы риска преждевременных родов <32 недель и неблагоприятных неонатальных исходов. Американский журнал перинатологии . 2010;27(8):631–640. doi: 10.1055/s-0030-1249366. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
65. Gauthier T., Marin B., Garuchet-Bigot A., et al. Трансперинеальное и трансвагинальное ультразвуковое измерение длины шейки матки и преждевременные роды. Архив гинекологии и акушерства . 2014;290(3):465–469. doi: 10.1007/s00404-014-3229-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
66. Owen J., Szychowski J.M., Hankins G., et al. Консорциум по исследованию вагинального УЗИ. Является ли длина шейки матки ≥25 мм в середине триместра предиктором преждевременных родов у женщин из группы высокого риска? Американский журнал акушерства и гинекологии . 2010;203(4):393.e1–393.
e5. doi: 10.1016/j.ajog.2010.06.025. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
67. Combs C.A., Garite T.J., Maurel K., Das A. Фибронектин плода по сравнению с длиной шейки матки как предиктор преждевременных родов при беременности двойней с 17-гидроксипрогестерона капроатом или без него. Американский журнал перинатологии . 2014;31(12):1023–1030. doi: 10.1055/s-0034-1370342. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
68. Lee G.T., Burwick R., Zork N., Kjos S. Сокращает ли использование фетального фибронектина в алгоритме преждевременных родов время оценки сортировки? Журнал материнско-фетальной и неонатальной медицины . 2013;26(7):706–709. doi: 10.3109/14767058.2012.750291. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
69. Oppenheim J. J., Tewary P., de la Rosa G., Yang D. Alarmins инициируют защиту хоста. Достижения экспериментальной медицины и биологии . 2007; 601:185–194. doi: 10.1007/978-0-387-72005-0_19. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
Повышенная концентрация стромального клеточного фактора-1α (SDF-1α) в амниотической жидкости в середине беременности как предиктор неблагоприятных исходов родов
%PDF-1.
4
%
1 0 объект
>
эндообъект
8 0 объект
/В ловушке /Ложь
>>
эндообъект
2 0 объект
>
эндообъект
3 0 объект
>
транслировать
application/pdfdoi:10.1016/S1726-4901(09)70446-0
0 для WindowsFalseuid:bab730d6-c250-43bb-a856-80d90f9c2363uuid:5099579c-bf22-4fd9-ac0e-1c9b8cb2eddf