Местное применение гепарина при коррекции повреждений глазной поверхности | Ярцев В.Д.

В статье рассмотрены аспекты местного применения гепарина при коррекции повреждений глазной поверхности, механизм его противовоспалительного действия. Описаны показания к назначению гепарина в составе моно- или комбинированной терапии синдрома «сухого глаза», при травматических и ожоговых кератитах, некоторых кератопатиях.

    Гепарин впервые был выделен в 1916 г. американским студентом J. McLean [1]. В эксперименте автором были показаны противосвертывающие свойства обнаруженного вещества, позднее другими исследователями эти свойства были подтверждены в клинических работах. По-видимому, впервые гепарин в качестве местнодействующего вещества в офтальмологии был использован в 1949 г. [2]. Предварительно авторы доказали, что гепарин обладает антифибротической активностью, что гипотетически могло бы быть использовано в хирургии глаукомы для препятствования образованию фиброза в области операции. Была изготовлена имплантируемая в переднюю камеру капсула, содержащая гепарин, и в эксперименте подтверждена эффективность такого способа снижения уровня фибротизации. В 1950 г. на животной модели было показано, что гепарин уменьшает выраженность воспалительной реакции глаза при интракамеральном введении антиген-содержащих растворов [3].

    По-видимому, первыми, кто использовал гепарин в инстилляциях при лечении заболеваний глазной поверхности, были E. Bozac et al. [4], которые назначали гепарин пациентам с ожогами роговицы, и S.B. Aronson et al. [5], которые провели клиническое исследование, инстиллируя и вводя в виде субконъюнктивальных инъекций гепарин пациентам с асептическим некрозом и периферическими язвами роговицы. Была показана высокая терапевтическая эффективность гепарина, использованного в сочетании с другими лекарственными средствами, а такое лечение было в дальнейшем охарактеризовано как высокоэффективное и патогенетически оправданное [6].

     Свойства гепарина и гепарансульфата

    В медицине гепарин наиболее известен как антикоагулянт. Однако факт обнаружения молекулы гепарина у представителей филогенетически далеких друг от друга видов, в т. ч. и не имеющих системы свертывания крови, похожей на таковую у млекопитающих (например, у омара [7], крабов [8], некоторых моллюсков [9, 10], морских ежей [8]), дает основание полагать, что биологическая роль гепарина может быть шире, чем противодействие свертыванию крови.
    Известно, что гепарин является веществом, связанным с процессом воспаления. Молекула гепарина электроотрицательна, что позволяет ей служить основой для секреторных гранул тучных клеток. Гепарин, будучи гликозаминогликаном, присоединен к белку-протеогликану, а к этому комплексу присоединяются различные преформированные медиаторы воспаления, образуя гранулу тучной клетки. По данным литературы, биосинтез гепарина осуществляется непосредственно в тучных клетках [11]. При активации тучных клеток целостность гранул нарушается, вследствие чего во внеклеточное пространство попадают медиаторы воспаления. Попадающий таким образом в очаг воспаления гепарин осуществляет свою антикоагулянтную функцию, препятствуя моментальному свертыванию крови и, как следствие, прекращению кровотока в очаге поражения. Кроме того, гепарин связывает протеолитические ферменты, инактивируя их, а затем медленно высвобождая в очаг воспаления, таким образом препятствуя повреждению, возможному при одномоментном выбросе большого числа протеаз [12]. После осуществления указанных функций гепарин в составе комплекса с протеогликаном подвергается элиминации в результате действия ферментов тромбоцитов и гепатоцитов [13]. Существует мнение, что повышение концентрации гепарина способно увеличивать стабильность гранулы тучной клетки, тем самым снижая концентрацию медиаторов воспаления в очаге поражения [14].
   

Помимо гепарина биоактивным также является гепарансульфат, сходный в своем строении с гепарином, однако имеющий другие функции [15, 16]. Это вещество синтезируется всеми клетками организма. При воздействии патогена или разрушении клеток в кровяное русло попадают липополисахариды, эндотоксины, молекулы ДНК и РНК, белки теплового шока, олигосахариды гиалуроновой кислоты и другие молекулы, которые служат активаторами неспецифического иммунитета [17, 18]. В результате на поверхности эндотелиоцитов экспрессируется значительное число селектинов и интегринов, которые связываются с поверхностными белками лейкоцитов, вызывая вначале их роллинг, а затем, с помощью других белков, — адгезию и миграцию за пределы кровеносного сосуда. Эти процессы происходят при непосредственном участии гепарансульфата. Помимо этого, гепарансульфат связывает хемокины, которые также обеспечивают развитие воспаления. Таким образом, гепарансульфат, сходный по своему строению с гепарином, является одним из активаторов неспецифического иммунитета и обеспечивает развитие воспалительной реакции.

    Соответственно, вещества, препятствующие действию гепарансульфата, оказывают противовоспалительное действие, т. к. не дают ему реализовать свои функции, направленные на привлечение лейкоцитов в очаг воспаления и связывание хемокинов. Таким веществом, в частности, является гепарин, который конкурентно связывает протеогликаны и другие лиганды гепарансульфата [19, 20]. Кроме того, подтверждено, что гепарин способен препятствовать селектин-опосредованной миграции лейкоцитов [21–24]. Эти экспериментальные данные подтверждены клиническими исследованиями [25].
    Высокую эффективность продемонстрировал гепарин при назначении его в виде ингаляций при бронхиальной астме. Исследованиями показано, что он препятствует активации эозинофилов, снижает выраженность метахолин-индуцированного бронхоспазма, поэтому гепарин нашел применение при терапии астмы физического уси-
лия [26–28].

    Применение гепарина в офтальмологии

    По-видимому, основным препятствием для широкого применения гепарина в качестве противовоспалительного препарата в общей практике является его выраженное антикоагулянтное действие. Это обстоятельство стало причиной разработки аналогов гепарина, сохраняющих способность конкурировать с гепарансульфатом, однако не имеющих антикоагулянтного действия. В то же время при местном применении на глазной поверхности развитие антикоагулянтного действия не имеет клинической значимости, что делает местное применение гепарина в офтальмологии безопасным. Большая масса молекулы гепарина делает его абсорбцию в системный кровоток незначительной, что снижает риск развития системных осложнений от местного назначения гепарина. Кроме того, наличие у гепарина, помимо противовоспалительного, еще и противовирусного эффекта дает основания для проведения не только патогенетически, но и этиологически обоснованного лечения заболеваний глазной поверхности [29].

    Первое высокодоказательное исследование, направленное на изучение эффекта гепарина при аллергическом конъюнктивите, было проведено в 2013 г. [28]. Оно выявило, что применение гепарина в таких случаях так же эффективно, как и применение дексаметазона. Поскольку гепарин лишен известных побочных эффектов, характерных для дексаметазона, возможно его длительное назначение, что важно при лечении хронических конъюнктивитов. На сегодняшний день гепарин применяют при лечении фиброзирующих конъюнктивитов, при которых необходимо назначение препарата на длительный срок [30–33]. Помимо этого, гепарин, являясь гликозаминогликаном, способен связываться с различными белковыми структурами, что делает возможным его применение для выведения с поверхности и стромы роговицы различных депозитов. Так, например, A. Frings et al. применяли гепарин в виде инстилляций у пациента с амиодароновой кератопатией и описали случай полного выведения амиодароновых депозитов [34].
    Способность гепарина регулировать процесс ранозаживления позволяет использовать его в качестве регенерирующего агента при повреждениях слизистых оболочек [35–37], что объясняет широкие терапевтические возможности этого препарата при кератопатии, ассоциированной с синдромом «сухого глаза» (ССГ) [38–42]. Наглядной демонстрацией регенерирующего потенциала гепарина является исследование, проведенное G. Cham et al. [37]. Авторы в эксперименте моделировали язву роговицы, вызванную попаданием на глазную поверхность яда кобры. Известно, что такое повреждение может привести к молниеносному расплавлению роговицы. После нанесения повреждения исследователи инстиллировали в конъюнктивальный мешок дексаметазон либо использовали различные мази, в т. ч. на основе гепарина. В последней группе наблюдали наилучшие клинические результаты.
    Е.А. Егоров с соавт. [38, 39], Н.В. Ткаченко с соавт. [40] использовали слезозаменитель на основе гепарина ХИЛОПАРИН-КОМОД^® у пациентов с ССГ. Авторы сходятся во мнении, что исследованные ими препараты безопасны и эффективны у пациентов изученных клинических групп. В рамках данных клинических исследований побочных реакций в виде развития индивидуальной непереносимости зафиксировано не было, а препараты могут быть рекомендованы к использованию не только в качестве базовой монотерапии, но и в дополнение к другим препаратам. Авторы отдельно отмечали выраженный положительный эффект от назначения гепарин-содержащих препаратов у пациентов с субконъюнктивальными кровоизлияниями, возникшими на фоне сухого кератоконъюнктивита.
    Е.А. Егоров с соавт. и Т.Б. Романова с соавт. изучили клиническое действие офтальмологического смазывающего средства на основе гепарина ПАРИН-ПОС^® [39, 43]. В рамках указанных работ авторы наблюдали и пациентов с тяжелыми офтальмологическими состояниями, в частности, с язвой роговицы. Авторы отметили, что даже у такого контингента больных применение мази ПАРИН-ПОС^® не вызвало токсической или аллергической реакции, а лечение было высокоэффективным: наблюдалась положительная динамика оцениваемых параметров вне зависимости от возраста пациента. Т.Б. Романова с соавт. пришли к заключению, что назначение мази ПАРИН-ПОС ^® оправданно у пациентов с ССГ, а в некоторых случаях — и у пациентов с другими патологическими состояниями глазной поверхности, в частности, с имеющей торпидное течение язвой роговицы при наличии необходимости очистить ее поверхность от некротических масс [43].
    В.В. Бржеский и соавт. в работе о комплексном лечении заболеваний роговицы ксеротического генеза указывают на возможность применения глазных капель на основе гепарина в составе комбинированной терапии ввиду возможности этого вещества стимулировать метаболические процессы и усиливать эффект базового полимера препарата «искусственной слезы» [44]. В этой связи ценным представляется тот факт, что в России существуют разрешенные к применению препараты на основе гепарина в качестве монопрепарата, а также в его комбинации с гиалуроновой кислотой. Таким образом, назначение одного комбинированного препарата позволяет не только обеспечить противовоспалительный и стимулирующий метаболизм эффекты гепарина, но и увеличить степень увлажнения глазной поверхности за счет использования гидрофильного полимера. Опыт применения такого комбинированного препарата гиалуроновой кислоты с гепарином описан в работе А.Ф. Бровкиной с соавт. [45]. В рамках указанного исследования авторы изучили патогенез ССГ у пациентов с различными формами эндокринной офтальмопатии и пришли к выводу, что именно назначение комбинированного препарата гиалуроновой кислоты с гепарином патогенетически оправданно в таких случаях. Авторы считают целесообразным назначение этого препарата у пациентов с компенсированным и субкомпенсированным отечным экзофтальмом, т. к. корнеопротектор гепарин способствует увлажнению глазной поверхности, уменьшает выраженность признаков раздражения глаза, сокращает время разрушения слезной пленки и стимулирует эпителизацию роговицы.
    А.Э. Бабушкин с соавт. продемонстрировали эффективность препарата на основе гепарина в лечении пациентов с посттравматическим кератитом, ССГ в исходе длительно протекающего конъюнктивита хламидийной и аденовирусной этиологии, при термических ожогах роговицы и послеожоговой кератопатии, незаживающей эрозии роговицы после ношения контактных линз [46]. Е.К. Очирова с соавт. также указали на целесообразность местного назначения гепарина у пациентов с ожогом роговицы [47], а G.G. Teles et al. сообщили об эффективности назначения гепарина в виде мази в составе комплексной терапии у пациентов с ожогом лица [48]. В этой связи интересным видится описание наблюдений случаев ожога глаза паракватом, представленное L. Jian-Wei et al. [49]. Паракват — это гербицидное вещество, используемое при сельскохозяйственных работах, при попадании на глазную поверхность вызывающее развитие хронического конъюнктивита и приводящее к неоваскуляризации роговицы, рубцеванию слезных точек и канальцев, развитию симблефарона [50, 51]. В случаях, когда авторы применяли гепарин после ожога роговицы паракватом, был отмечен значительно более благоприятный исход, чем в случаях, в которых гепарин использован не был. Авторы пришли к заключению о целесообразности использования гепарина при химических ожогах роговицы. К подобным выводам приходят и M. Ustaoglu et al., обнаружившие высокую эффективность мази на основе гепарина у пациентов с тяжелыми химическими ожогами роговицы [52]. Е.А. Егоров с соавт. отмечают, что в случае применения глазной мази на основе гепарина возможно ее нанесение и на кожу век, что выгодно отличает этот препарат от большинства других дерматологических средств, которые, как известно, не рекомендовано наносить на кожу век в связи с опасностью развития нежелательных осложнений со стороны глаза [39]. Это обстоятельство может быть использовано при терапии сочетанного поражения глазной поверхности и век, которое часто встречается в клинической практике.

    Заключение

    Таким образом, можно заключить, что гепарин в офтальмологии применяется на протяжении нескольких десятилетий, за это время зарекомендовав себя как безопасное и клинически эффективное средство. Противовоспалительные свойства гепарина, реализуемые различными путями, позволяют рекомендовать назначение этого препарата при различных патологических состояниях, сопровождающихся воспалением глазной поверхности, в частности, при терапии у пациентов с ССГ. Способность гепарина стимулировать регенерацию востребована при необходимости коррекции состояний, связанных с деэпителизацией роговицы, в частности, при травматических и ожоговых кератитах, а возможность связываться с белками может быть использована при необходимости выведения различных депозитов с глазной поверхности, в частности, у пациентов с амиодароновой кератопатией. Относительно низкая частота развития побочных явлений при местном назначении гепарина позволяет рекомендовать использование его в виде инстилляций или мази в течение продолжительного времени. Обнаруженные у гепарина дезинфицирующие свойства объясняют возможность его применения в составе комплексной этиопатогенетической терапии различных заболеваний глазной поверхности. Имеющиеся на сегодняшний день глазные формы препарата в виде мази (ПАРИН-ПОС^®), а также в виде глазных капель в комбинации с гиалуроновой кислотой (ХИЛОПАРИН-КОМОД^®), производимые компанией «УРСАФАРМ Арцнаймиттель ГмбХ», позволяют точно дозировать препарат, достигая при этом максимального терапевтического эффекта.

Сведения об авторах: Ярцев Василий Дмитриевич — к.м.н., научный сотрудник отделения патологии слезного 
аппарата. ФГБНУ «НИИГБ». 119021, Российская Федерация, г. Москва, ул. Россолимо, д. 11а. Контактная информация: 
Ярцев Василий Дмитриевич, e-mail: v. [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет 
финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 24.04.2018.
About the authors: Vasily D. Yartsev — PhD, research associate in lacrimal pathology department. Scientific Research Institute of Eye Diseases. 11a, Rossolimo st., Moscow, 119021, Russian Federation. Contact information: Vasily D. Yartsev, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: author hasn’t any financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 24.04.2018. 

инструкция по применению, доставка на дом

Характеристики

Зарегистрировано как

Лекарственное средство

Действующие вещества

Гепарин натрия

Форма выпуска

Ампулы

Состав

Гепарин натрия 5000 МЕ. Вспомогательные вещества: бензиловый спирт 9 мг, натрия хлорид 3.4 мг, вода д/и до 1 мл.

Фармакологический эффект

Механизм действия гепарина натрия основан, прежде всего, па его связывании с антитромбином III, который является естественным ингибитором активированных факторов свертывания крови — IIа (тромбина), IХа, Ха, ХIа и ХIIа. Гепарин натрия связывается антитромбином III и вызывает конформационные изменения в его молекуле. В результате ускоряется связывание антитромбина III с факторами свертывания крови IIа (тромбином), IXa, Ха, ХIа и ХIIа и блокируется их ферментативная активность. Связывание гепарина натрия с антитромбином III имеет электростатическую природу и в значительной степени зависит oт длины и состава молекулы (для связывания гепарина натрия с антитромбином III необходима пента-сахаридная последовательность, содержащая 3-О-сульфатированный глюкозамин). Наибольшее значение имеет способность гепарина натрия в комплексе с антитромбином III ингибировать факторы свертывания IIа (тромбин) и Ха. Отношение активности гепарина натрия в отношении фактора Ха к его активности в отношении фактора IIа составляет 0,9-1.1. Гепарин натрия снижает вязкость крови, уменьшает проницаемость сосудов, стимулированную брадикинином, гистамином и другими эндогенными факторами, и препятствует, таким образом, развитию стаза. Гепарин натрия способен сорбироваться на поверхности мембран эндотелия и форменных элементов крови, увеличивая их отрицательный заряд, что препятствует адгезии и агрегации тромбоцитов. Гепарин натрия замедляет гиперплазию гладких мышц, активирует липопротеинлипазу и, таким образом, оказывает гиполипидемическое действие и препятствует развитию атеросклероза. Гепарин натрия связывает некоторые компоненты системы комплемента, снижая ее активность, препятствует кооперации лимфоцитов и образованию иммуноглобулинов, связывает гистамин, серотонин (то есть обладает противоаллергическим эффектом). Гепарин натрия увеличивает почечный кровоток, повышает сопротивление сосудов мозга, уменьшает активность мозговой гиалуронидазы, снижает активность сурфактанта в легких, подавляет чрезмерный синтез альдостерона в коре надпочечников, связывает адреналин, модулирует реакцию яичников на гормональные стимулы, усиливает активность паратгормона. В результате взаимодействия с ферментами гепарин натрия может увеличивать активность тирозингидроксилазы мозга, пепсиногена, ДНК-полимеразы и снижать активность миозиновой АТФазы, пируваткиназы, PНK-полимеразы, пепсина. Клиническое значение этих эффектов гепарина натрия остается неопределенным и недостаточно изученным. При остром коронарном синдроме без стойкого подтема сегмента ST на ЭКГ (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подтема сегмента ST) гепарин натрия в комбинации с ацетилсалициловой кислотой снижает риск развития инфаркта миокарда и смертность. При инфаркте миокарда с подъемом сегмента SТ на ЭКГ гепарин натрия эффективен при первичной чрескожиой коронарной реваскуляризации в комбинации с ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов и при тромболитической терапии стрептокиназой (увеличение частоты реваскуляризации). В высоких дозах гепарин натрия эффективен при тромбоэмболии легочной артерии и венозном тромбозе, в малых — эффективен для профилактики венозных тромбоэмболии, в том числе, после хирургических операций. После внутривенного введения действие препарата наступает практически сразу, не позднее 10-15 минут и длится недолго — 3-6 ч. После подкожного введения действие препарата начинается медленно — через 40-60 мин, но длится 8 ч. Дефицит антитромбина III в плазме крови или в месте тромбоза может уменьшить аитикоагулянтный эффект гепарина натрия.

Фармакокинетика

Максимальная концентрация (Cmax) после внутривенного введения достигается практически сразу, после подкожного введения — через 2-4 ч. Связь с белками плазмы — до 95 %, объем распределения очень маленький — 0.06 л/кг (не покидает сосудистое русло из-за сильного связывания с белками плазмы). Не проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Интенсивно захватывается эндотелиальными клетками и клетками мононуклеарно-макрофагальной системы (клетками ретикулоэндотелиальной системы), концентрируется в печени и селезенке. Метаболизнруется в печени с участием N-десульфамидазы и гепариназы тромбоцитов, включающейся в метаболизм гепарина на более поздних этапах. Участие в метаболизме тромбоцитарного фактора IV (антигепаринового фактора), а также связывание гепарина натрия с системой макрофагов объясняют быструю биологическую инактивацию и кратковременность действия. Десульфатированные молекулы под воздействием эндогликозидазы почек превращаются в низкомолекулярные фрагменты. TT1/2 составляет 1-6 ч (в среднем — 1.5 ч), увеличивается при ожирении, печеночной и/или почечной недостаточности, уменьшается при тромбоэмболии легочной артерии, инфекциях, злокачественных опухолях. Выводится почками, преимущественно, в виде неактивных метаболитов, и только при введении высоких доз возможно выведение (до 50%) в неизмененном виде. Не выводится посредством гемодиализа.

Показания

— профилактика и лечение венозных тромбозов (включая тромбоз поверхностных и глубоких вен нижних конечностей, тромбоз почечных вен) и тромбоэмболии легочной артерии— профилактика и лечение тромбоэмболических осложнений, ассоциированных с фибрилляцией предсердий— профилактика и лечение периферических артериальных эмболий (в т. ч. ассоциированных с митральными пороками сердца)— лечение острых и хронических коагулопатий потребления (включая I стадию ДВС-синдрома)— острый коронарный синдром без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ)— инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: при тромболитической терапии, при первичной чрескожной коронарной реваскуляризации (баллонная ангиопластика со стентированием или без него) и при высоком риске артериальных или венозных тромбозов и тромбоэмболий— профилактика и лечение микротромбообразования и нарушений микроциркуляции, в т.ч. при гемолитикоуремическом синдроме, гломерулонефритах (включая волчаночный нефрит) и при форсированном диурезе— профилактика свертывания крови при гемотрансфузии, в системах экстракорпоральной циркуляции (экстракорпоральное кровообращение при операции на сердце, гемосорбция, цитаферез) и при гемодиализе— обработка периферических венозных катетеров.

Противопоказания

— повышенная чувствительность к гепарина натрию и другим компонентам препарата— гепарин-индуцированная тромбоцитопения (с тромбозом или без него) в анамнезе или в настоящее время— кровотечение (за исключением тех случаев, когда польза применения гепарина натрия перевешивает потенциальный риск)— беременность и период грудного вскармливания. С осторожностьюПациентам с поливалентной аллергией (в том числе, бронхиальная астма).При патологических состояниях, ассоциирующихся с повышенным риском кровотечений, таких как:— заболевания сердечно-сосудистой системы: острый и подострый инфекционный эндокардит, тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, расслаивание аорты, аневризма сосудов головного мозга— эрозивно-язвенные поражения органов ЖКТ, варикозное расширение вен пищевода при циррозе печени и других заболеваниях, длительное использование желудочных и тонкокишечных дренажей, язвенный колит, геморрой— заболевания органов кроветворения и лимфатической системы: лейкоз, гемофилия, тромбоцитопения, геморрагический диатез— заболевания ЦНС: геморрагический инсульт, черепно-мозговая травма— злокачественные новообразования— врожденный дефицит антитромбина III и заместительная терапия препаратами антитромбина III (для снижения риска кровотечений необходимо использовать меньшие дозы гепарина).Прочие физиологические и патологические состояния: период менструации, угрожающий аборт, ранний послеродовый период, тяжелые заболевания печени с нарушением белково-синтетпческой функции, хроническая почечная недостаточность, недавно перенесенное хирургическое вмешательство на глазах, головном или спинном мозге, недавно проведенная спинальная (люмбальная) пункция или эпидуральная анестезия, пролиферативная диабетическая ретинопатия, васкулиты, детский возраст до 3 лет (входящий в состав бензиловый спирт может послужить причиной токсических и анафилактоидных реакций), пожилой возраст (старше 60 лет, особенно женщины).

Способ применения и дозы

Гепарин вводят подкожно, внутривенно, болюсно или капельно. Гепарин назначают в виде непрерывной внутривенной инфузии или в виде регулярных внутривенных инъекций, а так же подкожно (в область живота). Гепарин нельзя вводить внутримышечно. Обычным местом для подкожных инъекций является передне-латеральная стенка живота (в исключительных случаях вводят в верхнюю область плеча или бедра), при этом используют тонкую иглу, которую следует вводить глубоко, перпендикулярно, в складку кожи, удерживаемую между большим и указательным пальцами до окончания введения раствора. Следует каждый раз чередовать места введения (во избежание формирования гематомы). Первую инъекцию необходимо осуществлять за 1-2 ч до начала операции, в послеоперационном периоде — вводить в течение 7-10 дней, а в случае необходимости — более длительное время. Начальная доза Гепарина, вводимого в лечебных целях, обычно составляет 5000 MЕ и вводится внутривенно, после чего лечение продолжают, используя подкожные инъекций или внутривенные инфузии. Поддерживаюшие дозы определяют в зависимости от способа применения: — при непрерывной внутривенной инпфузии назначают по 1000-2000 МЕ/ч (24000-48000 МГ/сут), разводя Гепарин 0.9 % раствором натрия хлорида: — при регулярных внутривенных инъекциях назначают по 5000-10000 МЕ Гепарина каждые 4-6 ч: — при подкожном введении вводят каждые 12 ч по 15000-20000 МЕ или каждые 8 ч по 8000-10000 MЕ. Перед введением каждой дозы необходимо проводить исследование времени свертывания крови и/или активированного частичного тромбопластинового времени (ЛЧТВ) с целью коррекции последующей дозы. Дозы Гепарина при внутривенном введении подбирают так, чтобы АЧТВ было в 1.5-2.5 раза больше контрольного. Антикоагулянтный эффект Гепарина считается оптиматьным, если время свертывания крови удлиняется в 2-3 раза по сравнению с нормальным показателем. АЧТВ и тромбиновое время увеличиваются в 2 раза (при возможности непрерывного контроля АЧТВ). При подкожном введении малых доз (5000 ME 2-3 раза в день) для профилактики тромбообразования регулярного контроля АЧТВ не требуется, гак как оно увеличивается незначительно. Непрерывная внутривенная инфузия является наиболее эффективным способом применения Гепарина, лучшим, чем регулярные (периодические) инъекции, так как обеспечивает более стабильную гипокоагуляцию и реже вызывает кровотечения. Применение гепарина натрии в особых клинических ситуациях: Первичная чрескожная коронарная ангиопластика при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST и при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST: гепарин натрия вводится внутривенно болюсно в дозе 70-100 МЕ/кг (если не планируется применение ингибиторов гликопротеиновых llb/IIla рецепторов) или в дозе 50-60 МГ/кг (при совместном применении с ингибиторами гликопротеиновых llb/IIla рецепторов). Тромболитическая терапия при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST: гепарин натрия вводится внутривенно болюсно в дозе 60 МЕ/кт (максимальная доза 4000 ME), с последующей внутривенной инфузией в дозе 12 МЕ/кг (не более 1000 МЕ/ч) в течение 24-48 ч. Целевой уровень АЧТВ — 50-70 сек, что в 1.5-2.0 раза выше нормы, контроль АЧТВ — через 3. 6. 12 и 24 ч после начала терапии. Профилактики тромбоэмболических осложнений после хирургических вмешательств с использованием низких доз гепарина натрия: гепарин натрия вводится подкожно, глубоко в складку кожи живота. Начальная доза — 5000 МГ за 2 ч до начала операции. В послеоперационном периоде — по 5000 ME каждые 8-12 ч в течение 7 дней пли до полного восстановления подвижности пациента (в зависимости оттого, что наступит раньше). При применении гепарина натрия в низких дозах для профилактики тромбоэмболических осложнений контролировать АЧТВ не обязательно. Применение в сердечно-сосудистой хирургии при операциях с использованием системы экстракорпорального кровообращения: начальная доза гепарина натрия — не менее 150 МЕ/кг. Далее гепарин натрия вводится путем непрерывной внутривенной ипфузии со скоростью 15-25 капель/мин по 30000 МЕ на 1 л инфузионного раствора. Общая доза обычно составляет 300 МЕ/кг (если предполагаемая продолжительность операции менее 60 минут) или 400 МЕ/кг (если предполагаемая продолжительность операции 60 и более минут). Применение при гемодиализе: начальная доза гепарина натрия — 25-30 МЕ/кг (или 10000 ME) внутривенно болюсно, затем непрерывная инфузия гепарина натрия 20000 МЕ/100 мл 0.9 % раствора натрия хлорида со скоростью 1500-2000 МЕ/ч (если иное не указано в руководстве по применению систем для гемодиализа). Применение гепарина натрия в педиатрии: адекватные контролируемые исследования применения гепарина натрия у детей не проводились. Представленные рекомендации основаны на клиническом опыте: начальная доза — 75-100 МЕ/кг внутривенно болюсно в течение 10 минут, поддерживающая доза: дети в возрасте 1-3 месяцев — 25-30 МЕ/кг/ч (800 ME /кг/сут), дети в возрасте 4-12 месяцев — 25-30 МЕ/кг/ч (700 МЕ/кг/сут), дети старше 1 года -18-20 ME /кг/ч (500 ME /кг/сут) внутривенно капельно. Дозу гепарина натрия следует подбирать с учетом показателей свертывания крови (целевой уровень АЧТВ 60-85 сек). Продолжительность терапии зависит от показаний и способа применения. При внутривенном применении оптимальная длительность лечения составляет 7-10 дней, после чего терапию продолжают пероральными антикоагулянтами (рекомендуется назначать пероральные антикоагулянты, начиная уже с 1 дня лечения гепарином натрия или с 5 по 7 день, а применение гепарина натрия прекратить на 4-5 день комбинированной терапии). При обширных тромбозах подвздошно-бедренных вен целесообразно проведение более длительных курсов лечения препаратом Гепарин.

Отпуск по рецепту

Да

Эффективность глазных капель с гепарином при поражении глаз паракватом

Сохранить цитату в файл

Формат: Резюме (текст)PubMedPMIDAbstract (текст)CSV

Добавить в коллекции

• Создать новую коллекцию
• Добавить в существующую коллекцию

Назовите свою коллекцию:

Имя должно содержать менее 100 символов

Выберите коллекцию:

Не удалось загрузить вашу коллекцию из-за ошибки
Повторите попытку

Добавить в мою библиографию

• Моя библиография

Не удалось загрузить делегатов из-за ошибки
Повторите попытку

Ваш сохраненный поиск

Название сохраненного поиска:

Условия поиска:

Тестовые условия поиска

Электронная почта: (изменить)

Который день? Первое воскресеньеПервый понедельникПервый вторникПервая средаПервый четвергПервая пятницаПервая субботаПервый деньПервый рабочий день

Который день? ВоскресеньеПонедельникВторникСредаЧетвергПятницаСуббота

Формат отчета: РезюмеРезюме (текст)АбстрактАбстракт (текст)PubMed

Отправить максимум: 1 шт. 5 шт. 10 шт. 20 шт. 50 шт. 100 шт. 200 шт.

Отправить, даже если нет новых результатов

Необязательный текст в электронном письме:

Создайте файл для внешнего программного обеспечения для управления цитированием

Полнотекстовые ссылки

Тейлор и Фрэнсис

Полнотекстовые ссылки

. 2017 дек.;36(4):377-380.

дои: 10.1080/15569527.2017.1303706. Epub 2017 27 марта.

Лю Цзянь-Вэй ¹ , Ли Сю-Юнь ¹ , Дэн Ай-Джун ¹

принадлежность

• ¹ a Отделение офтальмологии, филиал больницы медицинского университета Вэйфан, Вэйфан, провинция Шаньдун, Китай.

• PMID: 28279080
• DOI: 10.1080/15569527.2017.1303706

Лю Цзянь-Вэй и др. Кутан Окул Токсикол. 2017 9 декабря0005

. 2017 дек.;36(4):377-380.

дои: 10.1080/15569527.2017.1303706. Epub 2017 27 марта.

Авторы

Лю Цзянь-Вэй ¹ , Ли Сю-Юнь ¹ , Дэн Ай-Джун ¹

принадлежность

• ¹ a Отделение офтальмологии, филиал больницы медицинского университета Вэйфан, Вэйфан, провинция Шаньдун, Китай.

• PMID: 28279080
• DOI: 10.1080/15569527.2017.1303706

Абстрактный

Цель: Оценить эффективность глазных капель с гепарином при лечении повреждений поверхности глаза, вызванных паракватом.

Дизайн и методы: В это ретроспективное исследование мы включили 25 пациентов (31 глаз) с травмой поверхности глаза, вызванной паракватом, которые посещали филиал медицинского университета Вэйфан в период с октября 2008 г. по октябрь 2013 г. Пациенты были разделены на две группы в зависимости от того, получали ли они или не получали глазные капли с гепарином. Клинические данные сравнивались между двумя группами, то есть истории болезни, результаты обследований, лечения и исходы.

Полученные результаты: Одиннадцать пациентов (группа А, 15 глаз) получали быстрое промывание 0,9% физиологическим раствором каждые два часа, глазные капли 0,1% пранопрофена четыре раза в день, 20% аутологичной сыворотки каждые два часа, глазной гель с рекомбинантным основным фактором роста фибробластов крупного рогатого скота два раза в день. день, витамин С перорально 2,0 г и преднизолон 30 мг ежедневно. Четырнадцать пациентов (группа Б, 16 глаз) получили дополнительное лечение глазными каплями с гепарином. Десять глаз в группе А и семь глаз в группе В развили псевдомембрану на глазной поверхности со значительно разной скоростью (среднее значение ± стандартное отклонение) 1,20 ± 1,01 и 0,43 ± 0,51 соответственно (t = 2,66, p = 0,01). В семи глазах из 10 псевдомембрана повторилась в группе А, в то время как в группе В ни в одном глазу не было псевдомембраны (точный критерий Фишера, p = 0,01). Достоверных различий в продолжительности восстановления эпителия между двумя группами не наблюдалось: 15,13 ± 5,13 дня в группе А и 16,81 ± 5,56 дня в группе В (t = 0,87, p = 0,39).). После лечения легкое помутнение роговицы и паннус наблюдались у пяти пациентов из группы А и четырех пациентов из группы В без каких-либо существенных различий между двумя группами (p = 0,70).

Выводы: Индуцированное паракватом повреждение глазной поверхности, наблюдаемое в этой серии случаев, характеризовалось образованием конъюнктивальной псевдомембраны с хорошим прогнозом и легкими осложнениями. Глазные капли с гепарином снижают частоту возникновения, особенно повторного появления псевдомембраны. Необходимы дальнейшие исследования.

Ключевые слова: гепарин; ожоги глаз; паракват; псевдомембрана.

Похожие статьи

• Прогноз повреждения глазной поверхности, вызванного паракватом: терапевтический эффект трансплантации амниотической мембраны.

  Yoon KC, Im SK, Kim JC, Yoon KW, Choi SK. Юн К.С. и др. Роговица. 2009 июнь; 28 (5): 520-3. дои: 10.1097/ICO.0b013e3181914316. Роговица. 2009. PMID: 19421046

• Тотальная трансплантация амниотической мембраны на поверхность глаза при повреждении поверхности глаза, вызванном паракватом.

  Ван Т, Лян С, Сюй С, Ши В. Ван Т и др. Может J Офтальмол. 2015 дек;50(6):461-5. doi: 10.1016/j.jcjo.2015.08.002. Может J Офтальмол. 2015. PMID: 26651306

• [Случай повреждения роговицы из-за гербицида, содержащего паракват: эффективность 2% глазных капель ребамипида].

  Уно М. Уно М. Ниппон Ганка Гаккай Засси. 2015 авг; 119 (8): 521-6. Ниппон Ганка Гаккай Засси. 2015. PMID: 26390577 Японский язык.

• Систематический обзор методов промывания глаз у взрослых и детей с химическими ожогами глаз.

  Чау Дж. П., Ли Д. Т., Ло Ш. Чау Дж.П. и др. Мировоззрения Эвид Нурс. 2012 авг;9(3):129-38. doi: 10.1111/j.1741-6787.2011.00220.x. Epub 2011 7 июня. Мировоззрения Эвид Нурс. 2012. PMID: 21649853 Обзор.

• [Доказательства неотложной помощи при химических ожогах глаз].

  Laursen JV, Hjortdal JØ. Laursen JV и др. Угескр Лаегер. 2014;176(34):V04130213. Угескр Лаегер. 2014. PMID: 25293563 Обзор. датский.

Посмотреть все похожие статьи

Цитируется

• Умный полимерный наглазник: возможная профилактическая мера против передачи COVID-19 через глаза.

  Саху Д.К., Прадхан Д., Найк П.К., Кар Б., Гош Г., Рат Г. Саху Д.К. и др. Мед Гипотезы. 2020 ноябрь;144:110288. doi: 10.1016/j.mehy.2020.110288. Epub 2020 17 сентября. Мед Гипотезы. 2020. PMID: 33254590 Бесплатная статья ЧВК.

• Распределение и функция гликозаминогликанов и протеогликанов в развитии, гомеостазе и патологии глазной поверхности.

  Пури С., Коулсон-Томас Ю.М., Гестейра Т.Ф., Коулсон-Томас В.Дж. Пури С. и др. Front Cell Dev Biol. 2020 7 августа; 8: 731. doi: 10.3389/fcell.2020.00731. Электронная коллекция 2020. Front Cell Dev Biol. 2020. PMID: 32

  7 Бесплатная статья ЧВК. Обзор.

• Химическая травма глаза: патофизиология, оценка и лечение.

  Дуа Х.С., Тинг Д. С.Дж., Аль Саади А., Саид Д.Г. Дуа ХС и др. Глаз (Лонд). 2020 ноябрь;34(11):2001-2019. doi: 10.1038/s41433-020-1026-6. Epub 2020 22 июня. Глаз (Лонд). 2020. PMID: 32572184 Бесплатная статья ЧВК. Обзор.

• Успешное лечение системного токсического отравления паракватом путем всасывания через кожу: отчеты о клинических случаях и обзор литературы.

  Ван Дж. В., Ян X, Нин Б.И., Ян З.И., Ло Л.Х., Сяо Х., Нин З. Ван Дж.В. и др. Int J Clin Exp Pathol. 1 сентября 2019 г .; 12 (9): 3662-3670. Электронная коллекция 2019. Int J Clin Exp Pathol. 2019. PMID: 31934217 Бесплатная статья ЧВК.

• Нейтрофильные внеклеточные ловушки (НЭО) способствуют патологическим изменениям синдрома глазного трансплантата против хозяина (oGVHD) сухого глаза: значение для новых биомаркеров и терапевтических стратегий.

  Ан С., Раджу И., Суренхуу Б., Квон Дж. Э., Гулати С., Караман М., Прадип А., Синха С., Мун С., Джайн С. Ан С и др. Окул Серф. 2019 июль; 17 (3): 589-614. doi: 10.1016/j.jtos.2019.03.010. Epub 2019 6 апр. Окул Серф. 2019. PMID: 30965123 Бесплатная статья ЧВК.

термины MeSH

вещества

Полнотекстовые ссылки

Тейлор и Фрэнсис

Укажите

Формат: ААД АПА МДА НЛМ

Отправить по номеру

Заявка на патент США на гепаринсодержащее офтальмологическое средство Заявка на патент (заявка № 20050043271 от 24 февраля 2005 г.

)

офтальмологические нарушения. 9В DE 19547972 A1 0005

описано применение гепарина или его фармакологически совместимых солей для профилактики и неотложной терапии аллергического конъюнктивита. В частности, в этом случае гепарин используют в виде глазных капель или глазного спрея с добавками или консервантами или без них.

Гепарин также используется для лечения прижигания или ожогов, а также других повреждений роговицы глаза, при которых требуется быстрое заживление раны роговицы.

Точный механизм действия гепарина, который при системном применении используется главным образом как антикоагулянт, не выяснен. Результаты недавних исследований указывают на взаимодействие гепарина с эпителиальными факторами роста (Denk, P.O. et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. (1996) 37, 1005 и Knorr, M. et al., Ophthalmologe (1996) 93, 275). Кроме того, обсуждается модуляция иммунной системы и возникновение воспаления под действием гепарина (Bowler, S. D. et al., Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 147, 160).

Кроме того, в течение нескольких лет были доступны сведения об антиаллергическом действии гепарина. В соответствии с этим гепарин ингибирует вызванную антигенами дегрануляцию тучных клеток без прямого антигистаминного действия. Этот эффект наблюдался как при ингаляционном, так и при внутривенном применении (Bowler, S.D. et al., Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 147, 160; Ahmed, T. et al., N. Engl. J. (1993) 329, 2: 90; Lucio, J. et al., J. Appl. Physiol. (1992) 73, 1093). Из фармакологических экспериментов на животных также известно, что высокие дозы гепарина после местного нанесения на глаза оказались эффективными для лечения вызванного аллергией воспаления конъюнктивы (Anderson, W. et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. (1994) 35, 1291).

Введение гепарина в глаза позволяет избежать или ограничить чрезмерную аллергическую реакцию со стороны иммунной системы. В соответствии с последними данными аллергическое раздражение глаз связано с синдромом «сухого глаза».

Этот синдром «сухого глаза» также называют синдромом сухости или симптомами сухости. Синдром «сухого глаза», симптомы которого включают, среди прочего, жжение, царапанье и ощущение песка в глазах, а также нечеткость зрения, следует отнести к функциональным нарушениям слезной пленки. Причиной этих функциональных нарушений также являются, например, воздействия окружающей среды, вызывающие аллергию, такие как, например, загрязнение окружающей среды или воздействие озона. В частности, загрязнение озоном, возрастающее в летние месяцы, может не только вызвать нарушение слезопродукции, но и вызвать разрушение отдельных компонентов слезной пленки. Например, гиалуроновая кислота и белки, содержащиеся в натуральной слезной пленке, разрушаются под действием озона. Кроме того, было обнаружено, что синдром Сикка часто связан с контактной аллергией, вызванной косметикой для глаз.

Из Spektrum Augenheilkunde (1998) 3/4: 174-176 известно, что гипоосмолярные капли гиалуроната натрия можно использовать для терапии синдрома «сухого глаза». В этом случае использовался гиалуронат натрия с молекулярной массой 5 ​​000 000 дальтон.

Кроме того, из Spektrum Augenheilkunde (1995) 9/5: 215-217 известно, что синтезированный бактериями гиалуронат можно использовать для лечения синдрома «сухого глаза». Известно из япон. Дж. Офтальмол. (1996) 40: 62-65, что улучшение стабильности слезной пленки с помощью глазных капель гиалуроната натрия зависит от дозы.

Целью настоящего изобретения является обеспечение применения активных веществ для производства фармацевтической композиции, которая позволяет улучшить лечение вызванного аллергией воспаления глаза.

Эта цель достигается применением по меньшей мере одного фармакологически совместимого регулятора вязкости и по меньшей мере одного мукополисахарида с гепариновой активностью и, необязательно, дополнительных фармацевтических вспомогательных агентов для получения фармацевтической композиции для лечения сухости глаз или для лечения аллергических заболеваний. раздражение глаз.

Термин «фармакологически совместимый регулятор вязкости» используется в соответствии с изобретением для обозначения регулятора вязкости, который совершенно безвреден с токсикологической и фармакологической точки зрения и, таким образом, может использоваться для терапии человека, например, для например человеческий глаз.

Термин «регулятор вязкости» используется в соответствии с изобретением для обозначения соединения или композиции, с помощью которых, например, после введения фармацевтической композиции в водный раствор можно установить желаемую вязкость. Регулярная вязкость предпочтительно обеспечивает то, что фармацевтическая композиция, которая присутствует, например, в жидкой, гелеобразной или пастообразной форме, имеет вязкоупругие свойства. Термин вязкоупругие свойства используется в соответствии с изобретением для обозначения того, что вязкость изменяется под действием напряжений сжатия, растяжения, осевого усилия и/или напряжения сдвига. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления фармацевтическая композиция по изобретению, которая присутствует, например, в жидкой, гелеобразной или пастообразной форме, благодаря регулятору вязкости ведет себя как неньютоновская жидкость.

Термин «мукополисахарид с гепариновой активностью» используется для обозначения любого мукополисахарида или гликозаминогликана, который обладает биологической или физиологической активностью, сравнимой с гепарином. Например, мукополисахарид с гепариновой активностью в отношении тучных клеток вызывает сопоставимый биологический эффект, поскольку, например, дегрануляция тучных клеток, вызванная антигеном, ослабляется или ингибируется. В этом отношении мукополисахарид с гепариновой активностью может иметь более высокий или более низкий уровень активности, чем специфический для организма гепарин пациента. Желаемую биологическую или физиологическую активность можно реализовать, регулируя содержание мукополисахарида в фармацевтической композиции по изобретению.

Термин «фармацевтические вспомогательные вещества» используется для обозначения растворителей, растворяющих добавок, ускорителей растворения, солеобразователей, солей, буферных веществ, агентов, влияющих на вязкость и консистенцию, гелеобразователей, эмульгаторов, солюбилизаторов, смачивающих агентов , намазывающие вещества, антиоксиданты, консерванты, наполнители и вещества-носители и т.д.

Предпочтительно фармацевтическая композиция, полученная в соответствии с изобретением, применяется в форме глазных капель, глазных растворов, глазных лосьонов, глазных спреев, глазных мазей или глазных таблеток.

Для получения глазной мази фармакологически совместимый регулятор вязкости и по меньшей мере один мукополисахарид с гепариновой активностью можно ввести, например, в смесь вязкого парафина и белого вазелина. Кроме того, в мазях можно использовать маловязкий парафин или шерстяной воск.

Предпочтительно фармацевтическую композицию готовят в виде спрея для глаз или в виде глазных капель. В этом отношении обычно регулятор вязкости и мукополисахарид с гепариновой активностью растворяют в водных растворах.

В этом отношении, в соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, водные растворы являются изотоническими растворами по отношению к слезной жидкости. В случае изотонических растворов осмолярность составляет примерно 300 мОсм/л. В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления фармацевтическая композиция по изобретению является гипоосмолярной. В этом случае осмолярность может составлять, например, около 160-180 мОсм/л. Гипоосмолярный раствор применяют, в частности, когда необходимо компенсировать аномально высокий уровень осмолярности слезной пленки у пациента с сухостью глаз.

Хлорид натрия, борная кислота и т.п. используются для изотонизации водного раствора. Значение рН водного раствора находится в диапазоне рН от 6 до 9, предпочтительно от 7,4 до 7,7. Буферные растворы, такие как, например, фосфатный буфер, ацетатный буфер, ацетатно-боратный буфер, цитратный буфер и боратный буфер, используются для корректировки значения рН.

В соответствии с предпочтительной разработкой регулятор вязкости выбирают из группы, состоящей из гиалуроновой кислоты, гиалуроновой кислоты, хондроитинсульфата, поливинилпирролидона, поливинилового спирта, полиакриловой кислоты, полиакриламида, полиакриловых смол, полиэтиленгликоля, производных целлюлозы и их смесей.

Например, в качестве производных целлюлозы можно использовать гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и карбоксиметилцеллюлозу.

Установлено, что вышеупомянутые регуляторы вязкости оказывают уменьшающее раздражение глаз действие и оказывают смазывающее действие. Смазывающее действие задерживает вытекание фармацевтической композиции, нанесенной на глаз, и, таким образом, продлевает контакт с роговицей глаза. Соответственно, по меньшей мере один мукополисахарид с гепариновой активностью может удерживаться на роговице в течение более длительного периода времени, например от по меньшей мере 30 минут до по меньшей мере 60 минут. Таким образом, по меньшей мере один мукополисахарид с гепариновой активностью может надежно воздействовать на глаз в течение длительного периода времени при аллергическом раздражении глаза и может обеспечить терапию воспалительного процесса.

Благодаря вязкоупругим свойствам фармакологически совместимого регулятора вязкости, особенно при использовании гиалуроновой кислоты или гиалуроновой кислоты в качестве регулятора вязкости, мукополисахарид с гепариновой активностью легко снова распределяется по существу равномерно по всей поверхности глаза при каждом моргании века, насколько так как должен произойти некий эффект слива.

Симптомы аллергического раздражения глаз тесно связаны с синдромом Sicca, то есть синдромом «сухого глаза». Синдром Sicca включает неадекватное образование слезной пленки. Как аллергическое раздражение глаз, так и синдром Sicca включают покраснение конъюнктивы, отек век и зуд, т. е. сопоставимые симптомы воспаления.

Фармацевтическая композиция, полученная при применении согласно изобретению, снижает или предотвращает высвобождение или действие гистамина и других медиаторов аллергии. Таким образом, по меньшей мере один мукополисахарид с гепариновой активностью обладает, например, противоаллергическим и облегчающим зуд действием. Таким образом, фармацевтическая композиция с вязкостью, регулируемой регулятором вязкости, дополнительно действует как скользящее или смазывающее средство и, таким образом, представляет собой замену неадекватной слезной пленки, которая возникает при синдроме Сикка. Зуд, возникающий из-за механического раздражения при синдроме Сикка, и покраснение глаз надежно уменьшаются за счет скользящего или смазывающего действия при использовании фармацевтической композиции, полученной в соответствии с применением изобретения.

Одновременное действие мукополисахарида с активностью гепарина и производство синтетической слезной пленки приводит к синергетическому действию, которое позволяет быстрее лечить аллергическое раздражение глаз. Поскольку глаз является одним из наиболее важных органов чувств человека, фармацевтическая композиция, полученная в соответствии с применением изобретения, представляет собой значительный прогресс в области офтальмологии.

В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления количество гиалуроновой кислоты и/или количество гиалуроната составляет от около 0,005% по весу до около 5% по весу, предпочтительно от около 0,01% по весу до около 1% по весу, в каждом случае по отношению к общей массе фармацевтической композиции.

Предпочтительно гиалуроновая кислота и/или гиалуронат используются в качестве фармакологически совместимого регулятора вязкости в фармацевтической композиции, полученной при применении согласно изобретению.

Гиалуроновая кислота является составной частью стекловидного тела глаза и в этом отношении не представляет собой соединение, чужеродное для человеческого организма. По этой причине гиалуроновая кислота очень хорошо совместима с иммунологической точки зрения. Кроме того, гиалуроновая кислота или гиалуронат имеют структурное сходство с муцином. Муцин образует самый нижний слой трехслойной слезной пленки и обеспечивает оптимальное смачивание эпителия роговицы и конъюнктивы.

Кроме того, гиалуроновая кислота обладает прекрасным свойством для глаз, а именно, вязкость повышается с увеличением скорости сдвига.

После нанесения фармацевтической композиции, полученной в соответствии с изобретением, на роговицу глаза к фармацевтической композиции прикладывают напряжение сдвига посредством мигательного движения века, в результате чего первоначально повышенная вязкость снижается. Вязкость снижается за счет мигательных движений век, благодаря чему на поверхности глаза образуется равномерная пленка. После моргания вязкость увеличивается, так что пленка прочно прилипает к поверхности глаза.

Гиалуроновая кислота или ее соли, гиалуронаты, в частности гиалуронат натрия, имеют или обладают превосходными оптическими свойствами, так что у пациентов, проходящих лечение, нет неблагоприятного воздействия на зрение.

Использование гиалуроновой кислоты или гиалуронатов в фармацевтической композиции, полученной в соответствии с применением настоящего изобретения, чрезвычайно выгодно, в частности, с точки зрения нарушения увлажнения глаз, то есть в случае того, что называют «сухой глаз» и для лечения поражений эпителия, возникающих в результате нарушения увлажнения глаза.

При использовании гиалуроновой кислоты и/или гиалуроната в фармацевтической композиции фармацевтическую композицию предпочтительно готовят без консерванта.

Консерванты могут повредить прекорнеальную слезную пленку и привести к уменьшению количества микроворсинок и микроскладок клеток поверхностного эпителия роговицы. В частности, широко распространенный хлорид бензалкония обладает большим потенциалом повреждения. Что касается желаемой терапии аллергического раздражения глаза или раздражения, вызванного синдромом Сикка, следует избегать любого дальнейшего раздражения и/или повреждения глаза при добавлении консервантов.

Предпочтительно для хранения и доставки не содержащей консерванта фармацевтической композиции, полученной в соответствии с применением данного изобретения, использовать систему Comod®, описанную в «PTA heute» 1996, № 12, стр. 1230-1232, что позволяет осуществлять стерильное хранение и многократную доставку указанной фармацевтической композиции. Следует понимать, что также можно использовать обычные одноразовые контейнеры, которые выбрасываются после использования.

Особенно предпочтительно количество гиалуроновой кислоты и/или количество гиалуроната составляет от примерно 0,05% по массе до примерно 0,5% по массе.

Чрезвычайно преимущественно гиалуроновая кислота и гиалуронаты соответственно обладают или обладают свойством связывания воды. Это свойство связывания воды является особенно полезным в отношении лечения синдрома Сикки, поскольку противодействует нежелательному высыханию роговицы глаза. Уровни концентрации от 0,1% по весу до 0,3% по весу оказались весьма удовлетворительными.

Еще одним диагностическим параметром в отношении диагностики синдрома «сухого глаза» является время разрыва слезной пленки, которое позволяет получить информацию о качестве слезной жидкости. В этом случае, например, слезная пленка окрашивается флуоресцеином, а затем пациента просят держать глаза открытыми как можно дольше без мигательного рефлекса. Затем используется щелевая лампа, чтобы установить, когда слезная пленка разрывается в первый раз. Если период времени меньше 10 секунд, есть подозрение на синдром «сухого глаза». В этом отношении гиалуроновая кислота в концентрации от 0,1% по массе до 0,3% по массе оказалась высокоэффективной в отношении продления времени разрыва слезной пленки.

Гиалуроновую кислоту или гиалуронат можно выделить из стекловидного тела бычьего глаза, а также из петушиных гребешков. Кроме того, гиалуроновая кислота или гиалуронат также могут быть получены в бактериальных штаммах фармацевтического качества.

Например, в качестве солей гиалуроновой кислоты можно использовать гиалуронаты калия, натрия, кальция и/или магния.

Особенно предпочтительным является гиалуронат гиалуроната натрия.

Водные растворы гиалуроната натрия представляют собой жидкости с неньютоновскими свойствами текучести. Благодаря этому физическому свойству водные растворы гиалуроната натрия превосходно подходят в качестве скользящих и смазывающих агентов с хорошим эффектом прилипания и длительным временем пребывания на эпителии конъюнктивы и роговицы без неблагоприятного воздействия на зрительную эффективность. Концентрация 0,1 мас.% гиалуроната натрия в композиции, полученной при применении согласно изобретению, значительно улучшает субъективное самочувствие пациентов, что важно при лечении сухости глаз.

Кроме того, при испытаниях на животных глазные капли, содержащие гиалуронат натрия, проявляют такие свойства, как ускорение заживления ран на эпителии глаза. Было обнаружено, что гиалуроновая кислота или гиалуронат натрия в зависимости от концентрации способствуют миграции клеток эпителия и, таким образом, заживлению ран. Раствор гиалуроната натрия с концентрацией 0,1% по массе вызывал повышенную миграцию клеток эпителия в случае клеток эпителия роговицы кроликов.

Гиалуроновая кислота или гиалуронат натрия также вызывают более быстрое и лучшее заживление ран, то есть с меньшим рубцеванием, в случае повреждения эпителия роговицы или в случае прижигания роговицы.

Точный механизм, способствующий заживлению ран гиалуроновой кислотой, до сих пор не объяснен. Хотя влияние на циркуляцию крови через окружающие клетки представляется менее вероятным, существуют различные указания на влияние на клетки, играющие роль в воспалительном процессе.

Наконец, в зависимости от дозы гиалуроновая кислота проявляет защитное действие в отношении повреждения клеток кислородными радикалами. Свободные кислородные радикалы замедляют процесс заживления ран и, таким образом, играют решающую роль в воспалении.

Противовоспалительное действие гиалуроновой кислоты или гиалуроната и защита, обеспечиваемая гиалуроновой кислотой или гиалуронатом, от вредного воздействия кислородных радикалов взаимодействуют в синергической взаимосвязи с противовоспалительным действием мукополисахарида с активностью гепарина в фармацевтической композиции получают путем использования в соответствии с изобретением.

Неньютоновские свойства текучести фармацевтической композиции, которые дополнительно продуцируются гиалуроновой кислотой или гиалуронатом в готовых растворах, гелях, пастах или мазях, помимо превосходного эффекта скольжения и смазывания, также обеспечивают превосходную адгезию к роговице глаза . Механическое раздражение глаз, возникающее при синдроме Сикка, значительно уменьшается или устраняется. Кроме того, улучшение адгезии фармацевтической композиции на роговице глаза за счет антиньютоновских свойств текучести способствует более быстрому заживлению воспалительных процессов.

В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления гиалуроновая кислота и/или гиалуронат имеют молекулярную массу в диапазоне от около 50 000 до около 10 000 000 дальтон, предпочтительно от около 250 000 до около 5 000 000 дальтон. Особенно предпочтительно молекулярная масса гиалуроновой кислоты или гиалуроната составляет от 500000 до 4000000 дальтон. Очень предпочтительно гиалуроновая кислота или гиалуронат имеют молекулярную массу примерно от 1 500 000 до 3 500 000 дальтон.

Высокая молекулярная масса используемой гиалуроновой кислоты или гиалуроната, такого как, например, гиалуронат натрия, обеспечивает высокий уровень вязкоупругости при низком уровне концентрации. Цепочки молекул присутствуют в растворе в случайном порядке в запутанной конфигурации. Под влиянием сил сдвига, возникающих при движении века, макромолекулы ориентируются по существу параллельно. Считается, что это изменение трехмерной структуры под действием сил сдвига имеет решающее значение для превосходных вязкоупругих свойств.

При открывании век вещество покрывает поверхность роговицы и благодаря высокой водосвязывающей способности гиалуроната также обеспечивает защиту от испарения. Это выгодно, в частности, в отношении синдрома сухого глаза, который включает уменьшение количества слезной жидкости в глазу.

Также предпочтительно, чтобы гепариновая активность мукополисахарида находилась в диапазоне от около 200 МЕ/мл до около 100 000 МЕ/мл, предпочтительно от около 1000 МЕ/мл до около 50 000 МЕ/мл. Предпочтительно активность гепарина находится в диапазоне от примерно 1200 МЕ/мл до примерно 10000 МЕ/мл. Наиболее предпочтительно активность гепарина находится в диапазоне от примерно 1300 МЕ/мл до примерно 5000 МЕ/мл.

В этом отношении активность гепарина определяется в соответствии с Европейской фармакопеей 1997 г. Единица «МЕ/мл» является аббревиатурой «Международной единицы/мл».

Гепариновую активность мукополисахарида можно определить с помощью любого подходящего теста для определения гепариновой активности. Существенным является то, что сравнение активности человеческого гепарина и гепариновой активности мукополисахарида проводят с помощью одного и того же теста в сравнимых условиях тестирования.

В соответствии с еще одним предпочтительным вариантом осуществления мукополисахарид с гепариновой активностью выбран из группы, состоящей из гепариноидов, человеческого гепарина, животного гепарина, рекомбинантного гепарина, химически модифицированного гепарина, ферментативно модифицированного гепарина, укороченного гепарина, низкомолекулярного гепарина, гепарана сульфаты и их смеси.

Молекулярная масса гепарина обычно находится в диапазоне от примерно 5000 до примерно 30000 г/моль, предпочтительно от примерно 6000 до примерно 20000 г/моль.

Низкомолекулярный гепарин обычно имеет молекулярную массу в диапазоне от примерно 4000 до примерно 8000 г/моль и может быть получен из природного гепарина путем деполимеризации, например, с использованием азотной кислоты.

Следует понимать, что все вышеупомянутые мукополисахариды с гепариновой активностью также могут быть использованы в форме соответствующих фармакологически совместимых солей в фармацевтической композиции, полученной с применением согласно изобретению.

Точная доза активности гепарина в фармацевтической композиции варьируется в зависимости от аллергического раздражения глаза, подлежащего лечению.

Кроме того, предпочтительно, если фармацевтическая композиция находится в форме раствора, суспензии, эмульсии, геля, мази, пасты, порошка, гранулята или таблетки. Фармацевтическая композиция предпочтительно представляет собой офтальмологическое средство, более предпочтительно офтальмологическое средство, содержащее гепарин.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления фармацевтическая композиция находится в форме раствора, так что ее можно наносить на поверхность роговицы глаза, например, в виде глазных капель или глазного спрея.

Следует понимать, что фармацевтическая композиция, полученная при использовании согласно изобретению, может быть в форме твердого вещества, которое перед применением сначала растворяют в водном растворе, таком как, например, буферный раствор. После растворения твердого вещества, например, в водном буферном растворе, этот раствор подвергают стерильной фильтрации и затем наносят на роговицу в виде глазного спрея или глазных капель. Предпочтительно твердое вещество и растворитель уже находятся в стерильной форме при раздельном хранении, так что стерильная фильтрация после получения раствора не требуется. Таким образом, пользователь может нанести фармацевтическую композицию сразу после приготовления смеси или раствора.

При приготовлении фармацевтической композиции в виде твердого вещества, такого как, например, порошок, частицы, гранулы или таблетки, фармацевтическая композиция, полученная с применением согласно настоящему изобретению, предпочтительно включает гепарин натрия и/или гепарин калия, а также гиалуроновая кислота и/или гиалуронат натрия, так как эти соединения хорошо растворяются в воде. Перед нанесением, например, гепарин натрия и гиалуроновую кислоту смешивают вместе в желаемых количественных соотношениях и растворяют с добавлением воды или водных буферных растворов, а затем подвергают стерильной фильтрации.

В принципе, фармацевтическая композиция, полученная при использовании согласно изобретению, также может быть введена в конъюнктивальный мешок в виде глазных таблеток. Глазная таблетка быстро растворяется под действием слезной жидкости.

Однако предпочтительно применение фармацевтической композиции в виде глазных капель или глазного спрея.

При приготовлении фармацевтической композиции в виде глазных мазей или глазных гелей активное вещество готовят, например, в вазелине или парафине с добавлением и без добавления эмульгатора, такого как, например, холестерин, шерстяной воск, спирты шерстяного воска, цетанол, и так далее.

Особенно предпочтительно фармацевтическую композицию, полученную в соответствии с применением данного изобретения, как указано в одном из пунктов формулы изобретения с 1 по 8 , используют для лечения офтальмологических нарушений, которые выбирают из группы, состоящей из синдрома Сикка , аллергический риноконъюнктивит, атопический кератоконъюнктивит, аллергический кератоконъюнктивит, гигантопапиллярный конъюнктивит, весенний конъюнктивит, эписклерит, такой как, например, периодический эписклерит, парциальный эписклерит фугакса, склерит, тенонит, синдром Шегрена и их гибридные формы.