Каждое поле, показывающее «конечное состояние», также содержит число n женщин, обнаруженных в этом состоянии.Красные и зеленые квадраты содержат женщин, которые считаются беременными и небеременными во всех расчетах исследования. Желтое поле «Неизвестно» считается «Не беременна» для основных расчетов, но «Беременна» для наихудшего сценария. Было выявлено 25 дополнительных беременностей в любом из трех каналов, показанных на рисунке. Эти беременности, а также полное облучение беременных женщин были исключены из исследования в связи с последующим заявлением пользователей о том, что беременность была запланирована.

Таблица 2

Количество менструальных циклов и беременностей во время безупречного и типичного использования, а также количество неудачных попыток и индекс Перла, рассчитанный на основе этих чисел.

Обозначен 95% доверительный интервал (ДИ), рассчитанный в соответствии с рекомендациями Kalbfleisch и Prentice (розовая полоса) [23]. Оранжевая пунктирная линия обозначает цикл 13 ^–.

Типичный ИП составил 6,9 беременностей на 100 женщин-лет (95% ДИ: 6,5–7,2). Усечение каждого пользователя максимум за 365 дней дало PI 6.8 (95% ДИ: 6,4–7,2). Разница между однолетним ИП и таблицей смертности объясняется тем фактом, что у многих женщин, особенно у тех, кто ранее использовал гормональные противозачаточные средства, ранние циклы длиннее среднего.

В конце периода наблюдения мы рассмотрели 402 женщины, возможно, беременные, но с неизвестным статусом беременности. В наихудшем сценарии, когда все эти женщины были беременны, ИП для типичного использования составлял 9,0, если учитывались все времена воздействия, и 9,3, если пользователи подвергались цензуре после внесения 13 циклов.

Частота неудач метода составила 0,5 беременности (95% ДИ: 0,4–0,7) на 100 женщин-лет.

Показатель прекращения лечения в течение 12 месяцев составил 54%. Частота прекращения лечения в месяц была постоянной в течение года, за исключением цикла 0, в котором очень немногие из выбранных женщин прекратили лечение (из-за требования 20 точек данных).

Анализ чувствительности, включающий 25 женщин, удаленных из-за того, что они сообщили о беременности в соответствии с планом, показал, что индекс жемчуга для типичного использования увеличился с 6.9–7,0, вероятность беременности по таблице смертности увеличилась с 8,3 до 8,5, а частота неудач метода увеличилась с 0,5 до 0,6. Коэффициент отказов при идеальном использовании снизился очень незначительно, с 1,0253 до 1,02232, что находится в пределах точности округления.

4. Обсуждение

Мы обнаружили, что индекс Жемчужины, включающий все циклы, составляет 6,9 беременностей на 100 женщин-лет, а 1-летний индекс Жемчужины составляет 6,8 на 100 женщин-лет, в то время как частота беременностей при типичном использовании составляет 8,3. % в год для первых 13 циклов.Все эти результаты согласуются с исследованием 2016 г. [16], но точность в этом исследовании выше. Хотя в этом исследовании можно было ожидать, что индексы Жемчужины при типичном использовании будут значительно ниже, чем в предыдущем, из-за более длительного времени воздействия, возможно, что большая база пользователей с меньшей долей более преданных пользователей (например, «ранний- усыновители ») отменяет этот эффект».

Из 1 273 беременных 259 активно изменили режим работы на «планирование беременности» в приложении в тот же день, когда они сообщили о беременности.Хотя это изменение частично связано с внутренним дизайном программного обеспечения, вполне вероятно, что многие из этих женщин планировали беременность, не меняя своих заявленных намерений до беременности. Чтобы быть максимально консервативными, мы рассматривали все эти беременности как неудачные при обычном использовании. В результате индекс Жемчужины типичного использования почти наверняка смещен в сторону повышения. В будущем женщин, которые внезапно начинают записывать много незащищенных половых сношений в период овуляции, предложат либо переключиться в режим «планирования беременности», либо активно заявить, что они все еще не планируют беременность.

ИП для идеального использования составлял 1,0 беременность на 100 женщин-лет, а вероятность беременности в течение 13 циклов составляла 1,0%. Эти цифры позволяют сравнить эффективность Natural Cycles с другими средствами контрацепции. Определение идеального использования приложения в этом исследовании соответствует тому, что пользователи приложения должны делать, то есть воздерживаться или практиковать защищенный половой акт в красные дни. В других исследованиях рассчитывалась сопоставимая эффективность безупречного использования методов FAB в сочетании с другими методами в дни фертильности.Франк-Германн и др. рассчитали, что эффективность симптотермического метода, дополненного презервативом, составила 0,6 [10], а Arevalo et al. подсчитал, что эффективность метода TwoDay составляет 6,3 при добавлении презерватива или при отказе от полового акта [9].

Поскольку нам не хватало знаний о поведении наших пользователей с течением времени, мы не могли рассчитать результаты таблиц смертности для идеального использования. Определение идеального использования, которое мы используем в этом исследовании, вероятно, даст оценку, которая смещена в сторону повышения. Поскольку мы включили только циклы, в которых, как мы уверены, у пользователей не было незащищенного полового акта в плодородный день, мы не принимаем во внимание циклы, в которых пользователи фактически воздерживались, но не регистрировали эту информацию.На практике у нас нет другого способа оценить эффективность при идеальном использовании.

Частота отказов метода остается в соответствии с исследованием 2016 года [16]. Это количество, основанное на точном измерении того, как часто метод не защищает пользователя, нелегко сравнивать с другими противозачаточными средствами. Тем не менее, мы считаем, что это представляет интерес, поскольку позволяет сравнивать производительность алгоритма естественных циклов с другими методами FAB, основанными на алгоритмах.

Частота прекращения лечения 54% согласуется с данными о методах FAB, о которых сообщалось в других источниках [24].В будущих исследованиях это число будет изучено более подробно, а также выяснится, какие женщины с наибольшей вероятностью прекратят лечение.

Это исследование является одним из крупнейших проспективных исследований, когда-либо проводившихся по методу FAB, что привело к очень высокой точности оценок. Реальный характер, свободный от любых возможных предубеждений из-за контактов с клиниками и поставщиками медицинских услуг, позволяет нам исследовать типичное использование приложения в более прямом смысле, чем многие другие исследования эффективности противозачаточных средств.С другой стороны, реальная природа означает, что менее ясно, кого следует считать беременным, и любая такая оценка должна в некоторой степени полагаться на достоверные предположения о статусе беременности. В этом исследовании мы дополнили оценку эффективности при типичном использовании оценкой, основанной на наихудшем предположении о том, что все, кто был потерян для последующего наблюдения во время возможной беременности, на самом деле были беременными. Эти две оценки показывают возможный диапазон частоты отказов при типичном использовании.

Низкие пороговые значения для входа и выхода из исследования способствуют относительно высокому проценту отсева.Возможно, что из-за сходства между использованием методов FAB для профилактики и планирования беременности несколько беременных пользователей фактически планировали свою беременность, но никогда не переходили в режим планирования беременности в приложении.

Отсутствие информации о половом акте от большинства пользователей является проблемой при расчете эффективности использования приложения. Будущие исследователи аналогичных данных должны знать об этой проблеме.

Значение

Измеренная эффективность мобильного приложения Natural Cycles при типичном и безупречном использовании является важным параметром для женщин, рассматривающих варианты контрацепции, а также для консультирующих их врачей.Большой доступный набор данных в этом документе позволяет проводить будущие исследования приемлемости, например изучая эффективность для разных когорт и географических регионов.

Сноски

Заявление издателя: Это PDF-файл неотредактированной рукописи, принятой к публикации. В качестве услуги для наших клиентов мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергнута копированию, верстке и рассмотрению полученного доказательства, прежде чем она будет опубликована в окончательной форме для цитирования.Обратите внимание, что во время производственного процесса могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все юридические оговорки, относящиеся к журналу, имеют отношение.

Конфликт интересов

EBS и RS — ученые, стоящие за приложением Natural Cycles, и основатели компании, владеющие акциями. OL работает в NaturalCycles Nordic AB. KGD и HKK входят в медицинский консультативный совет NC и получали гонорары за участие в консультативных советах и ​​/ или за проведение презентаций по вопросам, связанным с контрацепцией и регулированием фертильности для MSD / Merck, Bayer AG, Gedeon Richter, Exeltis, Actavis, Ферринг (KGD), Exelgyn (KGD) и Митра (KGD).JT прямо заявляет об отсутствии конфликта интересов в связи с этой статьей.

Финансирование

Исследование финансировалось NaturalCycles Nordic AB. Частичная поддержка была предоставлена ​​за счет гранта на инфраструктуру для исследований в области народонаселения от Национального института здоровья детей и человеческого развития им. Юнис Кеннеди Шрайвер Национального института здоровья P2C HD047879 (JT).

Список литературы

Почему в клинических испытаниях комбинированных гормональных противозачаточных таблеток увеличилось количество случаев отказа от контрацепции?

Контрацепция.Авторская рукопись; доступно в PMC 2014 1 ноября.

Опубликован в окончательной отредактированной форме как:

PMCID: PMC3795840

NIHMSID: NIHMS482936

Джеймс Трассел

Офис демографических исследований, Принстонский университет, Принстон, Нью-Джерси 08544 Медицинская школа, Халл, Англия HU6 7RX

Дэвид Портман

Директор Колумбийского центра исследований женского здоровья, клинический инструктор, Департамент акушерства и гинекологии, Медицинский колледж Университета штата Огайо, Колумбус, Огайо 43213

Джеймс Трасселл, Офис Population Research, Принстонский университет, Принстон, штат Нью-Джерси, 08544, Медицинская школа Халл-Йорк, Халл, Англия HU6 7RX;

Abstract

ИСТОРИЯ ВОПРОСА

Несмотря на ряд недостатков, индекс Перля продолжает оставаться наиболее широко используемым статистическим показателем несостоятельности контрацепции. Тем не менее, индексы Перла, сообщаемые в исследованиях новых гормональных контрацептивов, похоже, растут.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Мы провели поиск в базах данных PubMed и MIS на предмет проспективных испытаний, оценивающих эффективность оральных контрацептивов (ОК), чтобы изучить потенциальные факторы, которые могут способствовать увеличению индексов Перла.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Были выявлены многочисленные потенциальные факторы, в том числе повышенная частота неудач новых ОК, недостатки в методах расчета частоты неудач противозачаточных средств, различия в дизайне исследований и изменения в популяциях пациентов, приводящие к увеличению частоты неудач противозачаточных средств из-за несоответствующих методов контрацепции. или непоследовательное использование метода.

ВЫВОДЫ

Двумя наиболее вероятными важными факторами увеличения индексов Перла являются более частое тестирование на беременность с более чувствительными тестами и меньшее количество приверженцев исследования.Поскольку после выхода продукта на рынок исследуемая популяция становится все более репрезентативной для вероятных реальных пользователей, мы можем ожидать увидеть еще более высокий процент неудач в текущих и будущих исследованиях. Этот результат создает проблемы для компаний и регулирующих органов.

Ключевые слова: Гормональные контрацептивы, противозачаточная эффективность, дизайн исследования контрацепции

1. ВВЕДЕНИЕ

Оральные контрацептивы (ОК) являются наиболее широко используемым методом обратимой контрацепции в США [1].Они популярны, безопасны и при правильном и постоянном использовании очень эффективны для предотвращения беременности.

По мнению женщин, использующих ОК, эффективность является наиболее важным фактором, влияющим на выбор ими метода контрацепции [2]. Фактически, в недавнем опросе 574 женщин, обращающихся за абортом, в США, эффективность была тем средством контрацепции, которое считалось чрезвычайно важным большинством этих женщин — 84% [3].

Противозачаточная эффективность продемонстрирована количеством неудачных попыток контрацепции в течение определенного периода воздействия в клинических испытаниях.В настоящее время в клинических испытаниях используются два метода измерения противозачаточной эффективности: индекс Перла и таблица дожития. Из-за различий в дизайне исследований, группах исследования, а также в сборе и анализе данных показатели неудач контрацепции, сообщаемые в ходе клинических испытаний, трудно интерпретировать и сравнивать. Тем не менее, частота неэффективности противозачаточных средств, о которой сообщалось в клинических испытаниях новых гормональных контрацептивов, представленных на одобрение FDA, похоже, увеличилась в последние годы, особенно в последнее десятилетие [4].показывает индексы Перла, но, как обсуждается ниже, также увеличилось количество отказов в таблице дожития.

Таблица 1

Индексы Перла и характеристики исследования оральных контрацептивов

2. ИЗМЕНИЛАСЬ ВНУТРЕННЯЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ГОРМОНАЛЬНЫХ КОНТРАЦЕПТОВ?

Одним из возможных объяснений увеличения индексов Перла в недавних заявках на одобрение FDA для гормональных контрацептивов является то, что новые методы обладают меньшей неотъемлемой эффективностью, чем старые гормональные методы, и, таким образом, с большей вероятностью потерпят неудачу при правильном использовании.Клинические испытания ОК, одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в 1960-х годах, показали, что частота неудач противозачаточных средств составляет <1 по оценке общего индекса Перла [4]. Фактически, до 1975 года Отдел акушерства и гинекологии FDA рекомендовал, чтобы индексы Перла <1,5 требовались для установления приемлемого уровня эффективности [4]. Со временем снижение доз эстрогена и прогестина совпало с увеличением количества неудачных попыток, и ОК в настоящее время одобрены с индексом Перла выше 2.0.

Однако одобрение любого лекарственного препарата зависит от анализа его рисков и преимуществ, а также его эффективности и безопасности. Хотя ОК с более высокими дозами эстрогена и прогестина могут проявлять немного большую эффективность и более благоприятный предел для ошибки пользователя, ОК с более низкой дозой, вероятно, будут иметь лучший профиль переносимости и безопасности с меньшим риском серьезных тромбоэмболических и сердечно-сосудистых событий.

Под эффективностью гормональных контрацептивов понимается то, насколько хорошо они действуют в идеальных условиях, а под эффективностью понимается то, насколько хорошо они действуют на практике.Предполагалось, что клинические испытания дают оценки эффективности, но, как обсуждается ниже, это может быть уже не так. Если бы изменения в гормональном составе ОК были ответственны за изменения противозачаточной эффективности, можно было бы ожидать параллельного снижения противозачаточной эффективности [5], потому что продукты с более низкими дозами, вероятно, будут менее прощающими несовершенное использование. Национальное исследование роста семьи (NSFG) предоставило полезные оценки эффективности противозачаточных средств у женщин в возрасте от 15 до 44 лет, что указывает на то, что оценочные показатели неэффективности ОК увеличились с 2.От 0% в 1973 г. до 8,8% в 1995 г. и 8,7% в 2002 г., хотя первая оценка включала только замужних женщин, а вторая оценка включала всех женщин (с поправкой на занижение сведений об абортах, что не имело большого значения) [6,7 ]. Кроме того, недавнее исследование выбора контрацептивов выявило совокупную частоту неудач в 4,8%, 7,8% и 9,4% в год 1, 2 и 3 соответственно для комбинированной гормональной контрацепции (таблетки, пластыри и кольца) в большом количестве. население [8].

Однако считается, что снижение доз гормонов в ОК не способствовало росту неэффективности контрацепции, поскольку ОК в более высоких дозах (дозы этинилэстрадиола [ЭЭ] ≥35 мкг) были наиболее часто назначаемыми ОК в период, когда наблюдалось снижение противозачаточной эффективности [5].Популярность ОК в более низких дозах не увеличивалась до 1995 г., когда впервые было обнаружено снижение противозачаточной эффективности [5].

По мере роста популярности низких доз ОК были изменены режим дозирования и продолжительность цикла для улучшения переносимости, приверженности и эффективности. Изменение традиционного режима 21/7 путем сокращения количества дней приема плацебо может потенциально усилить подавление фолликулов яичников и снизить риск побега из овуляции [9], в то же время позволяя эпизоду кровотечения отмены, чтобы убедить женщин, что они не беременны.Было введено несколько стандартных 28-дневных ОК с сокращенным количеством дней плацебо, например, режимы 24/4 дросперинона / EE и норэтиндронацетата / EE, которые включают 24 активные комбинированные таблетки и 4 таблетки плацебо, а также режим LNG / EE, который включает 21 активную комбинированную таблетку, за которой следуют 2 таблетки плацебо и 5 таблеток EE по 10 мкг [10–12].

ОК с расширенным циклом уменьшают симптомы, связанные с отменой гормонов ( например, головная боль, дисменорея), а также количество запланированных дней кровотечения [13,14].Поскольку пропуск первых таблеток из последующих 28-дневных упаковок таблеток является причиной отказа от приема таблеток и нежелательной беременности [15], прием 91-дневного контрацептива в реальных условиях может помочь женщинам избежать пропуска первых таблеток, поскольку количество циклов будет уменьшаться. быть уменьшенным. Хотя можно предположить, что увеличение количества активных таблеток до 24 или 84 может повысить противозачаточную эффективность, такое влияние в реальных условиях необходимо будет подтвердить в крупномасштабном постмаркетинговом наблюдении.В настоящее время разрабатывается новый 91-дневный ОКК с возрастающей дозой ЭЭ / левоноргестрела (ЛНГ), включающий как стабилизирующий менструальный цикл эстроген, так и расширенный цикл, который увеличивает воздействие эстрогена во время цикла, когда незапланированные кровотечения наиболее часто возникают при длительных кровотечениях. циклы, снижающие частоту эпизодов внеплановых кровотечений. Данные показывают, что использование эстрогена, стабилизирующего менструальный цикл, может уменьшить незапланированные прорывные кровотечения [16]. По мере внедрения новых методов гормональной контрацепции становится все более важным оценивать влияние множества факторов, влияющих на эффективность и действенность ОК.

3. КАКОВЫ ОГРАНИЧЕНИЯ ИНДЕКСА ЖЕМЧУГА ПРИ ОЦЕНКЕ КОНТРАЦЕПТИВНОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ?

Жемчужный индекс был впервые введен в 1933 году Раймондом Перлом, биологом Джона Хопкинса. Благодаря простоте расчета, он продолжает оставаться наиболее широко используемым статистическим показателем несостоятельности контрацепции [17–19]. Индекс Перла представляет собой количество неудач на 100 женщин в год воздействия [17]. Числитель в Индексе — это количество беременностей, а знаменатель — это совокупное количество месяцев или циклов воздействия от начала метода до завершения исследования, отмены метода или беременности.Частное умножается на 1 200, если знаменатель указывается в месяцах, или на 1300, если знаменатель указывается в циклах [20].

Индекс Жемчужины легко рассчитать, но как показатель эффективности контрацепции он глубоко ошибочен [20]. Одним из его основных ограничений является то, что он обычно уменьшается с продолжительностью клинического испытания, поскольку вероятность беременности со временем уменьшается. Это наблюдение является результатом того факта, что женщины, которые с наибольшей вероятностью могут забеременеть, забеременеют после более короткого периода использования противозачаточных средств и прекращают наблюдение [20].Возможны два объяснения снижения частоты беременностей с увеличением продолжительности использования. В первом случае уровень владения женщинами постоянным с течением времени остается неизменным, но отдельные женщины различаются по своей склонности к неудачам, с более высокой предрасположенностью из-за относительно более высокой плодовитости или частоты полового акта или меньшей приверженности [18]. И наоборот, женщины, все еще использующие метод контрацепции после длительного периода времени, вряд ли забеременеют из-за более низкой плодовитости, меньшей частоты полового акта или большей приверженности [18, 20].Другое возможное объяснение состоит в том, что отдельные женщины становятся более опытными в правильном использовании противозачаточных средств по мере накопления опыта [20]. Следовательно, индексы Перла теоретически могут быть сведены к нулю просто за счет увеличения продолжительности испытания, и конечный результат состоит в том, что индексы Перла исследований разной продолжительности не могут быть осмысленно сравнены [20]. Исторически испытания ОК часто длились до 2 лет, но более поздние испытания, как правило, длились 12 месяцев, а иногда и всего 6 месяцев [5].Однако не показывает последовательного уменьшения продолжительности испытаний, поэтому этот фактор не может быть ответственным за наблюдаемое увеличение количества отказов.

Из-за этих ограничений вместо индекса Перла следует использовать анализ таблицы дожития в качестве метода оценки показателей неудач противозачаточных средств. Анализ таблицы дожития обеспечивает частоту неудач противозачаточных средств для каждого месяца использования и может предоставить совокупную частоту отказов для любой продолжительности воздействия [20]. Используя метод таблицы смертности, можно определить ранний отказ от противозачаточных средств и их эффективность с течением времени.В большинстве испытаний ОК в настоящее время обычно сообщается о неудачах контрацепции с использованием метода таблицы дожития, а также индекса Перла, и регулирующие органы требуют проведения обоих анализов в исследованиях по разработке лекарств [4,21]. Таким образом, для большинства клинических исследований наиболее актуальным является анализ таблиц дожития с однократным декрементом [20]. Обратите внимание, что индексы Жемчужины увеличились в тех испытаниях, которые длились 13 циклов / год, поэтому оценки сбоев в таблице дожития в конце года также увеличились.

4. КАК РАЗЛИЧИЯ В ИССЛЕДОВАНИИ ВЛИЯЮТ НА БЕРЕМЕННОСТЬ?

4.1. Несовершенное использование

Характеристика, которая, скорее всего, повлияет на частоту наступления беременности, — это вероятность того, что женщина будет использовать метод контрацепции непоследовательно или неправильно [22]. Отличие неудач «пользователя» от неудач «метода» имеет решающее значение для точной оценки неотъемлемой эффективности противозачаточного средства. Однако большинство исследователей в клинических испытаниях неправильно рассчитали частоту неудач для «метода» и «пользователя» [22].

Обычно беременность, наступившая в течение месяца, когда метод использовался должным образом, классифицируется как неудачный; все остальные классифицируются как отказы пользователя.По определению, отказы методов не могут происходить во время циклов несовершенного использования, а отказы пользователей не могут происходить во время циклов безупречного использования [18]. Это простое соглашение дает правильные числители для частоты отказов метода и пользователя. Ошибка в большинстве исследований возникает при определении экспозиции, знаменателя при расчете интенсивности отказов [22]. По логике, в знаменателе частоты отказов метода следует включать только воздействие во время безупречного использования. Однако многие исследователи не интересуются идеальным использованием, за исключением случаев беременности.Чтобы вычислить интенсивность отказов при идеальном использовании, исследователям необходимо классифицировать все циклы как циклы идеального или несовершенного использования.

4.2. Индекс массы тела (ИМТ) / вес

Повышенный индекс массы тела или вес — это один из факторов, который, как предполагается, увеличивает частоту отказов ОК. Хорошо известно, что показатели ожирения среди взрослых женщин значительно выросли за последние несколько десятилетий. Согласно данным Национального обследования здоровья и питания, распространенность ожирения среди женщин старше 20 лет увеличилась более чем вдвое с 15.От 8% в 1960-1962 гг. До 36,1% в 2009-2010 гг. [23]. Среди женщин в возрасте от 20 до 39 лет распространенность ожирения увеличилась почти на 20% в период с 1999 по 2008 год (с 28,4% в 1999–2000 годах до 34,0% в 2007–2008 годах) [24].

Данные показывают, что увеличение массы тела влияет на скорость метаболизма эстрадиола у молодых женщин [25]. Поскольку время достижения стабильного уровня ЛНГ увеличивается у женщин с ожирением, интервал, предшествующий подавлению функции яичников, теоретически может быть увеличен, что подвергает этих женщин более высокому риску овуляции [25].

Однако недавние исследования и обзоры существующей литературы не обнаружили убедительных доказательств того, что женщины с ожирением имеют более высокий риск неэффективности гормональных контрацептивов при безупречном использовании, даже среди женщин, принимающих препараты с наименьшими дозами [26–29]. Тем не менее, есть некоторые свидетельства того, что люди с ожирением могут хуже соблюдать режим приема лекарств [30]. Несмотря на отсутствие четких доказательств связи ожирения с неэффективностью контрацепции, многие исследования гормональных контрацептивов исключают женщин с ожирением.Недавняя рекомендация консультативного комитета FDA о том, что участники всех будущих испытаний гормональных контрацептивов должны быть репрезентативными для населения, которое фактически будет использовать эти продукты, привела к сильной рекомендации FDA спонсорам в этом отношении. Таким образом, будущие испытания гормональных контрацептивов, вероятно, будут включать женщин с ожирением и избыточным весом [31].

4.3. Другие факторы

Другие факторы, которые могут повлиять на частоту наступления беременности у женщин, включают частоту половых контактов, возраст, плодовитость, мотивацию избегать беременности, социально-демографические характеристики, географическое положение исследования и предшествующее использование гормональных контрацептивов.

Среди женщин, которые используют метод контрацепции правильно и постоянно, частота полового акта является характеристикой субъекта, которая является наибольшим определяющим фактором риска беременности [22], и эта частота обычно не определяется в условиях клинических испытаний. Однако новые технологии, такие как приложения для сотовых телефонов, которые позволяют респондентам сообщать о поведении, которое происходит один или более одного раза в день, должны привести к гораздо более качественному отчету, чем обычные дневники.

Поскольку способность женщины зачать ребенка и частота полового акта снижаются с возрастом (и продолжительностью брака), с возрастом также снижается риск отказа от контрацепции [22].Желание женщины избежать беременности, в том числе отсутствие желания иметь детей в будущем, также может повлиять на эффективность противозачаточных средств за счет более правильного и последовательного использования [5]. Что касается других социально-демографических факторов, помимо возраста, то частота неудачных попыток контрацепции оказалась ниже среди менее бедных женщин и замужних женщин. Что касается расы / этнической принадлежности, то процент отказа от применения противозачаточных средств самый высокий среди чернокожих, самый низкий среди белых и средний показатель среди латиноамериканцев [6]. Хотя разница между белыми и небелыми может быть результатом различий в санитарной грамотности, санитарная грамотность среди чернокожих выше, чем среди латиноамериканцев [32].

Географическое расположение исследования также может повлиять на частоту наступления беременности, поскольку в исследованиях, проведенных в Европе, были отмечены более низкие показатели неэффективности ОК, по сравнению с исследованиями, проведенными в США [33]. Наиболее вероятная причина этого в том, что ОК более правильно и последовательно используются в Европе. Более высокий процент неудач в исследованиях в США, вероятно, отражает различия в системах здравоохранения. Незастрахованные женщины в США могут быть склонны присоединиться к клиническому испытанию, чтобы получить медицинскую помощь, предоставленную в ходе испытания, и получить компенсацию за свое участие.Однако отсутствие страховки может не повлиять на участие в популяционных исследованиях, таких как исследования, основанные на NSFG в США [6].

Что касается предыдущего использования, женщины, которые используют ОК, не восстанавливают полную фертильность сразу. В среднем женщины, которые используют другие методы, кроме таблеток, беременеют на 2–3 месяца раньше, чем те, кто прекращает прием таблеток [20]. Таким образом, женщины, которые переходят на таблетку с другого метода в клиническом испытании, будут испытывать более высокий процент неудач, чем женщины, которые переключаются с одного типа ОК, при условии, что адекватный период вымывания не был включен в испытание.Более того, коммутаторы были успешными пользователями и выбираются по причинам, указанным выше, из-за меньшей склонности к отказу, чем те, кто только что начал. Следовательно, включение в анализ женщин, недавно или непосредственно ранее использовавших ОК, снизит частоту неудач [20]. Правильный аналитический подход к обращению с переключателями — это занесение их в таблицу смертности при их текущей продолжительности использования [6], но мы не видели клинических испытаний, анализируемых таким образом.

5. КАК РАЗЛИЧИЯ В ДИЗАЙНЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ВЛИЯЮТ НА ОЦЕНКУ КОНТРАЦЕПЦИОННОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ?

Не существует единого принятого и единообразного дизайна для клинических испытаний гормональных контрацептивов, что затрудняет сравнение эффективности и переносимости различных продуктов.

В идеальном исследовании случайная выборка женщин без отказов и, следовательно, без предвзятости отбора или добровольной ошибки, будет участвовать в рандомизированном проспективном исследовании, в котором все субъекты будут наблюдаться до завершения исследования или через несколько недель после их прекращения. использовать. Они также должны «забыть свой прошлый опыт использования противозачаточных средств, чтобы участвовать в испытании как девственные пользователи противозачаточных средств» [20]. Очевидно, что проведение такого исследования сопряжено с этическими и логистическими проблемами.Например, женщин нельзя принуждать к участию в судебном процессе. Характеристики методов контрацепции затрудняют создание истинных двойных слепых схем, и почти во всех исследованиях часть женщин теряется для наблюдения или для последующего наблюдения [20]. Кроме того, плацебо-контролируемое исследование, которое необходимо для оценки абсолютной эффективности, неэтично (если оно не проводится с участием женщин, которые не против забеременеть).

Из-за этих ограничений клинические испытания противозачаточных средств, вероятно, будут подвержены нескольким ошибкам, наиболее важным из которых является систематическая ошибка отбора.Женщины, участвующие в клинических испытаниях, скорее всего, будут отличаться от населения, использующего противозачаточные средства. И женщины, которые участвуют в клинических испытаниях менее эффективных методов, таких как спермициды, или умеренно эффективных методов, таких как ОК, вероятно, будут сильно отличаться как наблюдаемыми, так и ненаблюдаемыми способами от тех, кто в настоящее время использует внутриматочные контрацептивы или имплантаты.

Еще одним важным источником различий между испытаниями является определение беременностей, которые следует учитывать при подсчете частоты неудач [20].Различные процедуры сообщения о беременности в клинических испытаниях могут существенно повлиять на частоту наступления беременности, а поскольку беременность является относительно редким событием в испытаниях ОК, даже несколько беременностей могут существенно повлиять на частоту неудачных попыток. В отчетах о беременности существуют три основных источника вариаций: вариации в процедурах выявления беременностей, беременностей в группе, не прошедшей наблюдение, и незарегистрированных беременностей после исследования [5].

5.1. Различия в процедурах выявления беременностей

Во многих более ранних исследованиях учитываются только те беременности, которые наблюдались и сообщались женщинами в исследовании.Однако, если бы тест на беременность проводился каждый месяц, количество беременностей увеличилось бы, потому что были бы обнаружены ранние потери плода, которые могут не замечаться женщинами в исследовании. Более поздние испытания включали стандартное тестирование на беременность и сообщили о более высоких показателях беременности, чем исследования без такого тестирования. Фактически, исследование частоты выкидышей на ранних сроках показало, что 22% беременностей заканчивались до того, как о них сообщили пациенты или диагностировали врачи [34].В более поздних исследованиях, вероятно, будут использоваться более чувствительные тесты на беременность, чем в более ранних исследованиях. В результате частота неудач, сообщенная в этих исследованиях с рутинным тестированием, несравнима с таковой, о которой сообщалось в более ранних исследованиях. Кроме того, разрешение трансвагинального УЗИ значительно улучшилось за последние два десятилетия, что сделало возможным выявление очень ранней беременности даже во время случайных обследований.

5.2. Тщательность процедур последующего наблюдения

Традиционно считается, что женщины, потерянные для последующего наблюдения, имеют такой же уровень случайной беременности, как и те, за которыми продолжают наблюдать [20].Однако это предположение может быть неточным. В одном исследовании эффективности метода календарного ритма частота наступления беременности выросла с 9,4 до 14,4 на 100 женщин-лет воздействия, когда были разрешены случаи, потерянные для последующего наблюдения [35]. В некоторых исследованиях 20% или более субъектов в исследовании потеряны для наблюдения, и в таких случаях увеличение частоты наступления беременности среди пациенток, потерянных для последующего наблюдения, может существенно повлиять на исход исследования [18,20]. Следовательно, исследования с более тщательными процедурами последующего наблюдения могут указывать на более высокую частоту наступления беременности.

5.3. Определение «беременность во время исследования» / после исследования

В клинических испытаниях не проводится единообразная оценка беременностей после исследования. Следовательно, исследования, в которых проводится тестирование на беременность у всех субъектов после его окончания, будут иметь более высокий процент наступления беременности, чем те, в которых этого не произошло. Исследования этого типа лучше, потому что они с большей вероятностью обнаруживают ненаблюдаемые беременности, которые приводят к самопроизвольным абортам, и снижают вероятность незарегистрированных искусственных абортов.

Кроме того, существуют несоответствия даже между исследованиями, в которых проводится тестирование на беременность после исследования, поскольку исследования различаются по времени получения результатов тестов.То, что определяется как «беременность во время исследования», варьируется от исследования к исследованию. Регулирующие органы непоследовательны в своих требованиях к оценке беременностей, выявленных после окончания исследования, но они действительно хотят удостовериться, что женщины, которые забеременели во время приема исследуемого лекарства, учитываются, даже если эти беременности не могут быть немедленно идентифицированы. В некоторые исследования включаются беременности, выявленные в течение 7 дней после приема последней дозы активного лечения, в то время как в другие включаются беременности, выявленные в течение 14 дней [36–39].

5.4. Исключение из-за несоблюдения режима лечения

Показатели беременности также рассчитываются по-разному от исследования к исследованию. Определение отказа метода и отказа пользователя может отличаться, поскольку в некоторых исследованиях беременность может быть исключена из классификации как неудача пользователя, если была пропущена только 1 таблетка, в то время как другие могут исключать их, даже если было пропущено 3 таблетки [5].

Исследования также по-разному оценивают приверженность, и методы оценки различаются по точности, включая бумажные дневники, электронные дневники и интерактивные голосовые ответы [40].В одном исследовании было достигнуто согласие только на 45% между электронным мониторингом и обнаружением употребления таблеток и пропущенными таблетками, о которых сообщалось в дневниках пациентов [41]. В этом исследовании электронные оценки количества женщин, пропустивших не менее 3 таблеток за цикл, были в 3 раза выше, чем полученные из дневника [41]. Более недавнее исследование использования ежедневных напоминаний текстовыми сообщениями для улучшения приверженности ОК дало аналогичные результаты, поскольку электронное устройство мониторинга показало гораздо более низкое соблюдение режима лечения, чем записанное в дневниках пациентов [42].В то время как большинство пациентов честно отслеживают прием таблеток и ведение дневников, многие исследовательские сайты описывают пациентов, которые регулярно ретроспективно заполняют данные дневника за месяцы, даже находясь в машине перед визитом в клинические центры. Такая практика, как известно, склонна к предвзятым воспоминаниям и переоценке соблюдения. Таким образом, категоризация неудач неточна из-за плохой корреляции между заявленным и фактическим соблюдением режима лечения. И здесь новые приложения для мобильных телефонов должны повысить качество отчетности.

Использование других противозачаточных средств во время приема исследуемого препарата также является важной переменной, поскольку одновременное использование резервных контрацептивов резко снижает риск нежелательной беременности, особенно если резервные методы используются правильно и последовательно [22].

6. РЕЗЮМЕ

Множество факторов, вероятно, способствовали росту индексов Жемчужины, который наблюдался в последние десятилетия. Нам кажется, что два фактора вносят наибольший вклад. Первый — это более частые тесты на беременность с более чувствительными тестами на беременность.Мы отдаем предпочтение планам исследований, которые включают такое тестирование.

Второй — снижение приверженности среди исследуемой популяции из-за изменений в исследуемой популяции с течением времени.

Недавно завершившееся исследование фазы III наглядно иллюстрирует проблемы, с которыми сталкиваются компании и регулирующие органы по мере того, как группы пациентов становятся более разнообразными [43]. В этом 13-цикловом испытании женщины были случайным образом распределены либо на новый пластырь с низкой дозой EE-LNG, либо на одобренный ОК, содержащий 20 мкг EE и 100 мкг LNG; женщины в группе ОК использовали ОК в течение 6 циклов, а затем были переведены на пластырь.Только 17% перешли с другого метода гормональной контрацепции; только 57% были белыми неиспаноязычками; Значительное несоблюдение режима лечения было продемонстрировано результатами лабораторных исследований. Общий индекс Перла составил 4,96 в группе патчей и 4,02 в группе OC. Чтобы застраховаться от подобных результатов, компаниям потребуется провести адекватные исследования эквивалентности с уже одобренным продуктом в качестве компаратора. И регулирующие органы должны осознавать, что, если они будут настаивать на более разнообразных исследуемых группах, показатели неудач контрацепции в методах, требующих соблюдения, будут намного выше, чем те, которые наблюдались ранее.

Опасения по поводу подсчета беременностей, выявленных после прекращения приема исследуемого препарата, можно легко решить, по крайней мере, для женщин, завершивших исследование. Чтобы избежать этой проблемы, исследования могут длиться 14 циклов и иметь 13-цикловый анализ вероятности отказа в качестве основной конечной точки.

Мы также поощряем исследователей к разработке новых технологий, таких как приложения для сотовых телефонов, которые позволяют в реальном времени сообщать о таком поведении, как приверженность (чтобы можно было рассчитать частоту отказов при идеальном использовании) и частоту полового акта.

Наконец, было бы очень полезно, если бы регулирующие органы (особенно FDA и Европейское агентство по лекарственным средствам) сотрудничали для согласования своих требований. Совместный консультативный комитет мог бы выработать рекомендации по дизайну и анализу исследований, которые упростили бы сравнение исследований одинаковых или аналогичных продуктов.

Благодарность

Авторы выражают благодарность Николь Купер из MedVal Scientific Information Services, LLC за предоставленную медицинскую письменную и редакционную помощь.Эта рукопись была подготовлена ​​в соответствии с «Надлежащей практикой публикации для распространения информации о медицинских исследованиях, спонсируемых компанией: Руководящие принципы GPP2» Международного общества специалистов в области медицинских публикаций. Финансирование для поддержки подготовки этой рукописи было предоставлено Teva Women’s Health.

Эта работа была частично поддержана грантом Национального института здоровья ребенка и человеческого развития Юнис Кеннеди Шрайвер на инфраструктуру для исследований в области народонаселения в Принстонском университете, грант R24HD047879 (JT).

Сноски

Заявление издателя: Это PDF-файл неотредактированной рукописи, принятой к публикации. В качестве услуги для наших клиентов мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергнута копированию, верстке и рассмотрению полученного доказательства, прежде чем она будет опубликована в окончательной форме для цитирования. Обратите внимание, что во время производственного процесса могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все юридические оговорки, относящиеся к журналу, имеют отношение.

Заявление об авторстве

Drs. Трасселл и Портман в достаточной мере участвовали в разработке концепции и дизайне этой работы или в анализе и интерпретации данных, а также в написании рукописи, чтобы взять на себя ответственность перед обществом. Оба автора просмотрели окончательную версию и одобрили ее к публикации.

Заявление о публикации

Ни эта рукопись, ни рукопись с аналогичным содержанием под нашим авторством не были опубликованы и не рассматриваются для публикации в другом месте.

Заявление о конфликте интересов / раскрытие информации

Джеймс Трасселл — консультант компании Bayer и член консультативного совета компании Merck.

Дэвид Портман получил исследовательский грант от Teva, является консультантом и членом бюро спикеров.

Информация для авторов

Джеймс Трассел, Управление демографических исследований, Принстонский университет, Принстон, штат Нью-Джерси, 08544, Медицинская школа Халл-Йорк, Халл, Англия HU6 7RX.

Дэвид Портман, директор Колумбийского центра исследований женского здоровья, клинический инструктор, факультет акушерства и гинекологии, Медицинский колледж Университета штата Огайо, Колумбус, штат Огайо 43213.

СПРАВОЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Индекс Перла и анализ таблицы продолжительности жизни

Как измеряется эффективность противозачаточных средств?
Эффективность метода контрацепции измеряется двумя методами:
1.Индекс жемчуга
2. Анализ таблицы долговечности

Что такое «индекс Перла»?
Индекс Перля используется для измерения частоты неудач контрацептива. Он определяется как количество неудачных попыток контрацепции на 100 женщин-лет воздействия. Он рассчитывается по формуле:
Частота неудач на HWY = Общее количество случайных беременностей / Общее количество месяцев воздействия × 1200

• Числитель «общее количество случайных беременностей» включает все нежелательные беременности независимо от исхода, т.е.е.,
— Живорождение
— Аборт
— Мертворождение или
— Все еще не прекращено
• Знаменатель «общее количество месяцев воздействия» получается путем вычитания из общего периода проверки следующих величин:
— 10 месяцев для каждого полного периода наблюдения. Доношенная беременность
— 4 месяца на каждый аборт
• «1200» — количество месяцев в 100 лет.
• Для получения действительного значения «интенсивности отказов» необходимо минимум 600 месяцев воздействия.

В чем заключается недостаток индекса Перла и как его устранить с помощью анализа таблиц дожития?
Недостатком индекса Перла является то, что он предполагает постоянную частоту отказов с течением времени.Это предположение неверно по двум причинам:
1. Наиболее плодородные пары забеременеют в начале исследования и больше не будут учитываться в знаменателе. Пары, оставшиеся позже в исследовании, в среднем имеют более низкую фертильность.
2. Эффективность большинства методов контроля рождаемости увеличивается с опытом. Чем дольше пара находится в исследовании, тем лучше она справляется с этим методом. Таким образом, чем больше продолжительность исследования, тем ниже будет индекс Жемчужины. Следовательно, сравнение индексов Перла из исследований разной продолжительности не может быть точным.
«Анализ таблицы продолжительности жизни» рассчитывает совокупную частоту отказов за указанный период времени.Они представляют частоту неудач как количество беременностей на 100 женщин-лет, стандартизованное по годовым пороговым значениям (обычно 1, 3 или 5 лет), например «Показатели выживаемости для гормональных методов длительного действия составляли 0–0,6 на 100 HWY за один год»

Справка:
1. Парк К. Демография и планирование семьи. В: Учебник профилактической и социальной медицины Парка К. Парка, 24-е изд. Джабалпур, Индия: Banarsidas Bhanot Publishers, 2017; С. 525-52.
2. Использование противозачаточных средств в мире, 2014 г. Неудовлетворенная потребность в планировании семьи.Отдел народонаселения ООН. Доступно по адресу: http://www.un.org/en/development/desa/population/publications/dataset/co … По состоянию на 17 ноября 2017 г.
3. Контрацептивы. В: Освоение практических методов — общинная медицина. Ред. Тивари П., Тивари С. Липпинкотт Уильям и Уилкинс; Wolters Kluwer. Нью-Дели Купить по адресу: https://www.amazon.in/Mastering-Practicals-Community-Medicine-thePoint/d …

Противозачаточная эффективность | GLOWM

ВВЕДЕНИЕ

«Это сработает?» — это вопрос, который обычно задают первым и наиболее часто о любом методе контрацепции. ¹ Хотя на этот вопрос нельзя однозначно ответить для какой-либо конкретной пары, клиницисты и консультанты могут попытаться помочь пациентам понять некоторые трудности количественной оценки эффективности.

Полезно проводить различие между показателями эффективности противозачаточных средств и показателями риска беременности во время использования противозачаточных средств. Многие люди, включая врачей и клиентов, предпочитают положительные утверждения, а не отрицательные; вместо отрицательного утверждения о том, что 20% женщин, использующих метод, случайно забеременели в течение первого года использования, они предпочитают альтернативное положительное утверждение о том, что метод эффективен на 80%.Однако из этого не следует, что этот метод эффективен на 80%, потому что неверно, что 100% этих женщин забеременели бы, если бы они не использовали противозачаточные средства. Если бы 90% пользователей этого метода забеременели, если бы они не использовали метод, то использование этого метода снизило бы количество случайных беременностей с 90% до 20%, то есть на 78%. В этом смысле можно сказать, что этот метод на 78% эффективен в сокращении беременности в первый год. Но если бы только 60% этих женщин забеременели, если бы они не использовали противозачаточные средства, то метод был бы эффективен только на 67%.Поскольку ни одно исследование не может установить долю женщин, которые забеременели бы, если бы они не использовали исследуемый метод контрацепции, просто невозможно измерить эффективность напрямую. Поэтому мы полностью сосредотачиваем внимание на частоте наступления беременности или вероятности наступления беременности при использовании противозачаточных средств, которые можно измерить напрямую. Тем не менее, мы продолжаем использовать термин «эффективность» в его простом повседневном понимании того, насколько хорошо работает метод, на протяжении всей этой главы, и мы используем термины «эффективность» и «действенность» как синонимы.Мы также приводим оценки доли женщин, которые забеременели бы, если бы они не использовали противозачаточные средства, чтобы читатель мог рассчитать приблизительные показатели эффективности, если они необходимы.

РИСК БЕРЕМЕННОСТИ ПРИ ТИПИЧНОМ И ИДЕАЛЬНОМ ИСПОЛЬЗОВАНИИ

Четыре элемента информации об эффективности контрацепции помогут парам принять осознанное решение при выборе метода контрацепции:

1. Показатели неудач при обычном использовании показывают, насколько эффективны различные методы во время фактического использования (включая несоответствующее или неправильное использование).
   
2. Показатели отказов при безупречном использовании показывают, насколько эффективными могут быть методы, где безупречное использование определяется как следование инструкциям по применению.
   
3. Показатели отказов при несовершенном использовании показывают, насколько неэффективными будут методы, если они будут использоваться неправильно или непоследовательно.
   
4. Процент совершенных пользователей или процент месяцев, в течение которых используется метод, прекрасно показывает, насколько сложно использовать метод правильно и последовательно.
   

Разница между интенсивностью отказов при несовершенном использовании и процентом отказов при безупречном использовании показывает, насколько простыми являются неидеальные методы использования. Разница между интенсивностью отказов при типичном использовании и интенсивностью отказов при безупречном использовании показывает последствия неидеального использования. Это различие зависит как от того, насколько неумолимо несовершенное использование метода, так и от того, насколько сложно использовать этот метод безупречно. В настоящее время доступны только первые две части информации.

Наше текущее понимание литературы по противозачаточной эффективности суммировано в Таблице 1. ² Во втором столбце мы приводим оценки вероятности беременности в течение первого года типичного использования каждого метода в Соединенных Штатах. Для большинства методов эти оценки были получены из опыта женщин в Национальном обследовании роста семьи (NSFG) 1995 года или NSFG 1995 и 2002 годов, так что информация относится к национально репрезентативным выборкам пользователей. ^{3 , 4} Мы основали вероятность беременности для шейного колпачка и губки на результатах двух клинических испытаний, в которых женщины были случайным образом распределены для использования диафрагмы или губки, диафрагмы или шейного колпачка. ² Наши оценки для таких методов, как внутриматочные контрацептивы, имплантат и стерилизация, были получены на основе крупных клинических исследований. ² Оценка женского презерватива основана на единственном клиническом испытании этого метода. ² Оценка вероятности была основана на данных клинических исследований. ² Мы предположили, что частота наступления беременности при типичном использовании Евра и НоваРинга будет такой же, как и для таблетки, потому что единственные опубликованные клинические испытания не показали различий в эффективности между таблеткой и пластырем или таблеткой и кольцом. ^{5 , 6}

Таблица 1. Процент женщин, у которых наступила незапланированная беременность в течение первого года обычного использования и первого года безупречного использования противозачаточных средств, а также процент продолжающих использовать противозачаточные средства в конце первого года ( Соединенные Штаты).

34

2

0004

34

34

* Среди типичных пар, которые начинают использовать метод (не обязательно для первый раз), процент пациенток, у которых наступила случайная беременность в течение первого года, если они не прекратили прием по какой-либо другой причине.Оценки вероятности беременности в течение первого года типичного использования спермицидов и диафрагмы взяты из Национального обследования семейного роста 1995 года с поправкой на занижение сведений об абортах; оценки методов, основанных на осведомленности о фертильности, отказа от мужских презервативов, таблеток и Депо-Провера, взяты из Национального обследования роста семьи 1995 и 2002 годов с поправкой на занижение сведений об абортах.
^† Среди пар, которые начинают использовать метод (не обязательно в первый раз) и которые используют его в совершенстве (постоянно и правильно), процент, у которых наступила случайная беременность в течение первого года, если они не прекратили использовать по любой другой причине.
^‡ Процент пар, пытающихся избежать беременности, продолжающих использовать какой-либо метод в течение 1 года.
^§ Процент забеременевших в столбцах (2) и (3) основан на данных о группах населения, в которых не используются противозачаточные средства, и о женщинах, которые перестали использовать противозачаточные средства, чтобы забеременеть. Среди таких групп около 89% беременеют в течение 1 года. Эта оценка была немного снижена (до 85%), чтобы представить процент забеременевших в течение 1 года среди женщин, которые сейчас полагаются на обратимые методы контрацепции, если они полностью откажутся от контрацепции.
^# Пены, кремы, гели, вагинальные свечи и вагинальная пленка.
^¶ Овуляция и двухдневный метод основаны на оценке цервикальной слизи. Метод стандартных дней позволяет избежать полового акта в дни цикла 8–19.
** Со спермицидным кремом или желе.
^†† Без спермицидов.
^‡‡ В США таблетки ella, Plan B One-Step, Next Choice One Dose, My Way и Levonorgestrel являются единственными продуктами, специально предназначенными для использования в качестве средств экстренной контрацепции.На этикетках Plan B One-Step, Next Choice One Dose и My Way указано, что таблетку следует принимать в течение 72 часов после незащищенного полового акта. Исследования показали, что они эффективны при использовании в течение 96 часов после незащищенного секса. На этикетке таблеток левоноргестрела указано, что одну таблетку следует принимать в течение 72 часов после незащищенного полового акта, а другую таблетку — через 12 часов. Исследования показали, что обе таблетки можно принимать одновременно без снижения эффективности или увеличения побочных эффектов, и что они эффективны при использовании в течение 96 часов после незащищенного секса.Plan B One-Step доступен без возрастных ограничений для женщин и мужчин; Таблетки Next Choice One Dose, My Way и Левоноргестрел отпускаются без рецепта женщинам и мужчинам в возрасте 17 лет и старше. Элла отпускается только по рецепту независимо от возраста. За пределами США более 100 средств экстренной контрацепции специально упаковываются, маркируются и продаются. ТЭК, содержащие только левоноргестрел, можно приобрести без рецепта или у фармацевта без посещения клинициста в 60 странах. Всемирный каталог таблеток, которые можно использовать для экстренной контрацепции, см. По адресу http: // ec.princeton.edu/worldwide/default.asp#country.
^§§ Для обеспечения эффективной защиты от беременности необходимо использовать другой метод контрацепции, как только возобновятся менструации, уменьшится частота или продолжительность кормления грудью, введено кормление из бутылочки или ребенок достигнет возраста 6 месяцев.

Источник: Трасселл Дж. Противозачаточная эффективность. В: Hatcher RA, Trussell J, Nelson AL, Cates W., Kowal D, Policar M. Co . Технология отслеживания: двадцатое пересмотренное издание .Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Ardent Media, 2011.

Показатели беременности при обычном использовании показывают, насколько эффективны методы для среднего человека, который не всегда использует методы правильно или последовательно. Важно понимать, что типичное использование не означает, что действительно использовался метод контрацепции. В NSFG и в большинстве клинических испытаний женщина «использует» метод контрацепции, если она считает, что использует этот метод. Таким образом, типичное использование презерватива может включать в себя фактическое использование презерватива лишь изредка, и женщина может сообщить, что она «употребляет» таблетку, хотя ее запасы закончились несколько месяцев назад.Короче говоря, «использование», которое идентично «типичному использованию», — это эластичное понятие, полностью зависящее от индивидуального восприятия женщины.

В третьем столбце мы даем наилучшее предположение о вероятностях сбоя метода (беременность) в течение первого года безупречного использования. Метод используется идеально, если он используется последовательно в соответствии с определенным набором правил. Для многих методов безупречное использование требует использования при каждом половом акте. Практически все показатели отказов методов, описанные в литературе, были рассчитаны неправильно и слишком малы.(См. Обсуждение методологических ошибок ниже.) Следовательно, мы не можем строго обосновать наши оценки, за исключением трех методов, основанных на осведомленности о фертильности: ^{7 , 8 , 9} диафрагмы, ¹⁰ губка, ¹⁰ мужской презерватив, ^{11 , 12 , 13} женский презерватив, ¹⁴ спермициды ¹⁵ методы с небольшой вероятностью ошибки пользователя (имплантаты, инъекции и стерилизация) , а также таблетки, пластыри и внутриматочные контрацептивы, которые прошли обширные клинические испытания с очень низкими показателями наступления беременности. ² Даже оценки методов, основанных на осведомленности о фертильности, женских презервативов, диафрагмы, губки и спермицидов, основаны только на одном или двух исследованиях. Мы надеемся, что наше понимание эффективности при идеальном использовании этих и других методов будет улучшено за счет дополнительных исследований.

В четвертом столбце отображается вероятность продолжения использования в первый год. Они основаны на тех же источниках, которые использовались для получения оценок во втором столбце (типичное использование). Более полные объяснения выводов статистики в Таблице 1 представлены в другом месте. ²

Интересно сравнить эти оценки с частотой наступления беременности, наблюдаемой среди женщин, принимающих изотретиноин, который эффективен при лечении тяжелых форм акне, но также является тератогенным. Чтобы свести к минимуму беременность среди женщин, проходящих лечение, производитель и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США внедрили программу предотвращения беременности. Среди 76 149 женщин, сообщивших об использовании противозачаточных средств, 268 забеременели, что составляет 3,6 на 1000 20-недельных курсов терапии; ¹⁶ этот показатель, если он будет постоянным в течение года, будет эквивалентен годовой вероятности беременности, равной 0.9%. Расчетная годовая вероятность беременности составила 0,8%, 2,1% и 2,6% среди женщин, которые сообщили об использовании оральных контрацептивов, диафрагм и презервативов, соответственно. Таким образом, женщины, использующие диафрагмы, достигли более низких показателей беременности, чем мы предполагаем, при идеальном использовании, а женщины, использующие презервативы и оральные контрацептивы, имели примерно те же показатели беременности, которые можно было бы ожидать при идеальном использовании. Однако частота наступления беременности у женщин, использующих любой из этих трех методов, была значительно ниже показателей, обычно наблюдаемых при обычном использовании; это открытие, по-видимому, указывает на то, что понимание тератогенных рисков изотретиноина существенно улучшило правильное и последовательное использование.Также возможно, что у женщин, участвовавших в этом исследовании, плодовитость была ниже средней, поскольку прыщи являются маркером избыточной продукции андрогенов в результате ановуляции, ¹⁷ , что они снизили частоту половых актов во время лечения или что они занижали количество беременностей ( и аборты).

ОДНОВРЕМЕННОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МЕТОДОВ

Использование двух методов одновременно резко снижает риск нежелательной беременности при условии, что они используются последовательно. Если одним из методов является презерватив или вагинальный барьер, защита от передачи болезни является дополнительным преимуществом.Например, вероятность наступления беременности в течение первого года безупречного использования мужских презервативов и спермицидов оценивается в 2% и 18%, соответственно, в Таблице 1. Разумно предположить, что во время безупречного использования противозачаточные механизмы презервативов и спермициды действуют независимо, поскольку отсутствие независимости при типичном использовании, скорее всего, будет из-за несовершенного использования (либо используйте оба метода, либо не используйте ни один из них). Годовая вероятность беременности при одновременном безупречном использовании презервативов и спермицидов будет равна 0.03%, примерно столько же, сколько достигается с помощью имплантата, и намного ниже, чем достигается таблеткой (0,3%) при безупречном использовании. ¹⁸

ЭФФЕКТИВНОСТЬ НА НЕОБХОДИМОСТИ

Мы ограничиваем внимание вероятностями беременности в первый год исключительно потому, что вероятности для более длительных периодов, как правило, недоступны. Следует помнить о трех основных моментах, касающихся эффективности методов контрацепции с течением времени. Во-первых, риск беременности во время идеального или типичного использования метода должен оставаться постоянным с течением времени для отдельной женщины с конкретным партнером, при условии, что ее основная плодовитость и частота половых сношений не изменяются (хотя возможно, что риск для женщины может снизиться при типичном использовании определенных методов, потому что она учится использовать свой метод правильно и последовательно).Во-вторых, напротив, риск беременности при типичном использовании метода со временем будет снижаться для группы пользователей , в первую очередь потому, что те пользователи, которые склонны к неудачам, делают это раньше, оставляя пул более прилежных пользователей контрацептивов или тех, кто относительно бесплодны или имеют более низкую частоту полового акта. Этот спад будет гораздо менее заметен среди пользователей тех методов, у которых мало или совсем нет возможностей для несовершенного использования. Риск беременности во время идеального использования для группы пользователей также должен снизиться, но это снижение не будет таким выраженным, как при обычном использовании, потому что раньше отбираются только относительно более плодовитые и те, у которых более высокая частота полового акта.По этим причинам вероятность забеременеть в течение первого года использования метода контрацепции будет выше, чем вероятность забеременеть в течение второго года использования. В-третьих, вероятность беременности со временем накапливается. Предположим, что 15%, 12% и 8% женщин, использующих метод, испытывают неэффективность контрацепции в течение 1, 2 и 3 лет соответственно. Вероятность не забеременеть в течение 3 лет рассчитывается путем умножения вероятностей не забеременеть на для каждого из 3 лет: 0.85 умножить на 0,88 умножить на 0,92, что равно 0,69. Таким образом, процент забеременевших в течение 3 лет составляет 31% (= 100% — 69%).

Урок здесь в том, что разница в вероятности наступления беременности для различных методов со временем будет увеличиваться. Например, предположим, что каждый год типичная доля женщин, забеременевших при приеме таблетки, составляет 8%, а при использовании диафрагмы — 16%. В течение 5 лет 34% пользователей таблеток и 58% пользователей диафрагмы забеременеют.

КОНТРАЦЕПТИЧЕСКИЕ НЕДОСТАТКИ НА ЖИЗНИ

Данные NSFG 1995 года могут быть использованы для оценки возрастных показателей неудач контрацептивов, чтобы получить общий показатель отказов контрацептивов на протяжении всей жизни (т.е. количество неудачных контрацептивов, которые типичная женщина испытала бы в течение жизни, если бы она постоянно использовала обратимые методы контрацепции, за исключением времени, проведенного беременной после неудачной контрацепции) от точного возраста 15 до точного возраста 45. Эта оценка, конечно, основана на стандартное предположение синтетической когорты. В данном случае это типичная женщина, использующая в каждом возрасте тот же набор методов, что и в каждом возрасте в NSFG, и испытывает тот же уровень неудач контрацепции, что и в этом возрасте.Типичная женщина, которая постоянно использует обратимые методы контрацепции в возрасте от 15 до 45 лет, испытает 1,8 неудачных попыток контрацепции. Если рассматривать как обратимые методы, так и стерилизацию, у типичной женщины в возрасте от 15 до 45 лет будет всего 1,3 контрацептива. ¹⁹

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ

И поставщики средств контрацепции, и их пациенты могут лучше понять, почему ответ на простой вопрос «Сработает ли это?» — это такой сложный вопрос, если вспомнить, что на эффективность влияют многие факторы.Факторы, которые влияют на частоту и вероятность неудач противозачаточных средств, о которых сообщается в литературе, можно с пользой разделить на три категории: (1) неотъемлемая эффективность метода при правильном и постоянном использовании (безупречное использование) и технические характеристики метода, которые облегчают или мешают при правильном использовании; (2) характеристики пользователя; и (3) компетентность и честность исследователя в планировании и проведении исследования, а также в анализе и представлении результатов.

Собственная эффективность

Для некоторых методов, таких как стерилизация, имплантаты и внутриматочные контрацептивы, внутренняя эффективность настолько высока, а правильное и постоянное использование почти гарантировано, что во всех исследованиях обнаруживается чрезвычайно низкий процент наступления беременности, а также диапазон зарегистрированные показатели беременности довольно низки.Для других методов, таких как таблетки и инъекции, присущая эффективность высока, но все еще есть место для потенциального неправильного использования (, например, , забыв принять таблетки или не вернувшись вовремя для инъекций), так что второй фактор может способствовать более широкий диапазон заявленных вероятностей беременности. В целом исследования стерилизации, инъекций, имплантатов, таблеток и ВМС были грамотно выполнены и проанализированы. Исследования периодического воздержания, спермицидов и барьерных методов демонстрируют диапазон заявленных вероятностей беременности, потому что вероятность неправильного использования высока, внутренняя эффективность относительно низкая, а компетентность исследователей неоднозначна.

Характеристики пользователей

Характеристики пользователей могут повлиять на частоту наступления беременности для любого исследуемого метода, но влияние будет наибольшим, когда частота наступления беременности при типичном использовании наиболее высока, либо потому, что метод имеет меньшую внутреннюю эффективность, либо потому, что его трудно подобрать. используйте последовательно или правильно.

НЕПРАВИЛЬНОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ

Пользовательская характеристика, которая, вероятно, наиболее важна, — это несовершенное использование метода. К сожалению, почти все исследователи, пытавшиеся рассчитать частоту отказов «метода» и «пользователя», сделали это неправильно.Исследователи обычно разделяют незапланированные беременности на две группы. По соглашению, беременности, которые происходят в течение месяца при неправильном использовании метода, классифицируются как неудачные попытки пользователя (хотя, по логике, беременность могла произойти из-за отказа метода, если в одних случаях он использовался правильно, а в других — неправильно). , и все другие беременности классифицируются как неудачные. Но исследователи не разделяют воздействие (, т. Е. знаменатель при расчете интенсивности отказов) на эти две группы.

Например, предположим, что есть две ошибки метода и восемь ошибок пользователя в течение 100 женщин-лет воздействия риска беременности. Тогда общий расчет таков: частота отказов пользователя составляет 8%, а частота отказов метода — 2%; сумма двух составляет 10% общей вероятности отказов. Однако по определению отказы метода могут происходить только при безупречном использовании, а отказы пользователя не могут возникать при безупречном использовании. Если есть 50 лет безупречного использования и 50 лет несовершенного использования в сумме 100 лет воздействия, то частота отказов метода будет 4%, а частота отказов пользователя будет 16%; разница между двумя показателями (в данном случае 12%) дает представление о том, насколько прощает неидеальное использование метода.Однако, поскольку исследователи обычно не спрашивают об идеальном использовании, за исключением случаев беременности, правильные расчеты не могут быть выполнены. Важность безупречного использования показана в нескольких исследованиях, в которых была собрана необходимая информация о качестве использования. Например, в исследовании Всемирной организации здравоохранения метода периодического воздержания от овуляции доля женщин, забеременевших среди тех, кто идеально использовал этот метод в течение первого года, составила 3,1%, тогда как соответствующая доля женщин, не использовавших этот метод в течение года несовершенного использования, была 86.4%. ⁹ В большом клиническом испытании шейного колпачка, проведенном в Лос-Анджелесе, среди 5% выборки, идеально использовавших метод, доля неудачных результатов в течение первого года составила 6,1%. Среди оставшихся 95% выборки, которые хотя бы один раз использовали колпачок несовершенно, вероятность беременности на первом году беременности была почти вдвое выше (11,9%). ²⁰

ЧАСТОТА СОБЫТИЙ

Среди тех, кто использует метод последовательно и правильно (совершенные пользователи), наиболее важной характеристикой пользователя, определяющей риск беременности, является частота полового акта.Например, в исследовании, в котором пользователи были случайным образом распределены между диафрагмой или губкой, пользователи диафрагмы, которые имели половой акт четыре или более раз в неделю, беременели в первый год в два раза чаще, чем те, кто имел половой акт менее четырех раз. неделя. ²¹ В этом клиническом исследовании среди женщин, которые использовали диафрагму при каждом половом акте, только 3,4% из тех, кто имел половой акт менее трех раз в неделю, забеременели в первый год по сравнению с 9.7% из тех, кто имел половой акт три и более раз в неделю. ¹⁰

ВОЗРАСТ

Биологическая способность женщины зачать и выносить ребенка с возрастом снижается. Это снижение, вероятно, будет заметно среди тех, кто регулярно подвергается инфекциям, передаваемым половым путем, таким как хламидиоз и гонорея. Среди тех, кто не подвергался такому воздействию, снижение, вероятно, будет умеренным, пока женщина не достигнет 30-летнего возраста. ²² Хотя многие исследователи обнаружили, что частота отказа от контрацепции снижается с возрастом, этот эффект почти наверняка преувеличивает чистый эффект возраста, потому что во многих исследованиях возраст в первую очередь отражает влияние частоты полового акта, которая снижается как с возрастом, так и с продолжительностью брака. ²³ Характеристики пользователя, такие как расовая принадлежность и доход, кажутся менее важными факторами, определяющими несостоятельность противозачаточных средств.

Влияние исследователя

Компетентность и честность исследователя также влияют на опубликованные результаты. Ошибки, совершаемые следователями, варьируются от простых арифметических до откровенного мошенничества. ²⁴ Один хорошо задокументированный случай мошенничества касался щита Dalkon. В двухстраничной статье, опубликованной в American Journal of Obstetrics and Gynecology , вероятность беременности на первом году составляет 1.Был представлен 1% и утверждалось, что «только комбинированный тип оральных контрацептивов обеспечивает немного большую защиту». ²⁵ Исследователем не было обнаружено, что некоторым женщинам было рекомендовано использовать спермициды в качестве дополнительного метода для снижения риска беременности, а также что автор не был совладельцем Dalkon Corporation. Кроме того, впоследствии автор никогда не сообщал (за исключением компании A.H. Robins, которая купила щит у Dalkon Corporation, но также не раскрыла эту информацию), что по мере созревания первоначального испытания вероятность беременности в первый год более чем удваивалась. ²⁶

Система тестирования на наркотики в Соединенных Штатах, которая требует, чтобы компания, желающая продавать лекарство, несла ответственность за проведение исследований для оценки его эффективности и безопасности, побуждает недобросовестных лиц к представлению нечестных результатов. . Тем не менее, некоторые действия, которые не являются заведомо нечестными, не сдерживаются стимулами в нынешней системе. Например, беременная женщина может быть исключена из клинического исследования, если исследователь решит, что она все-таки не соответствовала протоколам.Или можно быть менее бдительным, пытаясь связаться с пациентами, потерянными для последующего наблюдения (LFU). Стандартное допущение, сделанное во время анализа, состоит в том, что женщины с ННР переживают нежелательную беременность с той же частотой, что и женщины, за которыми наблюдают. Это предположение, вероятно, безобидно, когда доля пациентов с LFU мала. Но во многих исследованиях доля LFU может составлять 20% или выше, поэтому то, что на самом деле происходит с этими женщинами, может резко повлиять на оценку доли беременных.Мы сильно подозреваем, что женщины с LFU чаще испытывают неэффективность контрацепции, чем те, кто все еще находится в испытании. Например, одно исследование показало, что частота наступления беременности для календарного ритма выросла с 9,4 до 14,4 на 100 женщин-лет воздействия в результате устранения LFU у пациенток. ²⁷

Методологические ловушки

Ряд методологических ловушек могут заманить следователей в ловушку. Одним из наиболее распространенных является вводящий в заблуждение показатель неэффективности контрацепции, называемый индексом Перла, который получается путем деления количества незапланированных беременностей на количество лет подверженности риску нежелательной беременности, внесенное всеми женщинами, участвовавшими в исследовании.Этот показатель может ввести в заблуждение, если кто-то хочет сравнить показатели беременности, полученные в исследованиях с разным средним уровнем воздействия. Вероятность беременности со временем снижается, потому что те, кто с наибольшей вероятностью забеременеет, забеременеют на более раннем этапе использования противозачаточных средств и выхода из-под наблюдения. Те, кто все еще употребляет после длительного периода, вряд ли забеременеют, так что исследователь мог бы (сознательно или невольно) свести зарегистрированный уровень беременностей к нулю, запустив испытание «навсегда».Два исследователя, использующие NSFG, смогли получить процент беременностей по индексу Перла на 100 женщин-лет воздействия презерватива. ²⁸ Один исследователь (получивший 4,4) позволил каждой женщине внести свой вклад максимум в 5 лет воздействия, в то время как другой исследователь (получивший 7,5) разрешил каждой женщине внести свой вклад только в течение 1 года. Какой следователь не прав? Ни один. Эти две ставки просто несопоставимы. Напротив, показатели несостоятельности противозачаточных средств в соответствии с таблицей смертности легко интерпретировать и контролировать искажающие эффекты различной продолжительности использования.Другая проблема возникает при принятии решения о том, какие беременности считать. В большинстве исследований учитываются только те беременности, которые наблюдались и сообщались женщинами. И наоборот, если бы тест на беременность проводился каждый месяц, количество беременностей (и, следовательно, частота беременностей) увеличилось бы, поскольку ранние потери плода, не наблюдаемые женщиной, добавились бы к количеству наблюдаемых беременностей. Такое рутинное тестирование на беременность в более поздних испытаниях противозачаточных средств привело к более высокому уровню беременностей, чем было бы получено в противном случае, и делает результаты несопоставимыми с результатами других испытаний.Другие более технические ошибки, которые привели к искажению результатов, обсуждаются в другом месте. ^{9 , 24 , 29}

Стимулы к проведению исследования неудач контрацепции сильно различаются от метода к методу. Многие исследования таблеток и ВМС существуют потому, что компании, желающие продавать их, должны проводить клинические испытания, чтобы продемонстрировать их эффективность. Напротив, существует мало исследований синдрома отмены, потому что за исследование этого метода нет финансового вознаграждения.Более того, исследователи сталкиваются с разными стимулами сообщать о неблагоприятных результатах. Литература по вазэктомии наполнена короткими статьями клиницистов, которые выполнили 500, 1000 или 1500 вазэктомий. Когда они сообщают о беременности (любопытно, что беременность редко упоминается в обсуждениях «неудач» вазэктомии, в которых основное внимание уделяется постоянному присутствию сперматозоидов в эякуляте), процент их беременностей неизменно низок. Хирурги с высоким процентом наступления беременности просто не пишут статей, обращающих внимание на их плохие хирургические навыки.Точно так же фармацевтические компании обычно не афишируют свои неудачи. Даже если бы следователи готовили отчеты с описанием неудач, редакторы журналов вряд ли их опубликуют.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Этот краткий обзор противозачаточной эффективности приводит к следующим выводам:

• Большинство методов имеют низкий риск неудачи при правильном и постоянном использовании.
  
• Даже низкий ежегодный риск беременности подразумевает высокий совокупный риск беременности в течение всей жизни использования.Например, ежегодная вероятность беременности 3% означает 26% вероятность беременности более 10 лет.
  
• Самый эффективный метод для отдельной женщины или пары — это метод, который на самом деле будет использоваться правильно и последовательно.
  
• Одновременное использование двух методов резко снижает риск отказа.
  

Исследование индекса Жемчужины с левоноргестрел-высвобождающими внутривлагалищными кольцами: использование результатов фармакокинетики для изучения приверженности лечению как потенциального фактора неэффективности противозачаточных средств | Репродукция человека

Аннотация

ВОПРОС ДЛЯ ИССЛЕДОВАНИЯ

Какова причина недостаточной противозачаточной эффективности левоноргестрела (СПГ), вводимого внутривлагалищным кольцом (IVR), высвобождая сравнимые количества СПГ с одобренными таблетками, содержащими только прогестоген (POP)?

КРАТКИЙ ОТВЕТ

Фармакокинетическая (PK) оценка в субпопуляции показала, что стационарная концентрация СПГ в плазме была заметно ниже у участников в США по сравнению с участниками в Японии, что указывает на несоблюдение режима у участников из США, что может объяснить явно более высокий индекс жемчуга (PI) в США (8.2, нескорректированный PI) по сравнению с Японией (1,4, нескорректированный PI).

ЧТО УЖЕ ИЗВЕСТНО

Противозачаточная эффективность СПГ в СОЗ была продемонстрирована при различных путях введения (например, перорально, имплантаты, внутриматочные системы), и ПК хорошо охарактеризован, включая целевое воздействие, необходимое для контрацепции. Воздействие выше этой целевой концентрации было достигнуто в исследованиях фазы 1 с использованием IVR, доставляющего 40 мкг СПГ в день.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ, РАЗМЕР, ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ

Основная цель этого многоцентрового открытого однорангового исследования, проведенного в США и Японии, заключалась в оценке противозачаточной эффективности ИВК, содержащего СПГ, в течение запланированного периода лечения 1 год у здоровых женщин 18–35 лет.Исследование планировалось провести с 1600 участниками (1300 в США, 300 в Японии). Исследование было преждевременно прекращено после достижения примерно одной трети запланированного воздействия из-за большого количества беременностей (28) в исследуемой популяции в США.

УЧАСТНИКИ / МАТЕРИАЛЫ, УСТАНОВКИ, МЕТОДЫ

В целом, лечение прошли 1471 участник (1166 участников в США и 305 участников в Японии). ИП как показатель противозачаточной эффективности рассчитывался на основе частоты незапланированных беременностей во время лечения.Воздействие СПГ в системный кровоток было оценено во время лечения у 136 участников (подгруппы PK: 106 в США и 30 в Японии).

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВОЗМОЖНОСТЬ таковые в Японии (263,8 нг / л). Это открытие не может быть объяснено региональными различиями в массе тела, наблюдаемыми между подгруппами PK, что предполагает несоблюдение режима у участников из США.В 15,7% проб, собранных в США, и 3,5% проб в Японии, концентрация СПГ в установившемся режиме была ниже нижнего предела количественного определения (10 нг / л), что не ожидается при необходимом постоянном использовании задокументированного IVR. в большинстве электронных дневников.

ОГРАНИЧЕНИЯ, ПРИЧИНЫ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Планируемая продолжительность лечения составляла 12 месяцев, но из-за преждевременного прекращения исследования ни один из участников не завершил 12-месячное лечение. Были учтены все данные, собранные до завершения исследования, но следует отметить, что количество отсутствующих данных ограничивает выводы, которые можно сделать на основании этих данных.

РАСШИРЕННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Результаты этого исследования повлекли за собой прекращение проекта, поскольку цель продемонстрировать достаточную противозачаточную эффективность LNG IVR не была достигнута. Выбор зависимого от пользователя метода контрацепции с дозой СПГ, не подавляющей овуляцию, не рекомендуется женщинам, у которых могут быть проблемы с соблюдением режима лечения.

ФИНАНСИРОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ / КОНКУРЕНЦИЯ (-И)

Исследование финансировалось Bayer AG, и все авторы являются сотрудниками Bayer AG.

ПРОБНЫЙ РЕГИСТРАЦИОННЫЙ НОМЕР

NCT02403401

Введение

Это исследование индекса Перла (PI) является частью программы, направленной на разработку фиксированной комбинации анастрозола (ATZ) и левоноргестрела (LNG), вводимой через интравагинальное кольцо (IVR), для лечения боли в тазу, связанной с эндометриозом. Хотя считается, что ATZ ингибирует автономную продукцию эстрадиола из эндометриоидных поражений (Bulun et al. , 2000), тем самым подавляя пролиферацию эндометриоидных поражений, роль ЛНГ заключается в обеспечении противозачаточной эффективности в этой комбинации.Это считается необходимым из-за эмбриотоксических эффектов ATZ во время лечения пациентов с детородным потенциалом (информация о назначении Arimidex ^® ). Низкие дозы СПГ, напоминающие воздействие одобренного противозачаточного средства (Jadelle ^® , предписывающая информация; Norgeston ^® ), не подавляющего овуляцию, были выбраны для того, чтобы не полностью блокировать ось гипофиз-яичник и избежать риска потери костной массы в сочетании с АТЗ. Путь непрерывного вагинального введения был выбран для упрощения комплаенса, т.е.е. IVR следовало носить постоянно с заменой на новый каждые 28 дней без перерывов в ношении. Результаты предшествующего исследования фазы 1 показали, что скорость высвобождения 40 мкг СПГ / день дает системные воздействия (средние концентрации, C _av ), аналогичные тем, о которых сообщалось для одобренных низкодозированных контрацептивов СПГ (таблетки, содержащие только прогестоген (СОЗ), перед началом исследования и перед внесением поправки, соответственно. Все участники дали свое письменное информированное согласие. Регистрационный номер исследования — NCT02403401.

Характеристики IVR, инструкции по лечению и контроль соблюдения режима лечения

IVR были изготовлены из силиконового эластомера с внешним диаметром 54 мм и диаметром поперечного сечения 5 мм (Nave et al., 2018a). Предполагаемый период использования IVR составлял 28 дней (± 7 дней), после чего он должен был быть заменен новым IVR без перерыва. Номинальная скорость выделения СПГ in vitro в конце каждого периода ношения составляла 40 мкг / день. Скорость высвобождения СПГ была выбрана таким образом, чтобы результирующая экспозиция СПГ в устойчивом состоянии соответствовала таковой для POP, контрацептива, который не нацелен на подавление овуляции (более подробную информацию о выборе дозы см. (Schultze-Mosgau et al., 2016)). Предполагаемый период лечения в исследовании составлял 1 год.

Участник получил инструкции по установке IVR. Затем она вставила первый IVR в место исследования, и дата и время введения были записаны как начало лечения. Участники были обучены правильному применению IVR и процедурам, которые необходимо выполнить в случае потери IVR. IVR нужно было носить постоянно. Если IVR был удален, его нужно было как можно скорее снова вставить или заменить на новый.Если ношение время от времени прерывается, время без ношения не должно превышать 3 часов. Если перерыв превышал 3 часа, контрацептивная защита могла быть нарушена. В этом случае, хотя полная контрацептивная защита была бы достигнута в течение 2 дней непрерывного использования IVR, во время полового акта в течение следующих 7 дней использования IVR необходимо было использовать дополнительную барьерную контрацепцию.

Чтобы контролировать соблюдение режима лечения, участники должны были ежедневно сообщать в электронном дневнике, когда IVR был удален и вставлен снова, с указанием причины удаления.Кроме того, участник должен был сообщить, был ли добавлен тот же или новый IVR. Исследователь просматривал эти записи в электронном дневнике на регулярной основе и во время посещения объекта участниками исследования. Эти данные были приняты во внимание при оценке приверженности к лечению. Были опрошены участники исследования, у которых была нежелательная беременность в течение периода исследования, и их данные электронного дневника были оценены с точки зрения правильного использования IVR.

Материалы и методы

Участники исследования

Здоровые женщины-участницы в возрасте 18–35 лет, запрашивающие контрацептивы и желающие использовать IVR с регулярными циклическими менструальными циклами в анамнезе, имели право на включение.

Участники исследования были набраны в 82 центрах в США и 23 центрах в Японии. Опытные исследовательские центры приглашали здоровых женщин из известного круга субъектов, которые в целом заинтересованы в участии в исследовании. Кроме того, использовались различные формы местной рекламы для приглашения женщин из целевой группы на предварительные проверки. Критерии включения и исключения были выбраны, чтобы гарантировать, что в исследование были включены только здоровые субъекты, у которых нет противопоказаний для использования половых стероидов или состояний, снижающих их эффективность.Критерии исключения включали беременность или период кормления грудью, клинически значимые отклонения лабораторных показателей за пределами диапазона включения (диапазоны предупреждений и нормальных значений были указаны в отдельном лабораторном руководстве), а также любые заболевания или состояния, которые могли поставить под угрозу функцию систем организма. Кроме того, участники исследования должны были быть исключены при наличии условий, изменяющих фармакокинетику (PK) исследуемого лекарства. Условия, которые могли помешать проведению исследования или интерпретации результатов или которые могли ухудшиться при гормональном лечении в соответствии с оценкой и мнением исследователя, а также невозможность сотрудничать с процедурами исследования по любой причине также привели к к исключению из исследования.К таким условиям относятся следующие примеры: понимание речи, психическое заболевание, невозможность добраться до места исследования.

Противозачаточная эффективность

Частота незапланированных беременностей была основной переменной в исследовании для оценки противозачаточной эффективности на основе ИП. ИП определяется как количество незапланированных беременностей на 100 женщин-лет воздействия. Первичный анализ эффективности включал всех участников, допущенных к фазе лечения, которые получали лечение.Не скорректированный расчет (PI _U ) исключил время воздействия, когда использовались дополнительные методы контрацепции, тогда как скорректированный расчет (PI _A ) исключил также несоответствующие дни воздействия (т.е. дни с удалением кольца в течение> 3 часов). ).

В качестве вторичного анализа была рассчитана совокупная интенсивность отказов с использованием метода Каплана – Мейера. Беременность включалась в анализ, когда расчетная дата зачатия (EDC) приходилась на период лечения.

Фармакокинетика

Планировалось отобрать пробы для PK-анализа в подгруппе не менее 120 участников из США и не менее 30 участников из Японии.Образцы ПК были взяты в выбранных местах, имеющих опыт работы с образцами ПК. Образцы крови PK должны были быть собраны при посещении перед первым введением IVR (проба перед введением дозы), при посещении через 6 месяцев (± 2 недели) и при посещении в конце лечения (EOT) через 12 месяцев (± 2 недели). ). Во время обоих посещений после начала лечения образцы должны были быть собраны, когда участники носили IVR, то есть перед заменой / удалением IVR. Требовалась документация для даты и времени взятия пробы, а также даты и времени, когда был вставлен текущий IVR, что позволяло рассчитать общую продолжительность лечения, а также время ношения фактического IVR.

В связи с ранним завершением исследования участникам подгруппы PK было рекомендовано продолжать носить IVR до посещения EOT, чтобы можно было собрать образцы крови на PK.

Концентрации СПГ в плазме определялись с помощью утвержденного метода жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии (ЖХ-МС / МС) с нижним пределом количественного определения (LLOQ) 10 нг / л (Nave et al. , 2018a). Одновременно анализировались контрольные и калибровочные образцы.

Одновременно с отбором образца PK был взят образец сыворотки для определения глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG).Анализ SHBG был добавлен из-за известного взаимодействия LNG с SHBG, то есть ингибирующего действия LNG на синтез SHBG, а также связывания LNG с SHBG (Kuhnz et al., 1994). Концентрации SHBG в сыворотке определяли с помощью методов иммуноанализа.

Безопасность и переносимость

Сообщалось о возникновении нежелательных явлений (НЯ), и были проведены дополнительные оценки безопасности на основе показателей жизненно важных функций, характера вагинальных кровотечений, мазка из шейки матки, трансвагинального УЗИ, тестирования на беременность и лабораторной оценки безопасности.

В ходе исследования были зарегистрированы следующие данные о безопасности и переносимости: НЯ (при каждом посещении) и стандартные лабораторные значения при скрининге и после 6 и 12 месяцев лечения. В качестве стандартной процедуры отклоняющиеся от нормы лабораторные значения, выходящие за пределы эталонного диапазона, отмечались и документировались как НЯ. Клиническая значимость оценивалась исследователем. Исследуемые параметры включали гематологию (эритроциты, гемоглобин, гематокрит, лейкоциты, тромбоциты), химический состав сыворотки (натрий, калий, креатинин, общий белок, альбумин), ферменты печени (щелочная фосфатаза, аспартатаминотрансфераза, гамма-глутамилтрансфераза, общая биндин-аммонитрансфераза), аланин , липиды (общий холестерин, триглицериды, холестерин липопротеинов высокой плотности, холестерин липопротеидов низкой плотности), гемоглобин A1c и показатели анализа мочи (U) (U-глюкоза, U-белок, U-pH, U-эритроциты, U-лейкоциты) .

Кроме того, было выполнено следующее: физикальное обследование (при скрининге и в EOT), гинекологическое обследование, жизненные показатели, вес и ИМТ (при скрининге и через 6 и 12 месяцев лечения), трансвагинальное УЗИ (при скрининге и через 3 месяца). , 6 и 12 месяцев лечения), сывороточные тесты на беременность (при скрининге, исходном уровне и во время EOT, а также при каждом посещении во время лечения, если подозревалась беременность) и домашние тесты на беременность (каждые 4 недели во время лечения).

Статистический анализ

Первичной переменной эффективности была дихотомическая переменная «наличие или отсутствие нежелательной беременности» в течение периода лечения, которая оценивалась по частоте наступления беременности, рассчитанной на 100 женщин-лет воздействия исследуемого препарата, т.е.е. ЧИСЛО ПИ. Были рассчитаны PI _U и PI _A и соответствующий двусторонний 95% доверительный интервал. ИП были рассчитаны для всех женщин, включенных в исследование. Кроме того, ИП рассчитывались отдельно для женщин из США и Японии, включенных в исследование.

В качестве вторичного анализа была рассчитана совокупная частота отказов, то есть вероятность забеременеть, и соответствующий двусторонний 95% доверительный интервал с использованием метода Каплана – Мейера. Дополнительно анализ проводился отдельно для США и Японии.

Концентрация ЛНГ в плазме была описана стратифицированной по регионам. Значения ниже LLOQ были заменены на 1/2 LLOQ для расчета описательной статистики, например для средних геометрических величин.

Результаты

Участников

Исследование проводилось в 105 исследовательских центрах набора (82 центра в США и 23 центра в Японии). Всего было проверено 2315 участников на предмет включения, и из них 1471 участник прошли лечение (1166 участников в США и 305 участников в Японии) (Таблица I).

Краткое описание состава участников с указанием основных причин прекращения участия.

Краткое описание выбытия участников с указанием основных причин прекращения участия.

На момент завершения исследования ни один из участников не завершил 12-месячное лечение. Таким образом, для большинства участников (70,9%, 1043 участника) прекращение исследования спонсором было причиной прекращения лечения.После завершения исследования 1067 участников завершили контрольный визит. В общей сложности 404 участника не последовали приглашению на повторный визит. Средняя продолжительность лечения составила 134,9 дня (121,1 дня в США и 187,7 дня в Японии).

Полная аналитическая группа (FAS) состояла из 1471 участника (1166 участников (79,3%) в США и 305 участников (20,7%) в Японии) и включала всех участников, допущенных к фазе лечения. Подгруппа PK состояла из 136 участников (106 в США и 30 в Японии) с по крайней мере одним допустимым значением PK во время лечения.

Самыми крупными расовыми группами были белые (54,5%), черные (21,8%) и азиатские (21,4%). Всего 15,1% участников исследования были латиноамериканцами или латиноамериканцами по своему этническому происхождению. Возраст участников при зачислении составлял от 18 до 35 лет. Исходно средняя масса тела составляла 72,85 кг, а средний ИМТ — 27,34 кг / м. ² . Однако эти характеристики различались между субпопуляциями США и Японии. В целом, демографические и исходные характеристики подгруппы ПК хорошо отражали исследуемую популяцию (Таблица II).

Демографические и исходные характеристики.

Демографические и исходные характеристики.

Более половины участников (59,5%) были нерожавшими, а у большинства остальных участников было 1 или 2 рождения (18,7% и 14,5% соответственно). Средняя продолжительность естественного менструального цикла составила 28,5 дней. При скрининге наиболее часто упоминаемыми методами контрацепции были барьерные методы и оральные гормональные контрацептивы (56,6% и 17,1% участников, соответственно).

Продолжительность лечения и комплаентность

Степень воздействия оценивалась на основе записей в электронном дневнике, которые участники должны были заполнять каждый день на протяжении всего исследования.Степень воздействия исследуемого препарата определялась как количество дней от начала лечения до последнего дня ношения IVR. В целом, среднее (стандартное отклонение) воздействие составило 139,2 (83,2) дня. В США он составлял 125,4 (83,6) дня, что в среднем состояло из 4,0 циклов лечения и использования 4,5 IVR. В Японии среднее (стандартное отклонение) воздействие лечения составило 192,1 (56,1) дня, что в среднем состоит из 6,5 циклов лечения и использования 7,1 IVR.

Кроме того, комплаентность к лечению также оценивалась на основе записей в электронном дневнике с использованием заранее определенных общих критериев соответствия (использование IVR в течение ≥80% периода лечения).В результате 95,3% участников были признаны соответствующими (США, 94,8% и Япония, 97,4%). Чтобы быть эффективным противозачаточным средством, IVR необходимо носить постоянно, и, следовательно, соответствие должно быть 100%. В общей сложности 75,9% участников были признаны соответствующими на 100% (все подробности представлены в дополнительной таблице SI).

Противозачаточная эффективность

Всего наблюдалась 41 беременность; из них девять беременностей произошли с EDC до начала лечения, а две беременности произошли после того, как участница прекратила лечение в рамках исследования.В остальных 30 беременностях дата зачатия приходилась на период лечения: 28 в США и 2 в Японии (см. Дополнительную таблицу SII). Из 30 участниц с незапланированной беременностью во время лечения у 10 были сообщения о незапланированной резервной контрацепции в своих электронных дневниках. Однако только у одного участника был задокументированный разрыв износа, датированный близким к EDC.

К моменту завершения исследования общее время воздействия составило 560,8 женщина-лет, а соответствующее время воздействия (без учета дополнительных методов контрацепции) — 495.7 лет женщины. Это привело в целом к ​​PI _U 6,1 (95% ДИ (4,1; 8,6)). С поправкой на несоблюдение режима соответствующее время воздействия составило 465,0 женщин-лет, а PI _A было 6,5 (95% ДИ (4,4; 9,2)). Из-за большого количества беременностей в США PI _U для подгруппы США составлял 8,2 (95% ДИ (5,4; 11,8)), а PI _A составлял 8,8 (95% ДИ (5,9; 12,8)). , тогда как в Японии оба ИП были ниже 1,4 (1,3, 95% ДИ (0,2; 4,7) и 1,3, 95% ДИ (0,2; 4,9), соответственно).Тем не менее, результат японской подгруппы основан на относительно небольшом количестве участников (305 участников) с в среднем 6,5 циклов лечения и 154,0 женских года соответствующего воздействия.

В качестве вторичного анализа была рассчитана совокупная частота отказов, то есть вероятность забеременеть, с использованием метода Каплана – Мейера. В целом совокупная частота отказов составила 3,8%. Однако в основном это было связано с населением США, в котором частота отказов составила 5,4% (95% ДИ (3.5; 8.3)), тогда как в Японии частота отказов составила 0,7% (95% ДИ (0,2; 2,7)).

Фармакокинетика

Планировалось собрать образцы ПК для определения концентрации СПГ на исходном уровне и в процессе лечения через 6 месяцев и 12 месяцев (запланированный EOT) всего у 150 участников. Всего за время лечения было отобрано 108 проб в США и 57 проб в Японии. Образцы ПК через 6 месяцев были взяты в среднем (мин – макс) на 182 (168–208) и 169 (166–190) дни в США и Японии, соответственно.Из-за раннего прекращения исследования некоторые образцы PK были собраны во время фактического посещения EOT участником независимо от продолжительности лечения (между 10 и 337 днями после начала лечения). Следовательно, временная изменчивость относительно продолжительности лечения была относительно высокой для образца EOT (дополнительная таблица SIII).

Исходно у 5 из 96 участников была концентрация СПГ ≥LLOQ (10 нг / л). Это не имеет отношения к оценке PK, поскольку это отражает использование гормональной контрацепции во время скрининга, которое было разрешено до начала лечения.

PK-данные показали, что стационарная концентрация ЛНГ в плазме была, со средними значениями 91–115 нг / л, заметно ниже у участников в США по сравнению с Японией (около 260 нг / л). Сводная статистика концентрации ЛНГ в плазме представлена ​​в Таблице III. В целом, средние значения концентрации СПГ были одинаковыми при обоих посещениях (рис. 1). Однако следует отметить, что всего в 19 пробах, отобранных во время обработки, концентрация СПГ была ниже LLOQ (17 из 108 проб в США и в 2 из 57 проб в Японии, Таблица III).

Рисунок 1.

Индивидуальные концентрации СПГ в плазме при лечении участников с двумя образцами (Япония слева, n = 27 и США справа, n = 24). Поле находится в диапазоне от 25-го до 75-го процентиля. Маркер внутри рамки указывает среднее арифметическое значение. Линия внутри рамки указывает медианное значение. Усы, нарисованные в квадрате, указывают диапазон от 10-го до 90-го процентиля. EOT, конец лечения; СПГ, левоноргестрел.

Рисунок 1.

Индивидуальные концентрации ЛНГ в плазме при лечении участников с двумя образцами (Япония слева, n = 27 и США справа, n = 24). Поле находится в диапазоне от 25-го до 75-го процентиля. Маркер внутри рамки указывает среднее арифметическое значение. Линия внутри рамки указывает медианное значение. Усы, нарисованные в квадрате, указывают диапазон от 10-го до 90-го процентиля. EOT, конец лечения; СПГ, левоноргестрел.

Сводная статистика концентрации СПГ в плазме.

Сводная статистика концентрации СПГ в плазме.

Стоит отметить, что двое из участниц (обе из исследуемой популяции в США) с беременностями во время лечения принадлежат к подгруппе PK. В обоих случаях концентрация ЛНГ в плазме была ниже LLOQ.В одном случае EDC составила 7 дней после начала лечения. На основании электронного дневника образец ПК был взят через 16 дней после EOT. (Дополнительная таблица SIV) В другом случае EDC была приблизительно через 6 месяцев после начала лечения, образец PK был взят через 5 дней после EDC, а EOT был приблизительно через 3 недели после этого. Интересно, что 106 дней регистрируются как относительные дни до начала фактического IVR (все подробности представлены в дополнительной таблице SIV).

Другое наблюдение, относящееся к образцам ПК, взятым в США, заключалось в большей продолжительности использования, чем предполагаемый период ношения, составляющий 28 ± 7 дней.Для всех образцов PK был записан относительный день введения фактического IVR. Эти данные указывают на длительный период ношения более 35 дней в 19 случаях; из них более 84 дней в 9 случаях и максимум 175 дней (дополнительная таблица SIII). Однако в этих случаях участник мог забыть задокументировать замену IVR в электронном дневнике. Кроме того, оценка времени отбора проб PK (EOT), связанная с введением IVR и удалением образцов с низкими концентрациями СПГ (<50 нг / л, включая LLOQ), показала, что по крайней мере для 7 из 12 образцов интервал без IVR составляет минимум 4 дня.

Фармакодинамика

Медиана концентрации SHBG в сыворотке на исходном уровне составляла 61 нмоль / л. После начала лечения концентрации ГСПГ незначительно снизились во всех дозированных группах и оставались на уровне примерно 42 нмоль / л. Различий между регионами не было (дополнительный рис. S1).

Безопасность

Анализ безопасности был основан на FAS, включая всех 1471 участника, получивших лечение. Лечение не было связано с какими-либо новыми или неожиданными событиями безопасности и в целом хорошо переносилось в исследуемой популяции.

Из 1471 участника, получавшего СПГ, 756 участников (51,4%) сообщили по крайней мере об одном нежелательном явлении, вызванном лечением (TEAE) (49,5% участников в США и 58,7% участников в Японии). Большинство сообщали о ПВЛНЯ легкой (30,8%) или средней (18,5%) интенсивности. Наиболее частым ПВЛНЯ была киста яичника (227 участников, 15,4%), в то время как все другие ПВЛНЯ были зарегистрированы у <4% участников. НЯВЛ высокой интенсивности были зарегистрированы у 31 участника (2,1%). НЯВЛ, наиболее часто классифицируемые как тяжелые, включали мигрень (3 участника, 0.2%), а также головная боль и боль в животе (по 2 участника (0,1%) каждый).

НЯПН, связанных с лекарственными препаратами, были зарегистрированы у 382 (26,0%) участников. Большинство сообщали о НЯ легкой (17,1%) или средней (8,1%) интенсивности. Наиболее частыми НЯ, связанными с приемом лекарств, были киста яичника (117 участников, 8,0%), метроррагия (48 участников, 3,3%) и вагинальное кровотечение (33 участника, 2,2%), все типичные побочные эффекты гормональных контрацептивов, содержащих только прогестагены (Tayob et al. al., 1986; Broome et al., 1995; Jadelle ^® Prescription Information)

Всего 135 участников (9.2%) прекратили участие в исследовании из-за ПВЛНЯ (ов), и для 112 участников (7,6%) эти ПВЛНЯ были сочтены связанными с наркотиками. Наиболее частыми ПВЛНЯ, которые привели к прекращению лечения, были метроррагия (21 участник, 1,4%) и вагинальное кровотечение (18 участников, 1,2%). В общей сложности 8 участников (0,5%) испытали по крайней мере одно серьезное TEAE во время исследования. У одного участника было серьезное TEAE (образование в тазу — дополнительно не уточняется), которое считалось связанным с исследуемым препаратом. Все серьезные НЯ считались разрешенными или устраненными исследователем.

Одна смерть произошла во время проверки (убийство).

У большинства участников не было клинически значимых изменений лабораторных показателей, показателей жизнедеятельности или массы тела.

К моменту окончания исследования серьезных изменений в характере вагинальных кровотечений не наблюдалось; Наблюдалось небольшое снижение интенсивности кровотечения / мажущих выделений, продолжительности эпизодов кровотечения и количества дней кровотечения и мажущих кровянистых выделений. Однако из-за ограниченного времени наблюдения интерпретация этих данных ограничена.

Обсуждение

Это многоцентровое открытое неконтролируемое исследование фазы 3 было проведено в США и Японии для изучения противозачаточной эффективности и безопасности СПГ (40 мкг / день), доставляемого через новый IVR. Всего на лечение была назначена 1471 здоровая женщина в возрасте 18–35 лет, нуждающаяся в контрацепции. Исследование было преждевременно прекращено после примерно одной трети запланированного воздействия (около 4 месяцев из 1 запланированного года) из-за большого числа беременностей.Раннее прекращение исследования привело к относительно высокому количеству субъектов, не посещавших контрольный визит, вероятно, из-за потери мотивации или непонимания необходимости. К моменту завершения исследования было зарегистрировано 30 беременностей во время лечения. Это привело к значению PI, равному 6,1. Поскольку 28 из этих 30 беременностей произошли в США, данные предполагают заметную региональную разницу: ИП был выше в исследуемой популяции США (8,2, релевантная экспозиция 341,7 женщин-лет, 1166 участниц), тогда как в исследуемой Японии популяции LNG IVR продемонстрировал хорошую противозачаточную эффективность с PI равным 1.3. Тем не менее, результаты японской подгруппы основаны на относительно небольшом количестве участников (305 участников) со средним 6,5 циклов лечения, что дает 154,0 женских года соответствующего воздействия.

ФК СПГ оценивали по подгруппам как в США, так и в Японии. В Японии средняя концентрация ЛНГ в плазме (331 нг / л) после 6 месяцев лечения соответствовала ожиданиям и соответствовала более ранним результатам с тем же типом IVR, доставляющим 40 мкг СПГ в день. Средняя концентрация 347 нг / л в конце периода ношения была зафиксирована в этом исследовании фазы 1 с участием японских участников (Nave et al., 2018а). Данные PK, полученные в текущем исследовании PI, показали, однако, заметно более низкую экспозицию СПГ у участников из США со средней концентрацией 173 нг / л через 6 месяцев (см. Таблицу III).

Это наблюдение в исследуемой популяции США контрастирует со всеми ранее собранными PK-данными после установки IVR, выделяющих ежедневно 40 мкг СПГ, которые все показали минимальные концентрации (C _до )> 300 нг / л. Предыдущие исследования фазы 1, проведенные в основном в Европе, хорошо охарактеризовали ПК СПГ, доставляемого из IVR (Nave, 2019).Было продемонстрировано, что концентрация СПГ во время использования IVR была стабильной в течение 28-дневного периода. Средняя геометрическая концентрация C _{в корыте} (день 28) и C _av за период в 28 дней для ежедневного выброса 40 мкг СПГ составила 384 и 355 нг / л соответственно (Schultze-Mosgau et al. , 2016). Аналогичные параметры PK были получены в другом исследовании фазы 1 с 338 нг / л в конце периода ношения (Nave et al., 2018b). На основании этих результатов сделан вывод, что один образец ПК перед заменой IVR является репрезентативным для воздействия СПГ на весь предполагаемый период лечения.IVR для монотерапии СПГ был исследован до исследования PI в исследовании фазы 2b, в результате чего геометрические значения C _до в конце периода ношения составили 329 нг / л (Nave et al., 2019). Таким образом, для IVR, выделяющих ежедневно 40 мкг СПГ, ожидается, что C _— в устойчивом состоянии> 300 нг / л, основываясь на опыте исследований фазы 1 и фазы 2b (Nave, 2019). Поэтому относительно низкая концентрация СПГ в плазме, наблюдаемая в исследуемой популяции в США, является неожиданной, и возможные причины обсуждаются ниже.

Ковариаты, такие как возраст и масса тела, влияющие на ФК СПГ, были исследованы с использованием популяционных ФК подходов (Reinecke et al., 2017, 2018). Выявленный ковариантный эффект заключался в том, что общее воздействие СПГ снижалось с увеличением массы тела (примерно на 1,1% / кг). Основываясь на оцененном ковариатном эффекте, величина наблюдаемой разницы в текущем исследовании между воздействием СПГ в исследуемых популяциях США (91 нг / л) и Японии (263 нг / л, см. Таблицу III) не может быть объяснена разницей в масса тела (средняя разница: 25 кг, см. Таблицу II).Кроме того, не известно никаких различий в СПГ ПК для разных рас или этнических групп. Кроме того, исходные концентрации SHBG и снижение при лечении были одинаковыми в обоих регионах и в целом, как и ожидалось (дополнительный рисунок S1).

Что касается анализа PK, всегда следует учитывать изменчивость данных. В глобальном исследовании фазы 2b, проведенном в более чем 100 исследовательских центрах, коэффициент вариации (% CV) для СПГ находился в диапазоне 46,5–64,1% и был в целом сопоставим с предыдущими исследованиями фазы 1, изучающими PK IVR (Nave , 2019; Nave et al., 2019). Однако наблюдаемый CV% в этом исследовании PI был значительно выше, особенно в США (см. Таблицу III, например, 267% в месяц 6 для всех участников PK). Это в основном обусловлено данными LLOQ. В 17 из 108 проб в США и в 2 из 57 проб в Японии концентрация СПГ в устойчивом состоянии была ниже LLOQ (10 нг / л), чего не ожидается при постоянном использовании IVR. На основании периода полувыведения СПГ около 24 часов (Fotherby, 1995; Nave et al., 2018b) потребуется примерно 5 дней без использования IVR для снижения концентрации СПГ в плазме 300 нг / л до уровней ниже LLOQ. Кроме того, в 5 (из 108 проб) в США концентрация СПГ в установившемся режиме была ниже 50 нг / л, что считается неожиданно низкой концентрацией. Таким образом, более низкая экспозиция СПГ у участников из США не может быть объяснена факторами, связанными с ПК СПГ, а скорее предполагает, что пробы ПК были взяты через несколько дней после удаления IVR (т.е. несоблюдение). Это частично наблюдалось для образцов EOT, где образцы PK были взяты во время посещения, хотя IVR был удален намного раньше, то есть когда участник был проинформирован о завершении исследования (истинный EOT перед посещением EOT; даже если участник был посоветовал продолжать носить IVR до посещения EOT). Это также подтверждается наблюдением, что для большинства участников с концентрацией СПГ ниже LLOQ в одном образце концентрация в другом образце, взятом во время другого посещения, была в пределах нормы (см.рис.1).

Системные данные о воздействии СПГ не подтверждают соответствие лечению, задокументированное в электронных дневниках. Оказалось, что документально подтвердить ношение и замену вагинального кольца в электронном дневнике было непросто. Участники должны были документировать дату и время каждого удаления и вставки. Однако были случаи, когда эти даты либо полностью отсутствовали, либо были неполными, так что документация предполагала длительный интервал ношения или ношение двух колец одновременно.

Характеристики участников могут сильно влиять на ИП в клинических исследованиях гормональных контрацептивов. Было показано, что, в частности, латиноамериканская этническая принадлежность, предыдущие беременности и отсутствие ранее использовавшихся гормональных контрацептивов приводят к более высокому ИП (Gerlinger et al., 2014). Неудачи участников могут быть вызваны несоблюдением правил; значительно больше латиноамериканских женщин, чернокожих женщин и женщин, которые ранее были беременны, вероятно, будут в группе участников, не соблюдающих правила (Westhoff et al., 2012). Различия в соблюдении были очевидны в другом исследовании, в котором латиноамериканские и чернокожие женщины пользовались контрацептивами меньше месяцев, чем белые женщины (Borrero et al. , 2013). Кроме того, известно, что регион также имеет некоторое влияние на ИП. ИП, полученные из США, обычно выше, чем из Европы, например Flexyess ™ (Европа: 0,64 против США: 1,65), как описано в литературе (Rosenberg et al., 1995; Gerlinger et al. , 2014). В этом контексте следует отметить, что в нашем исследовании из 28 беременностей в США: 16 были чернокожими женщинами, 7 — латиноамериканскими женщинами, 19 — беременными женщинами и 21 женщина не использовала гормональные контрацептивы (18 × барьерных методов и 3 × нет) в качестве метода контрацепции при скрининге (дополнительная таблица SII).Все эти наблюдения согласуются с причинами отказа противозачаточных средств в ранее описанных публикациях.

Правильное использование методов контрацепции напрямую влияет на скорость наступления беременности. Идеальное использование относится к эффективности метода при правильном использовании, в то время как типичное использование относится к эффективности во время фактического использования (включая непоследовательное или неправильное использование). Несовершенное использование влияет на частоту наступления беременности в зависимости от того, насколько сложно использовать этот метод безупречно и насколько неумолимо несовершенное использование метода контрацепции (Trussell et al., 2018). Протестированный LNG-IVR представляет собой метод контрацепции с низкими дозами только прогестагена, который очень чувствителен к неправильному применению из-за того, что у многих женщин продолжается овуляция при использовании этого метода. Сообщалось, что даже для вагинальных колец, которые препятствуют овуляции, разница между «идеальным использованием» и «типичным использованием» довольно велика, с частотой отказов 0,3% для идеального использования и 7% для типичного использования. Основная причина такой высокой частоты отказов — неправильное использование (Trussell et al. , 2018).Например, Nuvaring (высвобождает 120 мкг этоногестрела и 15 мкг этинилэстрадиола ежедневно в течение 3 недель с недельным периодом без кольца (NuvaRing, Информация о назначении) имеет ИП 0,65 (95% ДИ 0,24; 1,41) от Исследование НоваРинг в Европе. Всего было шесть беременностей: три из этих шести женщин, по-видимому, существенно нарушили режим Нуваринга в цикле зачатия (Roumen et al. , 2001). В другом исследовании PI, проведенном в США. , Произошла 21 беременность, 11 из которых были связаны с несоблюдением режима лечения (Dieben et al., 2002). Общий PI (как для пользователя, так и для отказа метода) составил 1,75 (95% ДИ 0,98; 2,89) для Северной Америки.

Противозачаточная эффективность СПГ была продемонстрирована после различных способов введения (например, перорально, имплантаты). Скорость высвобождения и доза СПГ для IVR были выбраны для достижения воздействия, аналогичного воздействию одобренной таблетки СПГ с низкой дозой только прогестина (Norgeston ^® / Microlut ^® , 30 мкг / день) и имплантата СПГ. (Norplant II ^® / Jadelle ^® ) после 2 лет ношения.Для обоих продуктов указана средняя концентрация в плазме около 300 нг / л, и поэтому, по крайней мере, этот порог должен гарантировать контрацепцию (Информация о назначении Jadelle ^® ; Информация о назначении Norgeston ^® ; Reinecke et al. , 2018). Воздействие выше этой целевой концентрации было достигнуто во всех предыдущих исследованиях с использованием IVR, доставляющего 40 мкг СПГ в день (Nave, 2019). Данные PK из нашего исследования показали, что такой порог кажется разумным, учитывая беременность и низкие концентрации СПГ, достигаемые при типичных условиях использования в США.

В заключение, оценка PK в исследуемой субпопуляции показала, что стационарная концентрация ЛНГ в плазме была заметно ниже у участников в США по сравнению с Японией. Это не может быть объяснено внутренними факторами, связанными с ПК СПГ в двух географических группах, а скорее предполагает несоблюдение требований участниками из США. Известно, что противозачаточная эффективность метода контрацепции, подобного POP, очень зависит от пользователя. Практически идеальное использование было бы предпосылкой для эффективной контрацепции.Результаты PK предполагают, что несоблюдение требования постоянного ношения вагинального кольца должно было быть одной из важных причин недостаточной эффективности, обнаруженной в этом исследовании фазы 3. Это важный вывод, особенно с учетом небольшого количества образцов ПК, необходимых для оценки воздействия СПГ с использованием IVR. Несоблюдение режима лечения вместе с выбором дозы LNG, не подавляющей овуляцию, может объяснить недостаточную противозачаточную эффективность LNG-IVR.

Благодарности

Авторы благодарят Isabel Reinecke PhD за ценный вклад в рукопись и Эйприл Фулчер за поддержку в написании медицинских статей.

Авторские роли

Все авторы внесли значительный вклад в концепцию и дизайн исследования. R.N., J.H., U.M., A.K., J.E. и H.S. интерпретировал и проанализировал данные. Все авторы участвовали в проверке рукописи на предмет важного интеллектуального содержания и утверждении окончательной версии для публикации.

Финансирование

Это исследование финансировалось Bayer AG.

Конфликт интересов

Исследование финансировалось Bayer AG, и все авторы являются сотрудниками Bayer AG.

Отчет о доступности данных

Доступность данных, лежащих в основе данной публикации, будет определяться в соответствии с обязательствами компании Bayer в отношении принципов ответственного обмена данными о клинических испытаниях Европейской федерации фармацевтических предприятий и ассоциаций / фармацевтических исследований и американских производителей. Это касается объема, момента времени и процесса доступа к данным. Таким образом, Bayer обязуется предоставлять по запросу квалифицированных научных и медицинских исследователей данные клинических испытаний на уровне пациентов, данные клинических испытаний на уровне исследований и протоколы клинических испытаний у пациентов лекарственных препаратов и показаний, утвержденных в США и Европейском Союзе, по мере необходимости для проведения законное исследование.

Список литературы

Borrero

S

Чжао

X

Мор

МК

Schwarz

EB

Хорошо

CB

Gellad

WF.

Приверженность гормональной контрацепции ветеранами-женщинами: различия в зависимости от расы / этнической принадлежности и наличия противозачаточных средств

Am J Obstet Gynecol

2013

209

103.e1–11

Брум

M

Клейтон

Дж

Фотерби

к.

Увеличенные фолликулы у женщин, использующих оральные контрацептивы

Контрацепция

1995

52

13

16

Булун

ЮВ

Zeitoun

KM

Такаяма

К

Сасано

Х.

Биосинтез эстрогенов при эндометриозе: молекулярные основы и клиническая значимость

Дж Мол Эндокринол

2000

25

35

42

Dieben

TOM

Roumen

FJME

Аптер

Д.

Эффективность, контроль цикла и приемлемость для пользователя нового комбинированного противозачаточного вагинального кольца

Obstet Gynecol

2002

100

585

593

Фотерби

К.

Левоноргестрел

Clin Pharmacokinet

1995

28

203

215

Герлингер

С

Труссел

Дж

Меллингер

U

Мерц

М

Марр

Дж

Bannemerschult

R

Schellschmidt

I

Эндрикат

Дж.

Различные индексы Перла в исследованиях гормональных контрацептивов в США: влияние исследуемой популяции

Контрацепция

2014

90

142

146

Kuhnz

Вт

Schütt

B

Волощак

р.

Влияние изменений концентрации глобулина, связывающего половые гормоны, в сыворотке крови человека на связывание с белками контрацептивных стероидов левоноргестрела, 3-кетодезогестрела и гестодена

Дж. Стероид Биохим Мол Биол

1994

48

573

580

Неф

Р.

Разработка интравагинального кольца, доставляющего одновременно анастрозол и левоноргестрел: фармакокинетическая перспектива

Доставка лекарств

2019

26

586

594

Ступица

R

Ялканен

T

Таллинг

C

Канеко

М

Мацуки

S

Höchel

J.

Влияние снижения содержания лекарственного средства на in vitro и in vivo свойства высвобождающих левоноргестрел внутривлагалищных колец

J Pharm Sci

2018

107

1020

1027

Ступица

R

Кляйн

S

Мюллер

А

Чанг

X

Höchel

J.

Отсутствие влияния интравагинального миконазола, клиндамицина, ноноксинола-9 и тампонов на фармакокинетику интравагинального кольца анастрозол / левонергестрел

J Clin Pharmacol

2018

58

97

106

Ступица

R

Меллингер

U

Кляйн

S

Höchel

J

Schmitz

H.

Отсутствие лекарственного взаимодействия анастрозола и левоноргестрела, вводимого одновременно через интравагинальное кольцо: результаты исследования фазы 2

J Clin Pharmacol

2019

59

1022

1028

Розенберг

МДж

Бернхилл

MS

Во

MS

Граймс

DA

Хиллард

PJ.

Соблюдение и оральные контрацептивы: обзор

Контрацепция

1995

52

137

141

Райнеке

I

Hofmann

B

Mesic

E

Дрент

HJ

Гарманн

Д.

Комплексный популяционный фармакокинетический анализ для характеристики фармакокинетики левоноргестрела после различных путей введения

J Clin Pharmacol

2018

58

1639

1654

Reinecke

I

Шульце-Мосгау

MH

Ступица

R

Шмитц

H

Ploeger

BA.

Выбор дозы на основе модели для препаратов с интравагинальным кольцом, высвобождающих анастрозол и левоноргестрел, предназначенных для лечения симптомов эндометриоза

J Clin Pharmacol

2017

57

640

651

Roumen

FJME

Аптер

Д

Малдерс

TMT

Dieben

TOM.

Эффективность, переносимость и приемлемость нового противозачаточного вагинального кольца, высвобождающего этоногестрел и этинилэстрадиол

Hum Reprod

2001

16

469

475

Шульце-Мосгау

MH

Вельниц

К

Ступица

R

Кляйн

S

Kraetzschmar

J

Раутенберг

T

Шмитц

H

Роде

Б.

Фармакокинетика, фармакодинамика, безопасность и переносимость интравагинального кольца, высвобождающего анастрозол и левоноргестрел, у здоровых женщин в пременопаузе: рандомизированное контролируемое исследование фазы 1

Hum Reprod

2016

31

1713

1722

Тайоб

Y

Гийбо

Дж

Адамс

Дж

Якобс

HS.

Исследования функции яичников у пользователей прогестагенных противозачаточных таблеток

J Obstet Gynaecol (Лахор)

1986

6 Дополн. 2

S91

S95

Труссел

Дж

Айкен

ARA

Микс

E

Гатри

КА.

Эффективность, безопасность и личные соображения в противозачаточных технологиях

Нью-Йорк, Нью-Йорк

Ayer Company Publishers, Inc

2018

Вестхофф

класс

Торгал

АТ

Майеда

ER

Предикторы несоблюдения режима клинического исследования оральных контрацептивов

Контрацепция

2012

85

465

469

© Автор (ы) 2020. Опубликовано Oxford University Press от имени Европейского общества репродукции человека и эмбриологии. Все права защищены. Для получения разрешений обращайтесь по электронной почте: [email protected]

(PDF) Различные индексы Перла в исследованиях гормональных контрацептивов в США: влияние на исследуемую популяцию

средний человек, который не всегда правильно использует методы

или последовательно [17].Таким образом, сбои субъектов вызваны несоответствием

. Westhoff et al. исследовали предикторы несоблюдения

, включая расу, предыдущие беременности и текущее использование

OC. В группе лиц, не соблюдающих правила, было обнаружено на

больше латиноамериканцев и чернокожих, а также ранее беременных

женщин. Текущее использование ОК было численно, но не

значительно выше в группе согласных субъектов [18].

Наши данные о беременностях в этих популяциях хорошо согласуются с строкой

.Согласно логистическому регрессионному анализу Вестхоффа, отсутствие образования

, жилищная бедность, латиноамериканская этническая принадлежность и ожирение

по-прежнему ассоциировались с несоблюдением. Westhoff

et al. предполагают, что расовая или этническая принадлежность (темнокожие / латиноамериканцы) не оказывает прямого воздействия на частоту неудач противозачаточных средств

, а, скорее всего, является косвенным показателем

социально-экономических параметров, таких как низкий доход, низкий уровень образования

, отсутствие страхового покрытия и т. д. [18 ].

Также Borrero et al.описал влияние расы / этнической принадлежности

на различия в соблюдении. В когорте из 6946 женщин-

ветеранов латиноамериканцы были значительно более склонны, чем

белых, испытывать перерывы между добавками противозачаточных средств.

Кроме того, у латиноамериканских и чернокожих женщин было меньше месяцев охвата

контрацептивами, чем у белых женщин [19]. В исследовании соответствия

противозачаточным пластырям и ОК,

Kaunitz et al. обнаружил более высокие показатели идеального соответствия у пользователей

патчей, независимо от возраста, расы / этнической принадлежности и образования.

В группе пользователей ОК все эти факторы повлияли на идеальное соответствие

с более низкими значениями в группе латиноамериканцев и

у женщин с более низким уровнем образования [20]. Помимо латиноамериканского происхождения

, мы обнаружили, что история предыдущих беременностей

увеличивает вероятность неудачных попыток контрацепции. Это открытие

согласуется с данными Dinger et al., Хотя они

также обнаружили положительную корреляцию между неудачными попытками контрацепции

и низким уровнем образования, более высоким ИМТ и молодым возрастом

(20–24 года) [21].

Интересно, что Kost et al. сообщил оценки эффективности противозачаточных средств

в Национальном обследовании семейного роста

2002 года. Они пришли к выводу, что риск неудачи

сильно зависит от социально-экономических характеристик пользователей, например, вероятность отказа

выше для латиноамериканских и чернокожих женщин

, чем для белых, более чем в два раза выше для женщин с

или больше рождений по сравнению с теми, у кого их нет, более чем в два раза выше

для тех, у кого более низкий доход, чем для тех, у кого доход выше

, и выше для сожительствующих женщин, чем для замужних

женщин [22].Аналогичная картина наблюдается для частоты случаев

незапланированных беременностей. Finer et al. обнаружили, что

незапланированных беременностей чаще встречаются у чернокожих или латиноамериканских женщин и у

женщин с низким уровнем образования (не окончивших среднюю школу), с

низкими доходами (b100% бедности) и с ≥2 рождениями [23].

Однако неясно, является ли причиной незапланированной беременности

неиспользование каких-либо противозачаточных средств или их несовершенное использование.

Наконец, география также имеет некоторое влияние на ИП.Когда

один гормональный контрацептив исследуется в американском и

европейском населении, ИП, полученные из США, обычно на

выше, чем из Европы (например, Flexyess ™:

Европа, 0,64 [24] по сравнению с США, 1,65 [ 9]). Это явление

требует дальнейшего изучения.

Одним из ограничений нашего анализа является то, что во всех четырех исследованиях

мы специально не спрашивали, хотят ли женщины иметь ребенка

в будущем. Независимо от того, были ли они прокладками или ограничителями,

могло повлиять на соблюдение правил и, в конечном итоге, на

случаев отказа противозачаточных средств.

Наконец, представленный здесь анализ был проведен с использованием поста

. Потребуется подтверждение этих выводов в перспективных условиях

.

5. Заключение

Субъектные переменные сильно влияют на ИП в клинических

исследованиях гормональных контрацептивов. В частности, выходцы из Испании

этнической принадлежности, предыдущие беременности и неиспользование гормональных контрацептивов

приводят к более высокому ИП.

Выражение признательности

Эта работа была частично поддержана Юнис Кеннеди

Шрайверский национальный институт детского здоровья и человека

Грант на развитие инфраструктуры для восстановления населения

в Принстонском университете, грант R24HD047879 (J.Т.).

Список литературы

[1] Буркман Р.Т. Клинические жемчужины: факторы, влияющие на показатели эффективности противозачаточных средств

в клинических исследованиях. Int J Fertil Womens Med

2002; 47: 153–61.

[2] Орлеан Р. Дж., Центр оценки и исследований лекарственных средств, заявка

номер 22-262, LoSeasonique ™, 23 октября 2008 г.

[3] Центр оценки и исследования лекарственных средств, номер заявки

022501Orig1s000. Lo Loestrin Fe, 4 октября 2010 г.

[4] [Авторы не указаны] Квартет: пероральный контрацептив

с возрастающей дозой и длительным циклом для перорального применения.Med Lett Drugs Ther 2013; 55 (1420): 54–5.

[5] Парси К.С., Понг А. Открытое многоцентровое исследование для оценки

Ясмина, низкодозированного комбинированного перорального контрацептива, содержащего

дроспиренон, новый прогестаген. Контрацепция 2000; 61: 105–11.

[6] Бахманн Г., Сулак П.Дж., Сэмпсон-Ландерс С., Бенда Н., Марр Дж.

Эффективность и безопасность 24-дневного комбинированного перорального контрацептива с низкой дозой

, содержащего 20 микрограммов этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона.

Контрацепция 2004; 70: 191–8.

[7] Трассел Дж., Портман Д. Ползучая жемчужина: почему в клинических испытаниях комбинированных гормональных

противозачаточных таблеток увеличился показатель неэффективности контрацепции

? Контрацепция 2013; 88 (5): 604–10.

[8] Данные в файле: Отчет о клиническом исследовании Bayer № A50132, апрель 2012 г.

Многоцентровое открытое неконтролируемое исследование для изучения эффективности

и безопасности трансдермального противозачаточного пластыря, содержащего.0,5 мг

этинилэстрадиола и 2,1 мг гестодена (номер материала 80876395) в 21-дневном режиме

для 21 цикла у 1650 здоровых женщин. Залив нет.

86 5016 / № удара .

[9] Jensen JT, Garie SG, Trummer D., Elliesen J. Профиль кровотечения гибкого расширенного режима

этинилэстрадиола / дроспиренона в США

женщин: открытый, трехплечий, с активным контролем , многоцентровое исследование.

Контрацепция 2012; 86: 110–8.

[10] Нельсон А., Парк С., Макалова Д., Серрани М., Паласиос С., Меллингер У.

Эффективность и профиль кровотечения комбинированного перорального контрацептива

, содержащего эстрадиола валерат / диеногест: объединенный анализ трех исследований

, проведенных в Северной Америке и Европе.