Полностью систематическое (IUPAC) название ядра бензодиазепиновой группы (CAS 12794-10-4) — 2,3-диазабицикло [5.4.0] ундека-3,5,7,9,11пентаен. Различные лекарства имеют разные заместители в этом основном скелете.

Диазепам (CAS 439-14-5) — один из наиболее известных бензодиазепинов (валиум).Согласно IUPAC, полное систематическое название — 9-хлор-2-метил-6-фенил-2,5-диазабицикло [5.4.0] ундека-5,8, 10,12-тетраен-3-он или 7-хлор. -1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2 H -1,4-бензодиазепин-2-он.

Молекулярная структура: диазепам

Молекулярная формула: C ₁₆ H ₁₃ CIN ₂ O
Молекулярный вес: 284,7

начало страницы

Физическая форма

Таблетки, капсулы, инъекции (например,диазепам, лоразепам, мидазолам), свечи.

начало страницы

Бензодиазепины — это группа депрессантов ЦНС, которые вызывают чувство спокойствия (анксиолиз), сонливость и сон. Они действуют, облегчая связывание тормозного нейромедиатора ГАМК с различными рецепторами ГАМК по всей ЦНС. Поскольку они имеют более низкую тенденцию вызывать потенциально смертельную депрессию ЦНС по сравнению с более ранними препаратами, такими как барбитураты, бензодиазепины широко используются в медицине для лечения тревоги (анксиолитики) и бессонницы (седативные / снотворные), а также других психологических состояний, таких как как панические атаки и панические расстройства.Нет четкого разделения между анксиолитиками и снотворными, поскольку большинство анксиолитиков вызывают сон, если их принимают ночью, а большинство снотворных обладают успокаивающим действием, если их принимать в течение дня.

Различные бензодиазепины различаются по скорости метаболизма до фармакологически активных форм и, в частности, по периоду их полураспада (см. Таблицу 1): препараты короткого действия имеют период полувыведения менее 24 часов, например мидазолам; Соединения промежуточного действия, такие как нитразепам, имеют период полураспада более 24 часов, тогда как соединения длительного действия, такие как диазепам, имеют период полураспада более 48 часов.Такие периоды полураспада у разных людей различаются, и пожилые люди, как правило, выводят эти препараты гораздо медленнее. Таким образом, они больше подвержены риску побочных эффектов, включая сонливость, атаксию (пошатнувшуюся походку), спутанность сознания, нарушение рассудительности и антероградную амнезию. У пожилых людей значительно повышается риск нежелательных явлений, таких как падения, снижение когнитивных функций и нарушение управления автомобилем, хотя последнее не ограничивается пожилыми людьми. Европейские исследования распространенности показывают, что бензодиазепины, за исключением алкоголя, наряду с каннабисом являются психоактивными веществами, наиболее распространенными среди водителей транспортных средств.Экспериментальные исследования показывают, что эти препараты ухудшают способность управлять автомобилем, а при употреблении алкоголя значительно возрастает риск участия в дорожно-транспортном происшествии или ответственности за него.

Бензодиазепиновая интоксикация может быть связана с поведенческим растормаживанием, что может привести к враждебному или агрессивному поведению. Эффект, пожалуй, наиболее часто проявляется при приеме бензодиазепинов в сочетании с алкоголем. Совместное употребление алкоголя и бензодиазепинов также увеличивает риск смертельной передозировки, поскольку оба действуют как депрессанты ЦНС.Аналогичное смертельное взаимодействие может произойти, когда опиаты принимают с бензодиазепинами в рамках схемы полинаркомании. Значительное число проблемных потребителей наркотиков глотают, «фыркают» или вводят большие дозы бензодиазепинов, чтобы усилить эйфорический эффект опиатов или свести к минимуму неприятные эффекты психостимуляторов. В ежегодном отчете EMCDDA о состоянии проблемы наркотиков в Европе подчеркивается тот факт, что одновременное употребление бензодиазепинов и опиатов является основным фактором риска смерти, связанной с наркотиками.Помимо повышенного риска смертельной передозировки, при инъекционном введении также возникают обычные специфические для инъекций заболевания, такие как повреждение тканей, гангрена и передача ВИЧ и гепатита С.

Существует также риск развития перекрестной зависимости от бензодиазепинов. С медицинской точки зрения бензодиазепины следует использовать только для кратковременного облегчения беспокойства или бессонницы, которые являются серьезными и приводят к инвалидности. Это связано с тем, что толерантность и зависимость могут возникнуть уже через несколько недель после начала использования.Признаки и симптомы абстиненции можно разделить на большие и второстепенные, как при алкогольном синдроме. Согласно этой классификации, незначительные симптомы включают беспокойство, бессонницу и кошмары. Основные симптомы включают нарушения восприятия, психоз, гиперпирексию и опасные для жизни судороги.

Таблица 1: Список бензодиазепинов, находящихся под международным контролем

начало страницы

Флунитразепам (рогипнол) — бензодиазепин, который в сообщениях средств массовой информации чаще всего связывают с сексуальными посягательствами с применением наркотиков, которые чаще называют «изнасилованием на свидании».Однако судебная токсикология показывает, что лишь очень небольшое количество таких нападений фактически связано с использованием флунитразепама. Ряд исследований, цитируемых в Техническом листе данных EMCDDA о сексуальных посягательствах, вызванных наркотиками или алкоголем (EMCDDA, 2008), предполагают, что алкоголь и другие бензодиазепины являются недооцененной проблемой в таких случаях. Другая работа выявила скрытое использование бензодиазепинов для облегчения кражи. Судебно-медицинский анализ не может однозначно отличить преднамеренно скрытое «подливание» напитков от добровольного или предписанного употребления бензодиазепинов, однако некоторые формы анализа волос могут отличить регулярное длительное употребление от однократного приема внутрь.

начало страницы

Синтез бензодиазепинов осуществляется фармацевтической и химической промышленностью, часто с использованием запатентованных методов. Хотя подавляющая часть бензодиазепинов производится фармацевтически, информация на веб-сайтах в Интернете описывает ряд способов производства диазепама с использованием 5-хлор-N-метилизатоикангидрида и 2-амино-5-хлорбензофенона в качестве прекурсоров.

начало страницы

Бензодиазепины обычно проглатывают в виде таблеток, но их можно вводить как в медицинских, так и в немедицинских целях, и есть несколько сообщений о злоупотреблении интраназальным путем (фырканье).

начало страницы

Для 35 бензодиазепинов, находящихся под международным контролем, существует множество синонимов и патентованных наименований. При первоначальном введении их ошибочно называли «незначительными» транквилизаторами, чтобы отличить их от «основных» транквилизаторов, используемых в качестве антипсихотических средств.

Пользовательские термины включают в себя: бензин, блюз / голубой, транкс, роше, маленькие помощники матери, утиные яйца (темазепам), рутины (рогипнол), V и многие другие.

начало страницы

Большинство бензодиазепинов, включая диазепам, дают оранжевый цвет из-за смеси формальдегида и концентрированной серной кислоты при нагревании при 100 ° C в течение 1 минуты (это вариант теста Маркиза, при котором применяется тепло). Флунитразепам дает розовый цвет. Бензодиазепины также дают красновато-пурпурный или розовый цвет в тесте Циммермана. Масс-спектр диазепама показывает главный ион при m / z = 256 и другие при 283, 284, 285, 257, 255, 258 и 286.Основные ионы темазепама (молекулярная масса 300,7) находятся на 271, 273, 300 и 272, тогда как для флунитразепама (молекулярная масса 313,28) находятся на 285, 312, 313 и 286. Использование газовой хроматографии-масс-спектрометрии предел обнаружения для диазепам в крови составляет 0,2–20 мкг / л. При высокоэффективной жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии предел в сыворотке или моче составляет 2 мкг / л.

Типичные терапевтические концентрации составляют 0,1–1,0 мг / л, в то время как токсические эффекты возникают при уровнях более 1,5 мг / л.Смертельный исход (редко, когда задействовано только одно лекарство) может произойти при уровнях, превышающих 5 мг / л.

начало страницы

Тридцать три бензодиазепина были включены в Список IV Конвенции Организации Объединенных Наций о психотропных веществах 1971 года в 1984 году (Таблица 1). Впоследствии в Список были добавлены мидазолам (1990) и бротизолам (1995). В 1995 году флунитразепам (CAS 1622-62-4) был переведен из Списка IV в Список III, потому что Международный комитет по контролю над наркотиками (МККН) заявил, что он является одним из бензодиазепинов, наиболее часто используемых неправильно, и из-за его частой утечки на незаконный рынок.

Феназепам (феназепам) (CAS 51753-57-2), который используется в медицинской практике в некоторых странах за пределами Европейского Союза, не включен в Конвенцию Организации Объединенных Наций о психотропных веществах 1971 года.

МККН сообщил, что в 2006 году общее мировое законное производство бензодиазепинов составило не менее 180 метрических тонн, из которых 56 тонн приходилось на диазепам. Италия (32%), Индия (19%), Китай (11%) и Германия (10%) были ведущими производителями в период с 1997 по 2006 год.

начало страницы

Публикации

начало страницы

Эштон, Х. (2002), «Злоупотребление бензодиазепинами», в Каан, В. и Де Беллерош, Дж. (Редакторы), Напиток, наркотики и зависимость: от науки к клинической практике , Рутледж, Лондон.

Брамнесс, Дж., Скуртвейт, С. и Морланд, Дж. (2002), «Клиническое нарушение бензодиазепинов — связь между концентрациями бензодиазепинов и нарушениями у задержанных водителей», Наркотическая и алкогольная зависимость , Том 68, № 2, стр. .131–41.

Glass, J., Lanctôt, K. L, Herrmann, N., Sproule, B.A., Busto, U.E. (2005), «Седативные снотворные у пожилых людей с бессонницей: метаанализ рисков и преимуществ», British Medical Journal , Volume 331, No. 7526, pp. 1169-1173.

Hibell, B., Andersson, B., Bjarnasson, T. et al. (2004), Отчет ESPAD 2003: употребление алкоголя и других наркотиков среди студентов в 35 европейских странах , Шведский совет по информации об алкоголе и других наркотиках (CAN) и Группа Помпиду Совета Европы.

Хиндмарч, Дж., Бомонт, Г., Брэндон, С. и Леонард, Б.Е. (редакторы) (1990), Бензодиазепины: современные концепции — биологические, клинические и социальные перспективы , John Wiley & Sons, Чичестер.

Международный комитет по контролю над наркотиками (2007), Психотропные вещества, Статистика за 2006 год: оценки ежегодных медицинских и научных потребностей в веществах, включенных в Списки II, III и IV Конвенции о психотропных веществах 1971 года, публикации Организации Объединенных Наций, Нью-Йорк.

Международная программа по химической безопасности, «Бензодиазепины», Информационные монографии по ядам, , Всемирная организация здравоохранения, Женева,
(http://www.inchem.org/documents/pims/pharm/pimg008.htm).

Кинг, Л.А. и Макдермотт, С. (2004), «Наркотики злоупотребления», в Моффат, А.К., Осселтон, Мэриленд и Виддоп, Б. (редакторы), Clarke’s Analysis of Drugs and Poisons , 3rd edition, Volume 1 , стр. 37–52, Pharmaceutical Press, Лондон.

Моффат, А.К., Осселтон, М.Д. и Виддоп Б. (редакторы) (2004), Clarke’s Analysis of Drugs and Poisons , 3-е издание, том 2, Pharmaceutical Press, Лондон.

Королевский колледж психиатров (1997), Бензодиазепины: риски, преимущества или зависимость. Переоценка , Отчет Совета CR59, Лондон.

Садок Б.Дж., Садок В.А. (редакторы) (2004), Комплексный учебник психиатрии Каплана и Садока , 8-е издание, Липпинкотт Уильямс и Уилкинс, Филадельфия.

Организация Объединенных Наций (2006 г.), Многоязычный словарь наркотических средств и психотропных веществ, находящихся под международным контролем, , Организация Объединенных Наций, Нью-Йорк.

Организация Объединенных Наций (1997), Рекомендуемые методы обнаружения и анализа барбитуратов и бензодиазепинов в биологических образцах , Руководство для использования национальными лабораториями, Организация Объединенных Наций, Нью-Йорк.

United Nations (1988), Recommended Methods for Testing Benzodiazepines under International Control , Manual for Use by National Narcotics Laboratories, United Nations, New York.

начало страницы

Сетевое прогнозирование комбинаций лекарственных препаратов

Создание человеческого белок-белкового взаимодействия

Мы собрали 15 часто используемых баз данных, сосредоточив внимание на высококачественных ИПП с пятью типами доказательств: (1) бинарные, физические ИПП, протестированные с помощью высокой пропускной способности система скрининга дрожжей-двугибридных (Y2H), объединяющая бинарные PPI, протестированные на основе двух общедоступных высококачественных наборов данных Y2H ^38,39 , и одного неопубликованного набора данных, доступного по адресу http: // ccsb.dana-farber.org/interactome-data.html; (2) литературные ИПП, идентифицированные с помощью аффинной очистки с последующей масс-спектрометрией с аффинной очисткой (AP-MS), Y2H и экспериментов с низкой пропускной способностью, полученных из литературных источников; (3) бинарные физические ИПП, полученные из трехмерных структур белков; (4) взаимодействия киназа-субстрат с помощью литературных источников с низкой и высокой производительностью; и (5) сигнальные сети с помощью экспериментов с низкой пропускной способностью, полученных из литературы. Гены, кодирующие белок, были сопоставлены с их официальными символами генов на основе GeneCards (http: // www.genecards.org/) и их Entrez ID. Вычисленные взаимодействия, основанные на эволюционном анализе, данных экспрессии генов и метаболических ассоциациях, были исключены. Обновленный человеческий интерактом включает 243 603 PPI, соединяющих 16 677 уникальных белков, и на 40% больше по размеру по сравнению с ранее использовавшимся человеческим интерактомом ¹⁴ . Человеческий белок-белковый интерактом представлен в дополнительных данных 1.

Построение сети лекарство-мишень

Мы собрали высококачественные физические взаимодействия лекарство-мишень на одобренных FDA или клинически исследуемых лекарствах из 6 широко используемых источников данных, а также определили физическое взаимодействие лекарственное средство-мишень с использованием данных о сродстве связывания: константа / эффективность ингибирования ( K _i ), константа диссоциации ( K _d ), медиана эффективной концентрации (EC ₅₀ ) или медиана ингибирования концентрация (IC ₅₀ ) ≤ 10 мкМ.Взаимодействия лекарственные средства с мишенями были получены из базы данных DrugBank (v4.3) ⁴⁰ , базы данных терапевтических целей (TTD, v4.3.02) ⁴¹ и базы данных PharmGKB (30 декабря 2015 г.) ⁴² . В частности, данные о биоактивности пар лекарство-мишень были собраны из трех широко используемых баз данных: ChEMBL (версия 20, доступ в декабре 2015 г.) ⁴³ , BindingDB (загружен в декабре 2015 г.) ⁴⁴ и IUPHAR / BPS Guide to PHARMACOLOGY (загружен в декабре 2015 г.) ⁴⁵ .После извлечения данных о биологической активности, связанных с лекарствами, из этих баз данных, мы сохранили только взаимодействия лекарство-мишень, которые соответствуют следующим четырем критериям: (i) аффинности связывания, включая K _i , K _d , IC ₅₀ или EC ₅₀ каждый ≤10 мкМ; (ii) белки могут быть представлены уникальным номером доступа UniProt; (iii) белки помечены как «проверенные» в базе данных UniProt ⁴⁶ ; и (iv) белки происходят из Homo sapiens.Всего было создано 15 051 взаимодействие лекарство-мишень, соединяющее 4428 лекарств и 2256 уникальных человеческих мишеней, включая 1978 лекарств, которые имеют как минимум две экспериментально подтвержденные мишени (дополнительные данные 2).

Сбор стандартных парных комбинаций лекарств

В этом исследовании мы сосредоточили внимание на парных комбинациях лекарств, собрав клинические данные из нескольких источников данных (дополнительное примечание 3). Требовалось, чтобы каждое лекарство в комбинациях обладало экспериментально подтвержденной целевой информацией: каждый EC ₅₀ , IC ₅₀ , K _i или K _d ≤ 10 мкМ.Название соединения, родовое название или коммерческое название каждого лекарства было стандартизировано словарями MeSH и UMLS ⁴⁷ и затем перенесено в DrugBank ID из базы данных DrugBank (v4.3) ⁴⁰ . Дублированные пары препаратов были удалены. Всего была сохранена 681 уникальная попарная комбинация лекарств, соединяющая 362 лекарства (дополнительные данные 3).

Сбор данных о неблагоприятных лекарственных взаимодействиях

Мы собрали данные о клинических сообщениях о нежелательных лекарственных взаимодействиях (DDI) из базы данных DrugBank (v4.3) ⁴⁰ . Здесь мы сосредоточились на неблагоприятных лекарственных взаимодействиях, где каждый препарат имеет экспериментально подтвержденную целевую информацию. Название соединения, родовое название или коммерческое название каждого препарата были стандартизированы словарями MeSH и UMLS ⁴⁷ и затем перенесены в DrugBank ID из базы данных DrugBank (v4.3) ⁴⁰ . В общей сложности было сохранено 13 397 клинически зарегистрированных неблагоприятных DDI, связанных с 658 уникальными препаратами (дополнительные данные 4). Кроме того, мы собрали специфичные для сердечно-сосудистых событий неблагоприятные DDI из базы данных TWOSIDE ³⁵ .TWOSIDE включает более 868 221 значимую ассоциацию, связывающую 59 220 пар лекарств и 1301 нежелательное явление ³⁵ . В этом исследовании мы сосредоточились на 4 типах сердечно-сосудистых событий: аритмия (MeSH ID: D001145), сердечная недостаточность (MeSH ID: D006333), инфаркт миокарда (MeSH ID: D009203) и высокое кровяное давление (MeSH ID: D006973).

Анализ химического сходства пар наркотиков

Мы загрузили информацию о химической структуре (формат SMILES) из базы данных DrugBank (v4.3) ⁴⁰ и вычислили отпечатки MACCS каждого лекарства с помощью Open Babel v2.3.1 ⁴⁸ . Если две молекулы лекарства имеют биты a и b, установленные в их битовых строках фрагментов MACCS, причем c этих битов установлено в отпечатках обоих лекарств, коэффициент Танимото (T) пары лекарство-лекарство определяется как:

$$ {\ mathrm {T}} = \ frac {c} {{a + b — c}} $$

(3)

T широко используется при открытии и разработке лекарств ⁴⁹ , предлагая значение в диапазоне от нуля (нет общих битов) до единицы (все биты одинаковы).

Анализ сходства (идентичности) белковых последовательностей

Мы загрузили канонические белковые последовательности мишеней (белков) лекарственных препаратов в Homo sapiens из базы данных UniProt (http://www.uniprot.org/). Мы рассчитали сходство белковых последовательностей S _P ( a, b ) двух целевых лекарственных средств a и b с использованием алгоритма Смита-Уотермана ⁵⁰ . Алгоритм Смита – Уотермана выполняет локальное выравнивание последовательностей, сравнивая сегменты всех возможных длин и оптимизируя меру сходства для определения сходных областей между двумя цепочками канонических последовательностей белков мишеней для лекарств.Общее сходство последовательностей мишеней, связывающих два лекарства A и B, определяется уравнением. (4) усреднением всех пар белков a и b с \ (a \ in A \) и \ (b \ in B \) при условии \ (a \ ne b \). Это условие гарантирует, что для лекарств с общими мишенями мы не будем учитывать пары, где цель будет сравниваться сама с собой.

$$ \ langle S_p \ rangle = \ frac {1} {{n _ {\ mathrm {pair}}}} \ mathop {\ sum} \ limits _ {\ {a, b \}} S_p \ left ({a , b} \ right) $$

(4)

Анализ коэкспрессии генов

Мы загрузили данные RNA-seq (значение RPKM) для 32 тканей из выпуска GTEx V6 (по состоянию на апрель 2016 г., https: // gtexportal.org /). Для каждой ткани мы рассматривали гены с RPKM ≥ 1 в более чем 80% образцов как гены, экспрессируемые тканью. Чтобы измерить степень совместной экспрессии генов (a и b), кодирующих лекарственные мишени, связанных с леченными лекарствами заболеваниями, мы вычислили коэффициент корреляции Пирсона (\ (PCC \ left ({a, b} \ right) \ )) и соответствующее значение P с помощью статистики F для каждой пары генов a и b, кодирующих мишень лекарственного средства, в 32 тканях человека. Чтобы уменьшить шум анализа коэкспрессии, мы картировали PCC ( a, b ) в сеть белок-белкового взаимодействия человека (дополнительные методы 2), чтобы построить коэкспрессируемую сеть межбелкового взаимодействия, как описано ранее ⁵¹ .Сходство совместной экспрессии генов, кодирующих мишень лекарственного средства, связанных с двумя лекарствами A и B, вычисляется путем усреднения PCC ( a, b ) по всем парам мишеней a и b с \ (a \ in A \) и \ (b \ in B \), как показано ниже:

$$ \ langle S _ {\ mathrm {co}} \ rangle = \ frac {1} {{n _ {\ mathrm {pair}}}} \ mathop {\ sum} \ limits _ {\ {a, b \}} | PCC \ left ({a, b} \ right) | $$

(5)

Анализ сходства онтологий генов (GO)

Аннотации онтологий генов (GO) для всех генов, кодирующих мишени лекарств, были загружены с веб-сайта: http: // www.geneontology.org/. Мы использовали три типа экспериментально подтвержденных или полученных из литературы свидетельств: биологические процессы (BP), молекулярная функция (MF) и клеточный компонент (CC), за исключением аннотаций, полученных с помощью вычислений. Семантическое сравнение аннотаций GO предлагает количественные способы вычисления сходства между генами и генными продуктами. Мы вычислили сходство GO S _GO ( a, b ) для каждой пары генов a и b, кодирующих лекарственные мишени, с использованием графического алгоритма измерения семантического сходства ⁵² , реализованного в пакете R под названием GOSemSim ^{. 53} .Общее сходство GO генов, кодирующих лекарственные мишени, связывающихся с двумя лекарствами A и B, определяли по формуле. (6), усредняя все пары генов a и b, кодирующих мишень лекарственного средства, с \ (a \ in A \) и \ (b \ in B \).

$$ \ langle S _ {\ mathrm {GO}} \ rangle = \ frac {1} {{n _ {\ mathrm {pair}}}} \ mathop {\ sum} \ limits _ {\ {a, b \} } S _ {\ mathrm {GO}} \ left ({a, b} \ right) $$

(6)

Анализ клинического сходства

Клиническое сходство пар лекарств, полученных на основе кодов систем классификации анатомо-терапевтических химических веществ (АТХ), обычно использовалось для прогнозирования новых мишеней для лекарств ⁵⁴ .Коды ATC для всех одобренных FDA препаратов, использованных в этом исследовании, были загружены из базы данных DrugBank (v4.3) ⁴⁰ . Клиническое сходство лекарств k-го уровня ( S _k ) лекарств A и B определяется с помощью кодов ATC, как показано ниже.

$$ S_k \ left ({A, B} \ right) = \ frac {{ATC_k (A) \ cap ATC_k (B)}} {{ATC_k (A) \ cup ATC_k (B)}} $$

(7)

, где ATC _k представляет все коды ATC на уровне k .n S_k \ left ({A, B} \ right)}} {n} $$

(8)

, где n представляет пять уровней кодов ATC (от 1 до 5). Обратите внимание, что лекарства могут иметь несколько кодов ATC. Например, никотин (мощный парасимпатомиметический стимулятор) имеет четыре разных кода ATC: N07BA01, A11HA01, C04AC01, C10AD02. Для препарата с несколькими кодами ATC было вычислено клиническое сходство для каждого кода ATC, а затем было использовано среднее клиническое сходство ⁵⁴ .

Сравнение с подходом с перекрытием целевых наборов

В этом разделе мы сравнили введенное сетевое разделение (уравнение (2)) лекарств с мерами перекрытия, которые основаны исключительно на общих целях, без использования сети PPI. Здесь мы исследовали две меры для количественной оценки перекрытия между целевыми наборами препарата A и препарата B:

$$ {\ mathrm {Overlap}} \; {\ mathrm {coefficial}} \; C = \ left | {A \ cap B} \ right | / \ mathrm {min} (\ left | A \ right |, \ left | B \ right |) $$

(9)

$$ {\ mathrm {Jaccard — index}} \; J = \ left | {A \ cap B} \ right | / \ left | {A \ cup B} \ right | $$

(10)

Оба значения находятся в диапазоне от 0 до 1: J , C = 0, не обнаруживая общих мишеней, разделяемых лекарствами.Коэффициент перекрытия C = 1 указывает, что один набор является полным подмножеством другого, где индекс Жаккара J = 1 предназначен для двух идентичных целевых наборов (дополнительный рисунок 4a). Дополнительные рис. 4b и 4c показано распределение C и J для всех 1 955 253 пар наркотиков. Совпадение установленных целей является низким для большинства пар наркотиков, и большинство (96,8% = 1892 455/1 955 253) не разделяют никаких целей. Для исследования статистической значимости наблюдаемых перекрытий мы использовали гипергеометрическую модель.Нулевая гипотеза состоит в том, что мишени для лекарств случайным образом расположены из пространства всех генов, кодирующих N-белок, во взаимодействии человека. Перекрытие, ожидаемое для двух целевых наборов A и B, тогда определяется как

$$ c_ {rand} = \ frac {{\ left | A \ right | \ раз \ влево | B \ right |}} {N} $$

(11)

Для каждого наблюдаемого перекрытия \ (c_ {obs} = \ left | {A \ cap B} \ right | \) мы затем определили кратное изменение

$$ fc = \ frac {{c_ {obs}} } {{c_ {rand}}} $$

(12)

и P -значения для обогащения и истощения (например,g., меньше общих целей, чем ожидалось) на основе гипергеометрического распределения.

Сетевое разделение лекарств

Сетевое разделение пары лекарств, A и B, рассчитывается с помощью уравнения. (2). Мы оценили четыре других различных показателя расстояния, которые учитывают длины пути между двумя наборами мишеней лекарств: (a) ближайший показатель, представляющий среднюю длину кратчайшего пути между мишенями лекарства A и ближайшей мишенью лекарства A; (b) самый короткий показатель, представляющий среднюю длину кратчайшего пути среди всех мишеней наркотиков; (c) мера ядра, понижающая вес более длинных путей с помощью экспоненциального штрафа; (d) центральная мера, представляющая кратчайший путь среди всех мишеней лекарств с наибольшей близостью центральности среди мишеней лекарств.{cc} \ rangle = d (центр_A, центр_B) $$

(16)

где \ (centre_B \), топологический центр A, определяется как

$$ centre_B = argmin_ {u \ in B} \ mathop {\ sum} \ limits_ {b \ in B} d (b, u ) $$

(17)

Если \ (centre_A \) или \ (centre_B \) не уникален, все узлы в \ (centre_A \) или \ (centre_B \) используются для определения центра, а длины кратчайших путей между этими узлами усредняются. .Если \ (centre_B \) не уникален, все узлы используются для определения центра, а длины кратчайших путей к этим узлам усредняются.

Сбор генов ассоциации с заболеванием

Мы интегрировали данные аннотации генов болезни из 8 различных источников и исключили повторяющиеся записи (дополнительное примечание 4). Мы аннотировали все гены, кодирующие белок, с использованием гена Entrez ID, хромосомного положения и официальных символов генов из базы данных NCBI ⁵⁵ . Каждое сердечно-сосудистое событие определялось словарями MeSH и UMLS ⁴⁷ .В этом исследовании мы сконструировали связанные с заболеванием гены для 4 типов сердечно-сосудистых событий: аритмия (MeSH ID: D001145), сердечная недостаточность (MeSH ID: D006333), инфаркт миокарда (MeSH ID: D009203) и гипертония / высокое кровяное давление ( ID MeSH: D006973).

Оценка эффективности

Мы использовали площадь под кривой рабочих характеристик приемника (ROC) (AUC), чтобы оценить, насколько хорошо близость к сети отличает одобренные FDA или экспериментально подтвержденные парные комбинации от случайных пар лекарств.Мы посчитали частоту истинных положительных и ложных срабатываний на различных участках сети в качестве пороговых значений, чтобы проиллюстрировать кривую ROC. Поскольку в литературе или общедоступных базах данных обычно не сообщается об отрицательных парах лекарств, мы используем все неизвестные пары лекарств как отрицательные образцы. Кроме того, мы выбрали ту же часть неизвестных пар лекарств, что и положительные образцы, чтобы контролировать дисбаланс размеров. Мы повторили эту процедуру 100 раз и сообщили средние значения AUC для сравнения эффективности различных подходов.

Статистический анализ

Все статистические анализы были выполнены с использованием пакета R (v3.2.3, http://www.r-project.org/).

Краткое изложение отчета

Дополнительная информация о дизайне эксперимента доступна в Резюме отчета по исследованию природы, связанном с этой статьей.

Инструкции по молекулярной фармакологии для авторов

Версия инструкций для авторов в формате PDF
Импакт-фактор журнала, процент принятия и сроки рассмотрения
Информация для авторов, финансируемая NIH и Plan S Funders

[от 29 сентября 2021 г.]

ASPET приветствует рукописи, поддерживаемые спонсорами, аффилированными с Plan S.См. Информацию о рукописях, финансируемых планом S, выделенную ниже.

Не уверены, относится ли ваша работа к тематике журнала? Пожалуйста, смотрите опцию Предварительного запроса, выделенную ниже.

Объем присланных рукописей

Молекулярная фармакология приветствует оригинальные отчеты о технически надежных и научно обоснованных исследованиях, дающих новое понимание молекулярных механизмов, имеющих отношение к фармакологии, фармацевтическим наукам и открытиям лекарств в терапевтических модальностях.Примеры включают исследования взаимодействий лекарство-рецептор, влияние функции рецептора на физиологию клетки или системы, связанные с рецептором внутри- или межклеточные сигнальные системы, функцию фермента или переносчика, доставку лекарств, метаболизм лекарств, фармакогеномику, функцию ионных каналов, механизмы транскрипции, молекулярные механизмы, лежащие в основе заболевания, механизмы агонизма, антагонизма, аллостерической модуляции и смещения сигналов. Работа была сосредоточена на основных типах рецепторов (GPCR, рецепторные тирозинкиназы, ядерные рецепторы и т. Д.).) и ионных каналов, например. Также приветствуются рукописи, в которых указаны новые лекарственные мишени, подходы к лечению заболеваний или защите тканей от повреждений, механизмы действия ксенобиотиков или понимание токсикологических механизмов, а также исследования, в которых сообщается о разработке новых реагентов или технологий, которые имеют широкое применение или дать новые молекулярные идеи. Также приветствуются отчеты, которые включают трансляционные исследования, относящиеся к любой из упомянутых выше молекулярных тем.Исследования, включающие молекулярное или математическое моделирование, относящееся к дизайну лекарств или действию лекарств, также будут рассматриваться, если они включают новые экспериментальные данные или проверяют существующие экспериментальные данные для поддержки модели (моделей). Журнал приветствует мини-обзоры статей, посвященных актуальным вопросам молекулярной фармакологии.

Виды обучения

ASPET заинтересованы в исследованиях, которые подтверждают или опровергают важные вопросы, и которые используют соответствующую методологию, средства контроля и размер выборки для предоставления достаточно точных ответов; результаты могут быть как положительными, так и отрицательными.

Авторы могут подать предварительный запрос, чтобы редактор проверил, входит ли их работа в рамки Molecular Pharmacology , до полной отправки. Нет бесплатной подачи для предварительного запроса. Запросы должны включать сопроводительное письмо, в котором указывается тип рукописи (например, исследовательская статья, мини-обзор, новая концепция и т. Д.), Аннотация, заявление о значимости и полная информация об авторе.

Представление рукописей

Все рукописи должны подаваться через онлайн-систему рукописей журнала. Если вы впервые пользуетесь системой, вам необходимо создать учетную запись, прежде чем отправлять статью. Для этого нажмите «Новые пользователи: Зарегистрируйтесь здесь».

Взимается плата за подачу рукописи в размере 75 долларов. Оплата производится онлайн через систему подачи рукописей. Банковские переводы не разрешены. Плата за подачу рукописей не взимается с рукописей, автор которых является членом ASPET с хорошей репутацией.Чтобы получить отказ от платы, система запросит имя участника ASPET в процессе подачи заявки.

Все авторы должны поставить цифровую подпись на бланке передачи авторских прав или лицензии открытого доступа, используя систему подачи рукописей. Подача рукописи является гарантией того, что она получила надлежащее разрешение от компании или учреждения автора, что она не защищена авторским правом, не опубликована или не принята к публикации где-либо еще, что она в настоящее время не рассматривается для публикации в другом месте и что она будет не быть представленным где-либо еще, пока находится на рассмотрении Molecular Pharmacology .Укажите все потенциальные конфликты интересов.

В процессе подачи рукописи автору-корреспонденту будет предложено:

• перечислить вклад каждого автора в статью (в дополнение к указанию этой информации в самой рукописи; см. Раздел 11 ниже),
• раскрывают все финансовые конфликты, а
• удостоверяют, что представлена ​​химическая структура всех новых соединений, цитируемых или обсуждаемых в рукописи, или дана ссылка на опубликованную структуру.

Соответствующий автор несет ответственность за получение разрешения от правообладателя на воспроизведение или изменение рисунков и таблиц, а также на воспроизведение текста (полностью или частично) из предыдущих публикаций; разрешения должны позволять электронное воспроизведение, а также распечатку. Форма запроса разрешения доступна в интерактивных Инструкциях для авторов. Подписанные формы разрешений должны быть представлены вместе с рукописью в качестве дополнительного файла и должны быть идентифицированы по соответствующему пункту в рукописи (например,g., «разрешения на рис. 1»). Кроме того, заявление о том, что материал перепечатывается с разрешения, должно быть включено в соответствующую легенду рисунка или в сноску к таблице рукописи. Печатный текст должен быть заключен в кавычки, а заявление о разрешении должно быть включено как бегущий текст или указано в скобках.

Рукописи должны быть на английском языке, напечатаны только шрифтами Arial или Times New Roman , с двойным интервалом, включая ссылки, таблицы и подписи к рисункам, с полями не менее 1 дюйма (25 мм).Авторам, для которых английский не является родным языком, рекомендуется проверять свои рукописи на предмет грамматики, лексики, синтаксиса и пунктуации. Многие услуги редактирования на английском языке можно найти через онлайн-поиск, и они доступны за определенную плату. ASPET не поддерживает и не рекомендует какую-либо конкретную услугу.

После завершения подготовки рукописи у авторов есть возможность отправить отдельные файлы текста и рисунков или предоставить один файл PDF, содержащий текст и рисунки (но дополнительные данные в отдельном файле) размером менее 250 МБ .Подготовку PDF можно выполнить с помощью Adobe Acrobat, который можно приобрести. Microsoft Word также имеет функцию «Сохранить как», которая позволит вам сохранить файл в формате PDF. (Версии ПК 2007 и новее, Macintosh 2004 и новее.) При использовании этого параметра разрешение рисунка может быть уменьшено. Авторы несут ответственность за точность и качество PDF-файла. При отправке одного PDF-файла:

• Размер файла не должен превышать 250 МБ.
• Текст и рисунки должны быть в одном файле с рисунками в конце файла.
• Файл не должен содержать дополнительных данных или дополнительных легенд. Их нужно загружать отдельно.
• Имя файла должно состоять из одного слова без пробелов и с расширением файла .PDF (например, DMD.pdf).
• Удалите защиту паролем с файла.
• Не устанавливайте ограничений на извлечение содержимого или изменение PDF-файла (это отключит извлечение ссылок).

Проверка сходства

Проверка сходства — это инициатива нескольких издателей, которая проверяет опубликованный и отправленный контент на оригинальность с помощью программного обеспечения iThenticate.ASPET использует проверку схожести для обнаружения случаев перекрытия и похожего текста в представленных рукописях. Все рукописи, рассматриваемые для публикации, перед принятием будут проверены с помощью проверки на подобие и iThenticate. Посетите Проверка сходства для получения дополнительной информации. О плагиате будет сообщено в учреждение (-а) авторов и спонсора (-ов).

Серверы препринта

Рукописи, депонированные на сервере препринтов, могут быть отправлены в Molecular Pharmacology . Должна быть добавлена ​​сноска о том, что рукопись была депонирована на сервере препринтов.

Вариант открытого доступа

Авторы имеют возможность публиковать свои работы под лицензией Creative Commons Attribution (CC-BY; 3000 долларов США) или некоммерческой лицензией Creative Commons Attribution (CC-BY-NC; 2000 долларов США) за плату за открытый доступ, которая добавляется к плате за страницу. Лицензионное соглашение открытого доступа должно быть подписано цифровой подписью вместо Соглашения о передаче авторских прав. Форма предусмотрена в системе подачи рукописей. Статьи в открытом доступе не будут появляться в Интернете до тех пор, пока плата за открытый доступ не будет оплачена через систему Rightslink для научных коммуникаций (RLSC) Центра защиты авторских прав.Ссылка на RLSC предоставляется из системы подачи рукописей. Некоторые спонсоры требуют, чтобы авторы использовали вариант открытого доступа, когда он доступен — знает требования вашего спонсора до подачи .

ASPET не предлагает возмещения платы за открытый доступ. Если в опубликованной статье обнаружена ошибка, связанная с открытым доступом (например, отсутствует лицензия Creative Commons, статья недоступна в свободном доступе или статья не депонирована в PubMed Central), ASPET исправит ошибку.

Действительно для новых представлений после 31 декабря 2020 г .: Для рукописей, финансируемых национальными, благотворительными и международными фондами и исследовательскими организациями, которые официально поддерживают План S, авторы могут сделать рецензируемую принятую версию рукописи. работа сразу же доступна через репозитории с открытым доступом без эмбарго по лицензии CC BY. Отредактированная и отформатированная версия статьи будет опубликована в журнале со строкой об авторских правах ASPET.Такой порядок соответствует требованиям спонсоров Plan S. Финансирование от спонсора, аффилированного с Plan S, должно быть указано в рукописи. Авторы должны подписать Соглашение о передаче авторских прав ASPET, которое находится в системе подачи рукописей как шаг в процессе подачи.

Организация рукописи

Рукописи должны содержать следующие разделы в указанном порядке. Каждый раздел должен иметь название и начинаться с новой страницы. Все страницы, кроме страниц с рисунками, должны быть пронумерованы последовательно.

1. Титульный лист. Это должно содержать полное название статьи, имена всех авторов и первичную лабораторию происхождения. Принадлежность должна быть указана только инициалами автора. Финансовая поддержка исследования не должна быть на этой странице, а должна быть указана в виде ненумерованной сноски к заголовку и включена с другими сносками на отдельной странице после раздела Ссылки .

2. Запуск титульной страницы. Текущий титульный лист должен содержать следующее:

a) Текущий заголовок, передающий смысл полного заголовка (не более 60 знаков, включая пробелы и знаки препинания).Могут использоваться общепринятые сокращения (например, «АТФ», «Ах» и т.д.).

b) Имя, адрес, номера телефонов и факсов, а также адрес электронной почты автора-корреспондента. Адрес электронной почты также будет использоваться в качестве гипертекстовой ссылки в статье. В опубликованной рукописи можно указать до четырех дополнительных соавторов. В таких случаях относительные роли соавторов должны быть объяснены в сопроводительном письме, прилагаемом к подаче. Дополнительных соавторов-корреспондентов следует указывать только на титульном листе рукописи и не вводить в онлайн-систему подачи рукописей.Тем не менее, во время подачи заявки необходимо указать автора , одного , который будет нести ответственность за всю переписку во время обзора и обработки рукописи. Дополнительных соавторов-корреспондентов следует указывать только на титульном листе рукописи и не вводить в онлайн-систему подачи рукописей.

c) Количество страниц текста, количество таблиц, рисунков и ссылок, а также количество слов в Abstract , Introduction и Discussion (каждый элемент должен быть помещен в отдельную строку) .

г) Список нестандартных сокращений, используемых в статье, с указанием сокращений в алфавитном порядке. Список стандартных сокращений доступен здесь. Использование сокращений должно быть сведено к минимуму, чтобы улучшить читаемость и понимание текста.

3. Конспект. Реферат должен кратко излагать проверяемую гипотезу, общие методы, результаты и выводы. Тезисы объемом более 250 слов не принимаются. Слово — это один или несколько символов, ограниченных пробелом.Аннотация должна состоять из одного абзаца. Ссылки в тезисах не допускаются. ВАЖНО: Если ваша рукопись будет принята, реферат, введенный в онлайн-форму метаданных, появится в сети ТОЧНО так, как вы вводите его в процессе подачи. Не забудьте закодировать все специальные символы, включая подстрочные и надстрочные индексы, используя коды, доступные в онлайн-системе подачи заявок. Для исправлений обновите аннотацию, если она отличается от оригинала.

4.Заявление о значимости. Заявление о значимости должно кратко объяснять в 1-2 предложениях (максимум 80 слов) актуальность работы в широком контексте для широкого круга читателей. Следует выделить 2–3 наиболее важных момента статьи. Заявление о значении требуется для всех рукописей, содержащих реферат. Заявление о значимости появляется сразу после аннотации.

5. Визуальная аннотация. В дополнение к текстовой аннотации авторы могут представить визуальную или графическую аннотацию, которая предназначена для привлечения внимания читателя и дает быстрое визуальное представление о сути статьи.Графика должна быть 440 пикселей в ширину и 350-365 пикселей в высоту и сохранена в формате RGB. Предпочтительны форматы файлов TIFF или PDF. Визуальные аннотации, представленные в Word или PowerPoint, приемлемы, но по возможности их следует избегать. Следуйте инструкциям по подготовке изображений, приведенным ниже для рисунков. Визуальная аннотация будет отображаться под текстовой аннотацией в аннотации и полнотекстовом просмотре HTML. Уменьшенная версия изображения, преобразованная нашим композитором из авторского файла, появится в оглавлении.

Визуальный реферат должен быть цветным, простым и четким, быть полностью оригинальным (перепечатанные изображения и рисунки не принимаются) и не должен содержать изображения какого-либо человека, живого или мертвого. Запрещается использовать товарные знаки (например, логотипы компаний, изображения и продукты). Изображение должно быть помечено как «Визуальное резюме», аналогично маркировке рисунка для идентификации рецензентами и использования в версии статьи «Ускоренная перемотка вперед».

6. Введение. Этот раздел должен содержать четкое изложение целей работы или проверяемых гипотез.Также следует дать краткое описание соответствующей предпосылки, которая поддерживает обоснование исследования. Объем введения не должен превышать 750 слов.

Что касается представления экспериментального плана, либо во введении, либо в разделе «Материалы и методы» должно быть указано, какие части исследования (если таковые проводились) были выполнены в исследовательской манере, а в каких (если таковые имеются) представлены результаты, собранные и проанализированные в соответствии с по заранее заданному плану (включая размер выборки). Любой из подходов приемлем, если поддерживается соответствующими методами анализа.

7. Материалы и методы. Авторы должны подтвердить, что оригинальные исследования на животных были проведены в соответствии с Руководством по уходу и использованию лабораторных животных, принятым и опубликованным Национальным институтом здравоохранения США, и были одобрены Комитетом по уходу и использованию животных этого учреждения или местный эквивалент. В случае исследований с участием людей в качестве субъектов авторы должны подтвердить, что они были проведены в соответствии с Хельсинкской декларацией и одобрены Советом (советами) по надзору организации или эквивалентным комитетом по этике.Для мультисайтовых исследований все IRB должны быть согласованы.

Этот раздел должен содержать явные, подробные и краткие описания всех используемых новых методов или процедур. Авторам следует ознакомиться с Принципами и рекомендациями NIH по отчетности о доклинических исследованиях (www.nih.gov/about/reporting-preclinical-research.htm). В то время как модификации ранее опубликованных методов должны быть описаны, обычно используемые процедуры требуют только ссылки на первоисточник. Описания методов должны быть достаточными не только для того, чтобы читатель мог оценить точность, воспроизводимость и надежность эксперимента (-ов), но и для того, чтобы иметь возможность воспроизвести результаты.Необходимо указать название и местонахождение (город и штат или страна) коммерческих поставщиков химикатов, реагентов и оборудования. Для биологических материалов укажите источник, каталог и номера партии (если применимо). Для антител также предоставьте ссылки, описывающие их селективность, если она не оценивается в настоящей статье, и используемые разведения.

Источники соединений, реагентов и оборудования, недоступные в продаже, должны быть указаны по имени и принадлежности здесь или в разделе «Благодарности».Должны быть предоставлены химические данные или структура новых лекарств или исследовательских соединений. Также должны быть предоставлены структуры новых биологических агентов на уровне современных знаний. Сообщите об источнике клеточных линий и, если известно, об их аутентификации и статусе заражения микоплазмами.

Для экспериментов на животных авторы должны указать источник, вид, линию, пол, возраст, рандомизацию, слепоту и содержание животных. Сообщите характеристики линий генетически модифицированных животных, включая поколения обратного скрещивания, или процент внесших вклад линий, если был проведен генетический анализ.

В исследованиях и исследованиях in vivo с использованием первичных культур клеток или тканей животных или людей в разделе «Материалы и методы» должен быть указан пол подопытных субъектов или доноров тканей. Обозначения «смешанный» или «неизвестный» следует использовать при необходимости, когда пол не может быть определен (например, эмбриональные или ранние постнатальные культуры, клеточные линии, иммортализованные из смешанной культуры, ранее завершенные эксперименты, для которых пол не был задокументирован).

Методы анализа данных должны быть объяснены достаточно подробно, чтобы читатель мог воспроизвести те же результаты.Некоторые из этих деталей могут быть включены в качестве дополнительных данных.

8. Результаты. В этом разделе представлены экспериментальные данные без обсуждения их биологического значения. Результаты обычно представлены в виде рисунков или таблиц, без дублирования информации в тексте. Если таблица или рисунок включает менее четырех значений, данные должны быть представлены в тексте, а не в виде отдельной таблицы или рисунка. Величины сообщаемых переменных должны быть выражены цифрами.Обычно единицы сокращаются без знаков препинания и без различия между формами единственного и множественного числа (например, 1 мг, 25 мг).

По возможности данные должны быть представлены количественно с описательными статистическими показателями. Некоторые подробности, касающиеся анализа данных, могут быть включены в раздел «Материалы и методы» или в условные обозначения рисунков. Все методологии преобразования или нормализации данных должны быть четко описаны, чтобы читатель мог воспроизвести результаты.Сообщите полное название каждого использованного статистического теста и точный размер выборки для каждой группы, включенной в анализ. Сообщите, как часто проводился каждый эксперимент, и объясните, был ли размер выборки / количество экспериментов установлен до получения данных или был адаптирован после этого. Статистическая методология и соответствующие контроли для всех множественных сравнений между образцами должны быть четко описаны.

Авторам настоятельно рекомендуется прочитать Michel MC, Murphy TJ и Motulsky HJ (2019) Новое руководство для авторов по отображению данных и представлению анализа данных и статистических методов в экспериментальной биологии. Mol Pharmacol 97 (1): 49-60, который находится в свободном доступе.

Необходимо предоставить достаточную информацию о сборе образцов, чтобы различать независимые биологические точки данных и технические копии. Для исследований на животных или людях авторам рекомендуется использовать анализ мощности для вычисления подходящего размера выборки во время разработки исследования и сообщать о результатах. Если какие-либо данные или субъекты были исключены, четко укажите обоснование и статистическую методологию, которые использовались для принятия этого решения, и были ли критерии установлены заранее.

Сделайте акцент на сообщении о разнице, соотношении, процентном изменении или других показателях величины эффекта и сообщайте об этом с доверительным интервалом 95%. По возможности, значения P следует выражать как точное значение, а не как « P <». Однако сводки значений P со звездочками могут использоваться в рисунках с множественными сравнениями. Общее количество сравнений, статистический метод, используемый для корректировки множественных сравнений, и ключ для сопоставления звездочек с диапазонами значений P должны быть включены в легенду рисунка.Не рекомендуется использовать слово «значительный» для описания результатов статистического анализа.

Все данные, на которых основывается заключение статьи, должны быть доступны по запросу (если это необходимо с этической точки зрения) во время рассмотрения рукописи, а затем членам научного сообщества.

9. Обсуждение. Выводы, сделанные на основе представленных результатов, включены в этот раздел. Хотя спекулятивное обсуждение разрешено, оно должно быть идентифицировано как таковое и основываться на представленных данных.Обсуждение должно быть как можно более кратким и не должно превышать 1500 слов.

10. Благодарности. Раздел Благодарности помещен в конец текста. Здесь отмечается личная помощь. Финансовая поддержка указывается в ненумерованной сноске к названию. См. Раздел 12, Сноски.

11. Авторские взносы. Вклад каждого автора в рукопись, подробно описанный в Форме ответственности автора, раскрытия финансовой информации и заявления о химической структуре, должен быть приведен в этом разделе.Все соответствующие лица должны быть названы авторами работы. Каждая из соответствующих категорий авторства из формы должна быть указана с указанием фамилии каждого соответствующего автора (используйте первые инициалы, если несколько авторов имеют общую фамилию). Например:

Участвовали в разработке дизайна: Сунг, Смит, Гупта и Абель.

Проведенные эксперименты: Sung, Smith, Gupta, J.D. White, S.T. Уайт и Авель.

Внесены новые реагенты или аналитические инструменты: Sung, J.Д. Уайт, С. Белый.

Проведенный анализ данных: Sung, Gupta, J.D. White и Abel.

Написал или участвовал в написании рукописи: Gupta, J.D. White, S.T. Уайт и Авель.

12. Список литературы. Ссылки цитируются в тексте с указанием имени первого автора (или первого и второго, если они являются единственными авторами) и года публикации (например, Ruth and Gehrig, 1929; McCarthy, 1952; или Kennedy et al., 1960).В списке литературы ссылки располагаются в алфавитном порядке по авторам, а не нумеруются. В списке литературы должны быть указаны имена всех авторов. Если делается ссылка на несколько публикаций одного и того же автора (ов) в одном и том же году, суффиксы (a, b, c и т. Д.) Должны быть добавлены к году в тексте цитирования и в списке литературы. Названия журналов должны быть сокращены, как указано в каталоге Национального центра биотехнологической информации США. Ссылки на личные сообщения, неопубликованные наблюдения, препринты и статьи, представленные для публикации, даются в скобках в соответствующем месте текста, а не в списке литературы.Препринты следует использовать осмотрительно. Только статьи, официально принятые к публикации, могут быть указаны в списке литературы как «находящиеся в печати». Авторы несут ответственность за достоверность ссылок. Формат для журнальных статей, глав, книг и ссылок на статьи журнала перед публикацией следующий:

Fricks IP, Maddileti S, Carter SRL, Lazarowski ER, Nicholas RA, Jacobson KA и Harden TK (2008) UDP является конкурентным антагонистом рецептора P2Y14 человека. J Pharmacol Exp Ther 325: 588-594.

Kappas A (2002) Разработка ингибиторов гемоксигеназы для профилактики тяжелой желтухи у младенцев: исследования от лабораторного стола до отделения для новорожденных, в Heme Oxygenase in Biology and Medicine (Abraham NG, Alam J, and Nath KA eds), стр. 3-17, Kluwer Academic / Plenum Publishers, Нью-Йорк.

Уилсон Дж. Х. и Хант Т. (2008) Молекулярная биология клетки: подход к проблемам , 5-е изд. Garland Science, Нью-Йорк.

Hanada K, Ikemi Y, Kukita K, Mihara K и Ogata H (2008) Стереоселективный метаболизм первого прохождения верапамила в тонком кишечнике и печени у крыс. Drug Metab Dispos DOI: 10.1124 / dmd.107.020339.

13. Сноски. Сноски должны быть перечислены на отдельной странице и представлены в следующем порядке:

a) Сноска без номера, указывающая источник финансовой поддержки. Эта информация должна быть в форме предложения с полным написанием названия финансирующего агентства.Исследование, финансируемое NIH, Wellcome Trust, Медицинским институтом Говарда Хьюза, Исследовательским советом Великобритании и его агентствами ДОЛЖНО включать номер гранта в квадратных скобках:

Эта работа была поддержана Национальным институтом здравоохранения Национального института диабета, болезней органов пищеварения и почек [Грант XXXX].

Несколько номеров грантов следует разделять запятой и пробелом. Если исследование было поддержано более чем одним агентством, разные агентства должны быть разделены точкой с запятой с «и» перед окончательным спонсором:

Эта работа была поддержана Wellcome Trust [Гранты XXX, YYY]; Национальный институт рака при Национальном институте здравоохранения [Гранты ZZZ, AAA]; и британские исследования и инновации [грант BBB].

Финансирование этих агентств не может быть указано без номера гранта.

Статьи, финансируемые NIH, будут депонированы в PubMed Central ТОЛЬКО при указании такого финансирования.

Если один или несколько авторов являются сотрудниками NIH, необходимо включить следующую сноску:

Это исследование было поддержано [частично] Программой внутренних исследований Национального института здоровья [название института].

Если исследование, о котором сообщается, не получало внешнего финансирования, в сноске должно быть указано, что:

Эта работа не получила внешнего финансирования.

b) Ненумерованная сноска, содержащая информацию о тезисе, цитирование тезисов собраний, на которых работа была ранее представлена, и т. Д.

c) Имя и полный адрес (с почтовым адресом или почтовым индексом) и адрес электронной почты лица, получающего запросы на перепечатку.

d) Нумерованные сноски с использованием надстрочных номеров, начинающиеся с названий (если таковые имеются) перед именами авторов и перечисленные в порядке появления.

14.Легенды к фигурам. Рисунки пронумерованы арабскими цифрами и перечислены в порядке, а не по одному на странице. Легенды должны давать достаточное объяснение, чтобы читатель мог понять фигуру независимо от текста. Авторы должны предоставить подробную информацию о размерах групп, биологических и технических повторениях, а также статистическом анализе, использованном для всех экспериментов, показанных на каждом рисунке в легендах. Желательно, чтобы название легенды к рисунку не указывало на выводы, сделанные в результате эксперимента.Полное название любого статистического теста должно быть предоставлено либо в легенде рисунка, либо в разделе «Материалы и методы» (например, «двусторонний парный t-критерий»; «повторный измеренный односторонний дисперсионный анализ ANOVA с тестами множественных сравнений Даннета»). Легенды могут появляться непосредственно под рисунками во время первоначальной отправки PDF-файла для облегчения просмотра, но должны быть предоставлены как отдельный раздел (как часть текстового файла) после принятия.

15. Таблицы. Каждая таблица должна иметь двойной интервал и начинаться на отдельной странице, каждая страница должна быть пронумерована, как и остальная часть рукописи.Таблицы нумеруются последовательно арабскими цифрами. Краткое описательное название приводится в верхней части каждой таблицы. Общие положения о таблице следуют за заголовком в форме абзаца. Сноски к таблицам выделяются курсивом, строчными буквами и надстрочными буквами и определяются под таблицей. Допустимые форматы таблиц — Word и WordPerfect.

16. Рисунки. Использование цветных фигур бесплатно.

Рисунки должны четко отображать экспериментальные данные.Диаграммы разброса предпочтительнее средних значений и ошибок. При больших размерах выборки предпочтительны сюжеты «ящик с усами» или «скрипка». При построении планок погрешностей используйте доверительные интервалы для построения графика точности и стандартные отклонения (SD) для построения графика вариации. Избегайте стандартной ошибки среднего (SEM) столбцов ошибок [см. Motulsky HJ (2014) Common Misconception about Data Analysis and Statistics, J Pharmacol Exp Ther , 351 (1): 200-205; DOI: https://doi.org/10.1124/jpet.114.219170]. Все методы преобразования, нормализации и аппроксимации кривых также должны быть четко описаны в подписях к рисункам.

Обработка изображений:

Рисунки в рукописях, рассматриваемых для принятия, будут исследованы на предмет манипуляций. Хотя определенные модификации первичных данных часто необходимы для ясности и / или краткости, манипуляции с изображениями в целях обмана, с целью несправедливого улучшения или устранения или иного скрытия данных являются основанием для отклонения и могут представлять собой неправомерное поведение. Неуместные манипуляции с изображениями приведут к отклонению рукописи.О подозрении в неправомерном поведении можно сообщить в учреждение (-а) авторов и спонсора (-ов). Никакая конкретная функция в изображении не может быть улучшена, скрыта, перемещена, удалена или добавлена. Группирование изображений из разных частей одного и того же геля или из разных гелей, полей или экспозиций должно быть явным путем расположения рисунка (например, с использованием разделительных линий или обеспечения белого пространства, отделяющего полосы от разных гелей) и в текст легенды рисунка. Регулировки яркости, контрастности или цветового баланса допустимы, если они применяются к каждому пикселю изображения и при условии, что они не затемняют, не устраняют или не искажают любую информацию, присутствующую в оригинале, включая фон.Нелинейные настройки (например, изменения настроек гаммы) должны быть указаны в легенде рисунка. Эта политика согласуется со многими ведущими рецензируемыми журналами, публикующими биологические данные. Для получения более подробной информации см. «Рекомендации по передовым методам обработки изображений» от Office of Research Integrity. [С благодарностью Rockefeller Univ. Пресс.]

Подготовка фигуры:

Если ваша рукопись принята к публикации, вы должны будете предоставить исходные файлы, подготовленные в соответствии со следующими инструкциями.

Чтобы опубликовать рисунки в своей статье с высочайшим качеством, важно предоставить цифровое искусство, соответствующее разрешению, размеру, цветовому режиму и формату файла. Это поможет избежать задержек с публикацией и повысить качество изображений. Щелкните это предложение, чтобы получить эти инструкции в виде файла PDF со снимками экрана и примерами изображений.

Калибровка и подготовка: Представьте цифры в окончательном размере публикации; не масштабировать фигуры (напечатано 1: 1).Большинство цифр должно умещаться в одной колонке. См. Допустимую ширину в таблице ниже. Высота всех фигур должна быть ≤ 9,375 дюйма / 24 см / 56,5 пика.

Все панели составной фигуры должны быть представлены в одном файле. Обозначьте панели с рисунками заглавными буквами. Если символы не поясняются на лицевой стороне рисунка, могут использоваться только стандартные печатные символы.Включайте названия рисунков в легенду, а не на сам рисунок. Микрофотографии и электронные микрофотографии должны иметь маркировку с указанием калибровки увеличения в микрометрах и единицах Ангстрема. В легенде рисунка должно быть указано увеличение.

Использование надписей и шрифтов:

Используйте один и тот же шрифт для всех рисунков в рукописи и используйте стандартный шрифт, такой как Arial, Helvetica, Times, Symbol, Mathematical Pi и European Pi.Не используйте буквы разных размеров в пределах одного рисунка; используйте везде одинаковый или одинаковый размер. Предпочтительный размер шрифта — 8 пунктов; минимальный размер шрифта — 6 пунктов. Встраивайте все шрифты, используемые в векторные файлы. В Illustrator преобразуйте текст в контуры или установите флажок « Встроить шрифты » при сохранении файла.

Пронумеруйте каждую цифру внизу, за пределами области изображения. Например:

Не помещайте фигуру в рамку. Легенды могут появляться непосредственно под рисунками во время первоначальной отправки PDF-файла для облегчения просмотра, но должны быть предоставлены как отдельный раздел (как часть текстового файла) после принятия.

Две категории цифровых произведений искусства:

• Растровые изображения (т. Е. Пиксельные, также называемые растровыми изображениями; файлы TIF поддерживают только растровые данные) или
• Векторные изображения (т. Е. Объектно-ориентированные; файлы EPS, AI и PDF поддерживают как векторные, так и растровые данные).

Разрешение и растровые изображения: Изображения с низким разрешением являются одной из основных причин повторной отправки произведений искусства и задержек в расписании.Представленные растровые (т. Е. Пиксельные) изображения должны соответствовать минимальным требованиям к разрешению. Растровые изображения можно разделить на монохромные (штриховые), полутоновые и / или комбинированные полутоновые. Предпочтительны форматы файлов TIFF, EPS, PDF или PNG.

• Монохромные (1-битные) изображения (штриховая графика): Распространенными примерами являются графики и диаграммы, состоящие из сплошного черного и белого цветов без значений серого. Предлагаемое минимальное разрешение для этого типа изображения составляет 1000 пикселей на дюйм при размере публикации.
• Комбинация полутонов: Распространенными примерами являются цветные или полутоновые изображения, содержащие элементы полутонов и штриховых рисунков.Предлагаемое минимальное разрешение для этого типа изображения составляет 600 пикселей на дюйм при размере публикации.
• Полутона: Распространенными примерами являются цветные или полутоновые изображения, содержащие только изображения, без текста или штриховых рисунков. Предлагаемое минимальное разрешение для этого типа изображения составляет 300 пикселей на дюйм при размере публикации.

Цветовой режим: Все файлы цветных изображений должны быть представлены в их исходном цвете RGB. Чтобы обеспечить точную цветопередачу при публикации при работе с растровыми изображениями, лучше всего использовать приложение, поддерживающее профили ICC, например Adobe Photoshop.Какое бы приложение вы ни использовали, обязательно всегда вставляйте исходный профиль ICC при сохранении файла. Обычно это поведение по умолчанию. Поле для встраивания профиля ICC отмечено по умолчанию. Только не забудьте оставить этот флажок установленным. Если вы используете другое приложение, проверьте документацию, чтобы убедиться, что вы правильно встраиваете профили ICC.

Векторная графика: Векторные изображения обычно создаются с помощью программ для рисования или иллюстраций (например,g., Adobe Illustrator) и состоят из математически определенных геометрических фигур — линий, объектов и заливок. Векторная графика не зависит от разрешения и может быть увеличена до любого размера без потери качества.

• Векторная штриховая графика: Распространенными примерами являются графики и диаграммы, созданные в программах для иллюстрации. Желательно, чтобы они были сохранены как файлы EPS, со всеми встроенными или преобразованными в контуры шрифтами и линиями графиков толщиной не менее 0,25 пункта.
• Комбинация линий / полутонов: Обычными примерами являются цветные или полутоновые фигуры, содержащие элементы полутонов и штриховых рисунков.Полутоновые элементы должны обрабатываться в Photoshop, а линейные элементы — в Illustrator, а два элемента из двух приложений должны быть объединены в Illustrator. Желательно, чтобы они были сохранены как файлы EPS, со всеми встроенными или преобразованными в контуры шрифтами и линиями графиков толщиной не менее 0,25 пункта.

Microsoft Office: Рисунки, представленные в Word или PowerPoint, приемлемы, но по возможности их следует избегать. Файлы Excel использовать нельзя.Если MS Office — ваш единственный выбор, следуйте этим общим правилам, чтобы файл был правильно подготовлен:

1. Не используйте в графике узорную или текстурную заливку. Вместо этого используйте сплошную заливку или процентные экраны: они будут эффективно сохраняться как векторные данные во время преобразования файлов. Примечание: 20% разница в процентах экранов наиболее эффективна для различения.
2. Изображение, размещенное в приложении MS Office, должно иметь приемлемое минимальное разрешение для печати: 300 пикселей на дюйм для полутонов, 600–900 пикселей на дюйм для комбинаций и 1000–1200 пикселей на дюйм для штрихового рисунка.
3. При вставке рисунков / изображений в файлы не забудьте выбрать «вставить», а не «вставить ссылку». Последний не сможет правильно встроить изображение с высоким разрешением в файл MS Office.
4. Всегда вставляйте шрифты в свои документы. Следуйте этим рекомендациям по внедрению шрифтов в документы MS Office:
   1. В меню файла выберите Сохранить как…
   2. В меню Инструменты выберите Параметры сохранения… , затем установите флажок Встроить шрифты в поле файла.

Авторов, не соблюдающих эти правила, попросят повторно отправить свои рисунки в формате для печати, что может задержать публикацию.

Схемы размещать после таблиц, но перед рисунками. Приложения размещать после таблиц и рисунков.

17. Изображения на обложке. Изображение на обложке журнала взято из статьи в номере. Авторы могут представить на рассмотрение редакции отдельное изображение обложки на основе своей статьи.Допускается совмещение нескольких изображений из статьи. Все представленные изображения должны быть цветными. Ранее опубликованные обложки находятся в архиве всего онлайн-контента журнала.

В идеале изображение шире, чем высота, и не больше 6,5 дюймов в ширину и 5,5 дюймов в высоту. Представленные материалы должны иметь одинаковое соотношение ширины и высоты. Отправьте изображение в формате .tiff или .eps с разрешением не менее 600 точек на дюйм.

Обложка, созданная неавтором, должна быть представлена ​​вместе с подписанной формой передачи авторских прав, а в легенде должно быть указано уведомление создателю.

Отправьте файл с изображением обложки через систему онлайн-подачи, когда вам будет предложено представить исправленную рукопись или исходные файлы. Авторы будут уведомлены, если их обложка была выбрана для обложки.

18. Дополнительные данные. Материалы, которые не могут быть представлены в основной части рукописи, могут быть опубликованы в качестве дополнительных данных. Эти материалы подлежат той же процедуре рецензирования, что и остальная рукопись. В тексте необходимо указывать дополнительные данные.

Допустимые форматы для дополнительных данных: Adobe PDF, видео Microsoft AVI, фильм MPEG, видео QuickTime и файлы PDB. При необходимости большие наборы данных могут быть отправлены в других форматах файлов. Рукописи, включающие моделирование и моделирование фармакокинетики или фармакодинамики, должны сопровождаться выходным файлом репрезентативной модели в Excel или другом совместимом формате, который широко доступен. Авторам также рекомендуется загружать файлы CMPX вместе с составной сводной таблицей и составным файлом, где это применимо.Файлы могут быть сжаты с помощью утилиты сжатия ZIP®. Несколько неподвижных изображений, таблиц и текста необходимо объединить в один файл PDF.

За исключением видеороликов и больших наборов данных, в дополнительных данных должны быть указаны авторы статьи, название и название журнала. Это необходимо для определения исходной статьи дополнительных данных, если читатель распечатает файл. Этикетка должна располагаться вверху страницы. Страницы дополнений к данным не будут редактироваться или форматироваться ASPET.Они должны быть подготовлены с учетом читателя. Например, легенды должны появляться под рисунками, а не на отдельных страницах. Текст может быть через один интервал и помещен в столбцы для облегчения чтения.

Видео должны быть отправлены в формате QuickTime 3.0 или выше и могут быть подготовлены на ПК или компьютере Mac. Все видеоролики должны быть представлены в желаемом размере репродукции и длине. Легенда должна быть включена в отдельный файл. Чтобы избежать чрезмерных задержек при загрузке файлов, видеоролики должны быть не более 5 МБ и продолжительностью от 30 до 60 секунд.Авторам рекомендуется использовать параметр QuickTime «сжать» при подготовке файлов, чтобы контролировать размер файла. Кроме того, кадрирование рамок и размеров изображений может значительно уменьшить размер файлов. Отправленные файлы могут быть зациклены для воспроизведения более одного раза при условии, что размер файла не станет чрезмерным. Авторы будут уведомлены, если существуют проблемы с видео в том виде, в каком они были отправлены, и им будет предложено изменить их. Редактирование видео в редакции производиться не будет. Ответственность за все изменения несет автор.

Регулярные статьи

Обычные статьи — это традиционные рукописи, которые включают существенные исходные данные и рассказывают полную историю с впечатляющими выводами. Они могут быть краткими. Формат этих материалов подробно описан в других разделах Инструкторов для авторов.

Мини-обзоры

Молекулярная фармакология регулярно публикует короткие специализированные обзоры или комментарии по важным или возникающим темам, связанным с любым аспектом современной молекулярной фармакологии.Предложения по темам или авторам следует направлять редактору Minireview, доктору Мартину Мишелю.

Мини-обзоры могут быть как приглашенными, так и незапрашиваемыми. В последнем случае рекомендуется провести предварительный опрос, чтобы определить, входит ли тема в рамки журнала. В системе подачи журналов есть возможность сделать такой запрос.

Публикуемые мини-обзоры обычно занимают в журнале 8-12 печатных страниц. Это соответствует примерно 40-50 страницам машинописного текста с двойным интервалом, включая все компоненты рукописи и каждый рисунок считается страницей машинописного текста.

Прочие статьи

Помимо обычных научных статей и мини-обзоров (основная часть журнала), редакторы будут рассматривать высококачественные статьи, которые продвигают область молекулярной фармакологии в категориях «новых концепций» и «перспектив». Для этих категорий, пожалуйста, свяжитесь с редактором со своей идеей / планом перед отправкой рукописи.

Новые концепции

Эта категория дает авторам возможность представить идеи для своевременного рассмотрения читателями.Например, в статье может быть представлена ​​новая концепция, которая, по мнению автора, заслуживает дальнейшего изучения, освещены недавние разработки и / или обсуждаются новые методологии. Тема должна соответствовать тематическим областям журнала, а рукопись должна включать соответствующие цитаты. Однако статья не должна содержать исходных данных и не должна быть обзорной. Можно включить рисунок, чтобы проиллюстрировать представляемую концепцию. Объем рукописей в журнале не должен превышать 3-х печатных страниц.Это соответствует примерно 15 страницам машинописного текста с двойным интервалом, включая все компоненты рукописи и каждый рисунок считается страницей машинописного текста. Материалы будут рассмотрены экспертами в особенно ускоренном порядке.

Перспективы

Эта категория обычно зарезервирована для работ, приглашенных редактором. Например, статья может служить введением в специальный выпуск или может комментировать обычную статью, опубликованную в журнале. Краткая рукопись не будет содержать исходных данных, но будет включать соответствующие цитаты.

Письма в редакцию

Письма в редакцию обычно отправляются без приглашения комментировать опубликованную статью. В зависимости от содержания они могут быть рецензированы, и авторы комментируемой статьи будут приглашены для дальнейшего обсуждения.

Реактивы и материалы

В качестве условия публикации авторы соглашаются бесплатно распространять среди академических исследователей для их собственного использования любые размножающиеся реагенты и материалы (например,g., ДНК, антитела, клеточные линии и штаммы мышей), разработанные для опубликованного исследования, которых нет у коммерческих поставщиков. Хотя структуры новых химических веществ и методы их синтеза должны быть раскрыты, авторы также должны приложить добросовестные усилия для удовлетворения запросов исследователей на такие химические вещества, когда это позволяют имеющиеся количества. От авторов требуется, чтобы любое некоммерческое программное обеспечение, используемое в исследовании, было доступно по запросу или указывалось, как его можно получить.

Депонирование данных

Во всех описанных ниже случаях в тексте рукописи должны быть указаны порядковые номера.У депонированных данных должна быть дата выпуска не позднее даты принятия, и никакие данные не должны быть отозваны или изменены после принятия.

Последовательности нуклеиновых кислот и белков: Новые последовательности нуклеиновых кислот и белков должны быть депонированы в соответствующих базах данных.

Структурные данные и молекулярное моделирование: Для исследований, включающих кристаллографические данные, координаты и амплитуды структурных факторов должны быть отправлены в банк данных по белкам, а отчет о проверке из банка данных по белкам должен быть предоставлен при первоначальной подаче.Для исследований, включающих теоретические / гомологические модели, файлы в формате Protein Data Bank (pdb) для всех молекулярных моделей, используемых в рукописи, должны быть включены в качестве дополнительных файлов данных. Список дополнительных условных обозначений рисунков должен включать заголовок для каждого файла pdb. Заголовок будет использоваться как ссылка на файл со страницы дополнительных данных в Интернете. Целостность файлов должна и будет проверяться способностью бесплатных программ просмотра из (SPDBV, Rasmol) открывать и манипулировать моделью без ошибок.Для структур ЯМР координаты должны быть депонированы в RCSB, а другие ограничения — в BioMagResBank (BMRB). Внесенные данные должны включать назначения резонансов и все ограничения, используемые при определении структуры (NOE, константы спин-спинового взаимодействия, скорости амидного обмена и т. Д.), А также полученные координаты атомов как для отдельной структуры, так и для семейства приемлемых структур.

Высокопроизводительные данные: Для исследований, включающих данные функциональной геномики (например, микрочип, ChIP seq, RNA-seq, протеомика или другие высокопроизводительные данные), данные должны быть депонированы в базе данных, совместимой с MIAME, такой как GEO (www.ncbi.nlm.nih.gov/geo), ArrayExpress (www.ebi.ac.uk/arrayexpress) или Genomic Expression Archive (GEA) (https://www.ddbj.nig.ac.jp/gea/index-e .html). Если такая база данных недоступна, весь набор данных должен быть загружен в качестве дополнительных данных в широко используемом формате файла (например, Excel).

Вестерн-блоттинг

Для исследований, использующих вестерн-блоттинг для относительного количественного определения уровней белка, метод количественного определения должен быть четко объяснен и подтвержден. Интенсивность сигналов может быть приведена к общей загрузке белка или к белкам «домашнего хозяйства».Если выбран последний метод, необходимо сообщить о влиянии экспериментальных условий на домашние белки. Для блотов, измеряющих посттрансляционные модификации, также следует сообщать о влиянии на немодифицированную форму. Признано, что этим руководящим принципам может быть трудно придерживаться в некоторых особых случаях (например, клинические образцы с переменным качеством белка), и в этом отношении предоставляется некоторая свобода действий.

Наркотики, открытие лекарств и химическая биология

Наименования генерических препаратов используются в тексте, таблицах и рисунках.Торговые наименования могут быть указаны в скобках после первой текстовой ссылки, но не должны появляться в заголовках, рисунках или таблицах. В то время как торговые названия пишутся с заглавной буквы, родовые или химические названия — нет. Необходимо указать химическую структуру новых соединений (или ссылку на опубликованную структуру). Должна быть указана форма, используемая для расчета концентраций (например, основание или соль).

В исследованиях, описывающих новые химические соединения или открытие лекарств, необходимо предоставить или указать четкие методы синтеза или очистки исследуемых соединений.Чистота должна превышать 95% по принятым методам (масс-спектрометрия, хроматография, ЯМР). Не следует представлять исследования экстрактов натуральных продуктов, которые содержат соединения в неизвестных пропорциях или неизвестной структуре. Только в редких и уникальных обстоятельствах рукописи, описывающие усилия по открытию лекарств, которые дают соединения с низкой активностью (100 микромолярных значений ЕС50), могут рассматриваться для публикации. Точно так же описания классов соединений, которые, как известно, являются неизбирательными (флавоноиды, полифенолы, красители) и которые часто являются активными во многих биологических анализах, вряд ли будут рассматриваться для публикации.

Номенклатура рецепторов

Номенклатура, используемая для идентификации рецепторов и ионных каналов, должна соответствовать руководящим принципам Комитета по номенклатуре рецепторов и классификации лекарственных средств Международного союза фундаментальной и клинической фармакологии (NC-IUPHAR). Они периодически публикуются в Pharmacological Reviews и доступны по адресу https://www.guidetopharmacology.org/nomenclature.jsp.

Плата за страницу

Авторы, представившие исследовательскую статью и статью о новых концепциях, получат вознаграждение в размере 90 долларов за наборную страницу (50 долларов, если хотя бы один автор был членом ASPET с хорошей репутацией с момента отправки рукописи) для принятой рукописи. Molecular Pharmacology Член редакционной коллегии будет освобожден от платы за страницу один раз в каждые три года в редакционной коллегии. Авторы получат электронное письмо со ссылкой для оплаты своих страниц после того, как окончательная версия будет опубликована в Интернете.

С авторов, отправляющих рукописи других типов, таких как мини-обзоры, приглашенные комментарии или перспективы, не взимается плата за страницу и сборы за подачу. По вопросам обращайтесь на [email protected].

Вопросы по деловым вопросам следует направлять директору по публикациям Американского общества фармакологии и экспериментальной терапии, 1801 Rockville Pike, Suite 210, Rockville, MD 20852-1633; телефон: (301) 634-7060; факс: (301) 634-7158; электронная почта: info @ aspet.орг.

Пересмотренные рукописи

Исправленные рукописи должны быть представлены в установленный срок и должны содержать подробный список всех изменений или опровержений в ответ на каждое из предложений рецензентов. Устраните недостатки формата, указанные в письме о решении. Убедитесь, что цифры соответствуют спецификациям (см. Рисунки), а поле абстрактных метаданных обновлено с закодированными специальными символами. Публикация принятых документов будет отложена до исправления любых нерешенных недостатков.

После приемки

Авторы получат сообщение электронной почты с именем пользователя и паролем для доступа к своим пробным страницам в Интернете. Полные инструкции будут включены в копии страниц. Авторам будет выставлен счет за существенные изменения в доказательствах страниц, которые должны быть возвращены в течение 48 часов после получения. В исключительных случаях — «Примечание добавлено в доказательство»; могут быть опубликованы с согласия редакции. Ссылка на онлайн-форму заказа на перепечатку будет отправлена ​​вместе с оттисками страницы.

Варианты передачи рукописи

Molecular Pharmacology предлагает возможность переноса отклоненной рукописи в The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics , Drug Metabolism and Disposition или Pharmacology Research & Perspectives ( PR&P ). PR&P — журнал с открытым доступом, которым совместно владеют ASPET, Британское фармакологическое общество и Wiley. Журналы ASPET имеют высокий процент отказов. Качественные рукописи отклоняются на основании новизны или предполагаемого потенциального воздействия, или потому, что они представляют исследования, выходящие за рамки журнала. PR&P , в частности, играет важную роль в распространении этих документов среди фармакологов. Публикация отрицательных результатов и подтверждающих исследований представляет собой вклад в научную литературу, часто игнорируемую другими качественными журналами.

Если редактор считает, что отклоненная рукопись выходит за рамки и может лучше подходить для другого журнала ASPET, в письме об отклонении рукописи будет указана возможность передачи в этот журнал. Предложение о переносе не гарантирует конкретного результата в другом журнале. Преимущества переноса в другой журнал ASPET и процесс его выполнения описаны в FAQ.

Кроме того, автор может по своему усмотрению перенести отклоненную рукопись в другой журнал ASPET.Этот вариант доступен в системе рукописей.

Письма об отказе также включают возможность передачи на PR&P с инструкциями по завершению этого процесса.

Контрольный список для отправки

____ Письмо-представление

____ Текущая титульная страница включает количество страниц текста, таблиц, рисунков и ссылок, а также количество слов в аннотации, введении и обсуждении

____ Рукопись с двойным интервалом, включая ссылки, таблицы и подписи к рисункам

____ Литература проверена на точность

Р-гликопротеин и его роль во взаимодействии лекарств

P-гликопротеин является важным медиатором лекарственного взаимодействия. ³ Фармакокинетика лекарственного средства может изменяться при совместном введении с соединениями, которые ингибируют или индуцируют Р-гликопротеин. ^{3 , 5 , 6} Ингибиторы включают кларитромицин, эритромицин, ритонавир и верапамил. К индукторам относятся рифампицин и зверобой.

P-гликопротеин имеет очень широкий спектр субстратов, подобных CYP3A4. Он участвует в транспортировке лекарств из разных классов наркотиков, в том числе:

• противоопухолевые препараты e.грамм. доцетаксел, этопозид, винкристин
• блокаторы кальциевых каналов, например амлодипин
• ингибиторы кальциневрина, например циклоспорин, такролимус
• дигоксин
• макролидных антибиотика, например кларитромицин
• ингибиторов протеаз.

Субстраты Р-гликопротеина можно далее разделить на лекарственные средства, которые не метаболизируются в организме человека, такие как дигоксин, и те, которые являются субстратами как Р-гликопротеина, так и ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, в частности, CYP3A4. ^{2 , 3} Поскольку многие субстраты P-гликопротеина также являются субстратами CYP3A4 и поскольку ингибиторы P-гликопротеина также являются ингибиторами CYP3A4, многие лекарственные взаимодействия связаны с ингибированием или индукцией как P-гликопротеина, так и CYP3A4. Лекарства, которые являются «объектами» таких взаимодействий, включают циклоспорин, такролимус и ривароксабан. ³

Энтероциты, как и гепатоциты, одновременно экспрессируют основной фермент, метаболизирующий лекарство, CYP3A4 и переносчик оттока Р-гликопротеин. ⁷ Это создает «альянс» между выходом лекарства и метаболизмом, который увеличивает подверженность лекарства метаболизму CYP3A4 за счет повторяющихся циклов абсорбции и оттока. ² Модификация этой активной барьерной функции при одновременном введении лекарств способствует измененной абсорбции, увеличению межличностных различий в системных концентрациях лекарств и, вероятно, увеличению риска токсичности. ⁴

Точное прогнозирование потенциальных лекарств-взаимодействий через P-гликопротеин затруднено явными межличностными различиями в биодоступности.Это также влияет на препараты, которые не метаболизируются в организме человека (фексофенадин, дигоксин). ^{2 , 4} Лучшее знание роли генетики в экспрессии и функции переносчиков будет способствовать лучшему пониманию межличностных и межэтнических различий в расположении и воздействии наркотиков.