У Хлои был спастический квадрипарез со спонтанным дыханием, но с гиповентиляцией. Она не могла сосать, и при глотании текла слюна. Она умерла на 2,5 месяце жизни от респираторной недостаточности.

3. Обсуждение

Воздействие угарного газа во время беременности может вызвать серьезные повреждения, включая внутриутробную гипоксию, серьезные неврологические нарушения и даже смерть плода. CO, растворенный в материнской плазме, проникает через плаценту путем пассивной диффузии и, таким образом, соединяется с гемоглобином плода. Создаваемые уровни COHb у плода на 10–15% выше, чем у матери, поскольку гемоглобин плода имеет более высокое сродство к CO, чем гемоглобин взрослого. Более того, выведение CO плода занимает больше времени, так как он гораздо медленнее отделяется от гемоглобина плода, чем гемоглобин взрослого [1]. По этой причине тяжесть интоксикации плода не может быть оценена исключительно по состоянию матери.

Единственным возможным нетератогенным лечением беременных с отравлением CO является гипербарическая оксигенотерапия [2–4], как показано Elkharrat et al.[5]. Гипербарическая оксигенация обязательна для всех беременных с нарушением сознания или уровнем COHb 20% и выше [6]. В литературе показано, что COHb> 48% чаще всего, но не всегда, ассоциируется с плохим прогнозом [7].

Воздействие окиси углерода на развитие плода зависит от срока. Во время эмбриональной фазы CO может вызывать множество врожденных дефектов. На стадии плода врожденные аномалии встречаются реже, но может наступить смерть или необратимое неврологическое повреждение [8]. Исследования на обезьянах и кошках после вдыхания окиси углерода показали, что наиболее уязвимыми областями мозга являются те, которые содержат белое вещество (особенно перивентрикулярное) и ствол мозга, за которыми следуют таламус и кора головного мозга [9].

У ребенка в этом случае были церебральные осложнения, связанные как с аноксией-ишемией после отравления угарным газом, как описано выше, так и с низким кровотоком из-за остановки сердца и дыхания у матери. Последовавшие за этим поражения пирамидных путей (передняя и задняя конечности от внутренней капсулы до ствола головного мозга) привели к спастическому квадрипарезу и нарушению глотания.Расстройства поведения также можно объяснить диффузным поражением коры головного мозга.

Новизна этого случая заключается в развитии мегацистиса, который осложнился разрывом и асцитом, а затем разрешился спонтанно и почти полностью при рождении. Ни один случай в литературе не описывает этот вид осложнений. Ультразвуковое исследование плода, проведенное до пожара, не выявило каких-либо пищеварительных аномалий или связанных с ними выводов.

Результат был самоограниченным, с регрессом асцита при мочеиспускании и спонтанного мочеиспускания при рождении.Ультразвук при рождении обнаружил увеличенный мочевой пузырь, но не связанных аномалий. МРТ позвоночника повреждений не обнаружила.

Отравление СО в данном случае при пожаре сочеталось с отравлением цианидом. В литературе не сообщалось о случаях отравления плода цианидом.

Нет сообщений об использовании гидроксокобаламина у беременных женщин, описывающих какие-либо тератогенные эффекты [8], и мы не обнаружили ни одного случая, описывающего поражения мочевого пузыря, вторичные по отношению к гипоксии плода в контексте остановки сердца.

Наконец, описания идиопатического мегацистиса в литературе крайне редки.

Механизм этого нейрогенного мочевого пузыря может быть связан с поражением центральных серых ядер (т. Е. Базальных ганглиев): неврологический шок мог заблокировать моторику мочевого пузыря, особенно надспинальных структур, включая базальные ганглии и кору через пирамидные нервы. тракта, контролируют рефлексы мочевого пузыря и сфинктера [10]. В частности, это повреждение может быть связано со значительной гипоксией, вызванной остановкой кардиореспираторной системы матери в результате отравления угарным газом.Но дым от огня может содержать несколько ядов, в зависимости от типа сгоревшего вещества и концентрации кислорода в окружающей среде. Наиболее заметными продуктами горения являются CO, цианид и раздражающие газы (например, фосген, акролеин, хлор и аммиак). Все они могут вызывать гипоксическое повреждение по разным механизмам; возможен синергетический эффект.

Следует обсудить другие механизмы повреждения мочевого пузыря, такие как низкий уровень детоксикации цианидов из-за небольшого содержания в мочевом пузыре роданезы (тиосульфат: цианид сульфрутрансфераза), расслабление гладких мышц, индуцированное СО, и несахарный диабет, индуцированный гипоксией.

Серьезность отравления угарным газом во время беременности обусловлена ​​уязвимостью плода и трудностью установления степени его отравления. Соответственно, гипербарическая оксигенотерапия является неотложной, как только у матери появляются признаки острого отравления угарным газом [1].

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации данной статьи.

Тошнота при беременности: хорошо?

Тошнота во время беременности — хороший знак?

Тошнота на ранних сроках беременности, также называемая утренним недомоганием, может быть хорошим знаком. Исследования показали, что у женщин с тошнотой и рвотой в первом триместре риск выкидыша ниже, чем у женщин без этих симптомов.

Какая связь? Тошнота и рвота на ранних сроках беременности могут указывать на повышение уровня гормонов, необходимых для здоровой беременности.

Исследования показывают, что тошнота и рвота во время беременности могут быть вызваны действием гормона, вырабатываемого плацентой, под названием хорионический гонадотропин человека (ХГЧ).Беременные женщины начинают вырабатывать HCG вскоре после того, как оплодотворенная яйцеклетка прикрепляется к слизистой оболочке матки. У женщин с тяжелым утренним недомоганием (гиперемезис беременных) уровень ХГЧ выше, чем у других беременных. У женщин, беременных двойней или двойней, также повышен уровень ХГЧ , и они с большей вероятностью будут испытывать утреннее недомогание. Точно так же эстроген, еще один гормон, уровень которого увеличивается во время беременности, связан с усилением тошноты и рвоты во время беременности.

Однако высокий уровень гормонов беременности не всегда вызывает тошноту и рвоту.

Также возможно, что тошнота и рвота во время беременности являются признаками жизнеспособности плацентарной ткани.

Однако имейте в виду, что отсутствие тошноты и рвоты во время беременности не является поводом для беспокойства. Некоторые женщины со здоровой беременностью никогда не испытывают утреннего недомогания.

Получите самые свежие советы по здоровью от клиники Мэйо. в ваш почтовый ящик.

Зарегистрируйтесь бесплатно и будьте в курсе новостей достижения, советы по здоровью и актуальные темы о здоровье, например, COVID-19, плюс советы экспертов по поддержанию здоровья.

Чтобы предоставить вам наиболее актуальную и полезную информацию и понять, какие Информация выгодно, мы можем объединить вашу электронную почту и информацию об использовании веб-сайта с другими информация, которая у нас есть о вас.Если вы пациент клиники Мэйо, это может включать защищенную медицинскую информацию (PHI). Если мы объединим эту информацию с вашей PHI, мы будем рассматривать всю эту информацию как PHI, и будет использовать или раскрывать эту информацию только в соответствии с нашим уведомлением о конфиденциальности практики. Вы можете отказаться от рассылки по электронной почте. в любое время, нажав ссылку «Отказаться от подписки» в электронном письме.

Подписывайся!

Спасибо за подписку

Наша электронная рассылка Housecall будет держать вас в курсе на последней информации о здоровье.

Сожалеем! Наша система не работает. Пожалуйста, попробуйте еще раз.

Что-то пошло не так на нашей стороне, попробуйте еще раз.

Пожалуйста, попробуйте еще раз

• Выкидыш и стресс
• Акне при беременности

1. Американский колледж акушеров и гинекологов. Комитет по акушерской практике. Бюллетень практики ACOG No.189: Тошнота и рвота при беременности. Акушерство и гинекология. 2018; 131: e15.
2. Smith JA, et al. Тошнота и рвота при беременности: лечение и исход. https://www.uptodate.com/contents/search. По состоянию на 1 октября 2021 г.
3. Американский колледж акушеров и гинекологов. Месяцы 1 и 2. В: Ваша беременность и роды от месяца к месяцу. Разжечь издание. 7-е изд. Американский колледж акушеров и гинекологов; 2021. По состоянию на 1 октября 2021 г..
.
4. Smith JA, et al.Тошнота и рвота при беременности: клинические данные и оценка. https://www.uptodate.com/contents/search. По состоянию на 1 октября 2021 г.

Продукты и услуги

1. Книга: акушерство
2. Книга: Руководство клиники Мэйо по здоровой беременности

.

Острая интоксикация угарным газом при беременности. Один случай и обзор литературы

Острое отравление угарным газом (СО) во время беременности — редкое явление, но неспособность распознать материнскую интоксикацию угарным газом может иметь драматические последствия для плода.Чтобы ограничить токсическое действие CO, обычно рекомендуется использование гипербарического кислорода. Мы сообщаем о случае госпитализации одной пациентки с острым отравлением угарным газом во время беременности.

История болезни

31-летний мужчина (беременность 4, параграф 3) на 21 неделе беременности подвергся воздействию CO. CO образовался из-за неисправного водонагревателя. Она не теряла сознание, ее жизненные показатели были: регулярный пульс 90 ударов в минуту, артериальное давление 100/80 мм рт.ст., частота дыхания 201 / мин.Физикальное обследование без особенностей. Жаловалась на головокружение и сердцебиение. Ее незамедлительно удалили от источника CO. Пациентка получила дополнительный кислород 9 л / мин через лицевую маску.

В выдыхаемом воздухе был измерен уровень карбоксигемоглобина 24,6%. Немедленно была начата кислородная терапия с высоким потоком. Затем пациента лечили 100% O ₂ при абсолютной атмосфере 2,5 в течение 90 минут. Лечение гипербарическим кислородом было начато через 30 минут после окончания воздействия.Сонография подтвердила наличие у плода тона сердца 140 / мин.

Она была выписана из больницы через день после заражения. Пациент в срок родил здорового младенца мужского пола массой 3800 г.

Обсуждение

CO — наиболее часто регистрируемое отравление в развитых странах Запада. В Англии и Уэльсе острое отравление угарным газом стало причиной 877 смертей в 1996 году. ¹ Во Франции и США CO является основной причиной смерти от отравлений. ^{2 3} Многие ситуации приводят к выработке CO. Признаки изменчивы и неспецифичны, и их легко спутать с признаками других заболеваний. Этим объясняется сложность диагностики острой интоксикации СО. По оценкам Харди, почти треть всех случаев может остаться недиагностированной. ⁴

Бреслау и Фройнд подготовили первый опубликованный отчет об острой интоксикации угарным газом у беременных. Бреслау сообщил об отравлении двух беременных женщин, поступивших в больницу Цюриха после взрыва газа. ⁵ У одной женщины при родах родился явно нормальный ребенок, а у другой родился мертворожденный: смерть наступила через день после заражения. Фройнд сообщил о смерти в утробе матери на седьмом месяце беременности. ⁶ Трудно оценить частоту острого отравления угарным газом во время беременности. Во Франции Elkharrat и др. обнаружили, что 4,6% госпитализированных жертв отравления угарным газом были беременными женщинами. ⁷ В 1994 году в районе Нор-Па-де-Кале, где интоксикации случаются часто, было замечено, что 5.4% жертв — беременные женщины. ⁸ В США частота составила 8,5%. ⁹

Вдыхание СО приводит к гипоксии тканей, подавляя транспортировку, доставку и использование кислорода. Он мешает клеточному метаболизму не только за счет связывания с гемоглобином и миоглобином, но также за счет ингибирования цитохрома ₃ и цитохрома Р-450. Недавние исследования предполагают другие механизмы токсичности, опосредованной CO. Гипоксия может сопровождаться реоксигенацией и реперфузионным повреждением. ¹⁰ Воздействие CO вызывает перекисное окисление липидов, ¹¹ и образование свободных кислородных радикалов. ¹² Токсичность CO опосредуется не только гипоксией, но и реперфузионным повреждением.

CO проходит через плаценту либо путем пассивной диффузии, ¹³ , либо с помощью облегченного механизма носителя. ¹⁴ Плацентарная диффузионная способность CO увеличивается с возрастом беременности и пропорционально массе плода. ¹⁵ Это связано со скоростью плацентарного кровотока и концентрацией материнского гемоглобина. ¹⁶ Увеличение площади плацентарного обмена и уменьшение расстояния между кровью матери и плода, вероятно, частично ответственны за это изменение. Медленная диссоциация CO от материнского гемоглобина является причиной задержки высвобождения CO и накопления CO у плода. ¹⁷ Острая токсичность CO во время беременности вызывает гипоксию тканей плода по двум причинам: снижение уровня выделения материнского кислорода и трансплацентарный проход CO. По мере повышения материнского карбоксигемоглобина и снижения содержания кислорода в крови выделение кислорода гемоглобином уменьшается, а кислород транспорт через плаценту резко снижается. ¹⁶ Уменьшается кислород в пупочной вене плода и возникает гипоксия тканей. ¹⁸ Плод не может увеличить сердечный выброс, чтобы компенсировать это снижение кислорода. ¹⁹ CO еще не прошел через плаценту, но плод уже страдает гипоксией. Диссоциация материнского карбоксигемоглобина создает градиент давления между материнской и фетальной кровью. СО проникает через плаценту и соединяется с гемоглобином плода. Уровни карбоксигемоглобина у плода примерно на 10–15% выше, чем у матери. ¹⁹ Выведение у плода происходит медленнее. ^{18 20} Максимальные концентрации CO в крови плода обнаруживаются примерно через четыре часа. ¹⁹

Гипербарический кислород не только ускоряет диссоциацию CO от гемоглобина и митохондриальной дыхательной цепи, но также увеличивает уровень растворенного кислорода в крови и, таким образом, предотвращает дальнейшее повреждение. Недавно было подчеркнуто его действие на образование свободных радикалов.

Кислород сокращает период полураспада карбоксигемоглобина, который составляет от четырех до пяти часов при уровне кислорода в атмосфере.Гипербарический кислород сокращает этот период полураспада до 20 минут. Период полувыведения карбоксигемоглобина плода в гипербарических условиях неизвестен. Снижение материнского карбоксигемоглобина, вероятно, в значительной степени способствует быстрому снижению уровней у плода. Примерно 98,5% кислорода связывается с гемоглобином и только 1,5% растворяется в нормобарических, нормоксических условиях. Объем плазмы увеличивается примерно на 50% во время беременности, что теоретически позволяет повысить уровень растворенного кислорода. В состоянии покоя ткани извлекают от 5 до 6 мл кислорода на децилитр. ²¹ При 100% введении кислорода при 3 АТА содержание растворенного кислорода составляет примерно 6 мл на децилитр крови, что удовлетворяет потребности тканей ²² без какого-либо вклада связанного гемоглобином кислорода. Гипербарический кислород снижает выработку свободных радикалов, ²³ , тогда как нормобарический кислород не может снизить концентрацию свободных радикалов. ²⁴

Уровень заболеваемости и смертности плода при остром отравлении угарным газом является значительным.Тератогенность CO спорна. Norman и др. на основании обзора литературы пришли к выводу, что анатомические пороки развития чаще встречаются, когда интоксикация происходит на первом этапе беременности. ²⁵ : пороки развития были зарегистрированы в 6 из 12 случаев. Нередки аномалии скелета: часто встречаются пороки развития конечностей. Когда воздействие происходит на поздних сроках беременности, анатомические пороки развития редки: один случай из 48. ²⁵ Куртенс предлагает систематический скрининг на острое воздействие углекислого газа на ранних сроках беременности в каждом зарегистрированном случае синдрома порока развития. ²⁶ Головной мозг плода более чувствителен к CO на поздних сроках беременности. ²⁷ Однако на любом сроке беременности могут появиться функциональные изменения психомоторного и умственного развития. Описанные в литературе аномалии аналогичны тем, которые наблюдаются после других типов гипоксического повреждения центральной нервной системы в пренатальном периоде. После Бреслау и Фройнда было опубликовано несколько зарегистрированных случаев гибели плода. Смерть матери, безусловно, ведет к гибели плода.В случаях комы матери вероятна гибель плода. Однако материнское благополучие обманчиво обнадеживает. Смерть плода может произойти даже при очевидном благополучии матери. ^{14 15 19 28} Степень повреждения зависит от степени и продолжительности гипоксии или асфиксии. Смерть или необратимое неврологическое повреждение может последовать за одним эпизодом гипоксии.

Прогноз для плода оценить сложно. Уровень карбоксигемоглобина был предложен в качестве критерия, но материнские симптомы кажутся лучшими индикаторами прогноза для плода.Уровень карбоксигемоглобина важен только для подтверждения воздействия CO и мало коррелирует с серьезностью результата. Уровни карбоксигемоглобина у матери неточно отражают уровень гемоглобина плода или тканевые уровни. ¹⁷ Копельман и др. сообщают о случае беременной женщины, подвергшейся воздействию выхлопных газов с уровнем карбоксигемоглобина (через два часа) 6,9%. ²⁹ Симптомы: головная боль, одышка и головокружение. Шесть дней спустя у ребенка появились признаки полиорганной травмы в результате внутриутробной гипоксии.Плод пострадал сильнее, чем мать. Согласно Норману и др. , материнские симптомы предсказывают благополучие плода. ²⁵ Когда мать переживает период потери сознания или комы, исход для плода плохой, но когда тяжесть материнской токсичности оценивается как умеренная, исход для плода в целом хороший. С другой стороны, если мать умирает, неизбежно наступает смерть плода. Корен и др. , используя классификацию по степеням (таблица 1), отмечают, что у 1-2 классов хороший исход для плода. ³⁰ 4–5 классы имеют серьезный неблагоприятный исход, и, по мнению автора, в этих случаях следует предусматривать прерывание беременности.

Клиническая оценка степени тяжести центральной нервной системы у жертв острого отравления угарным газом ³⁰

Лечение острого отравления CO во время беременности начинается с удаления жертвы из окружающей среды источника CO.Затем следует немедленно ввести 100% нормобарический кислород и рассмотреть возможность использования гипербарического кислорода. Безопасность введения гипербарического кислорода для плода еще предстоит установить. Некоторые опубликованные исследования показывают, что введение гипербарического кислорода влечет за собой риск аборта и пороков развития плода. ^{31 32} В исследованиях на животных гипербарическое введение кислорода может быть причиной реабсорбции плода, аборта и тератогенеза. Продолжительное введение гипербарического кислорода, которое использовалось в исследованиях без участия человека, явно тератогенно. ³³ Однако, Elkharrat и др. утверждают, что нет никаких доказательств внутриутробных или акушерских заболеваний, если соблюдается следующий протокол: двухчасовой сеанс гипербарического кислорода, вводимого при 2 АТА. ⁷ В исследовании Корена два случая интоксикации 4–5 степени привели к нормальному исходу после лечения гипербарическим кислородом. В единичных случаях не наблюдается неблагоприятного воздействия на плод после введения гипербарического кислорода. ^{32 34 35}

Признано, что риски пороков развития плода и гипотрофии после гипербарической подачи кислорода столь же значительны, как и у населения в целом. ⁷ Было высказано предположение, что воздействие гипербарического кислорода на первом этапе беременности может вызвать аборт или преждевременные роды. ³² По мнению авторов, единственный зарегистрированный случай преждевременных родов, связанный с введением гипербарического кислорода, был, вероятно, случайным. ³²

Атопический дерматит, безопасно вылеченный с помощью Дупилумаба во время беременности: Отчет о клиническом случае и обзор литературы — FullText — Отчеты о случаях в дерматологии 2021, Vol. 13, вып.2

Аннотация

Дупилумаб в настоящее время является единственным биологическим препаратом, одобренным для лечения атопического дерматита средней и тяжелой степени. Несмотря на ограниченность, доступные клинические данные, описывающие использование дупилумаба во время беременности, не выявили связанный с приемом препарата риск серьезных врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода. Системное лечение беременных с атопическим дерматитом в настоящее время ограничивается кортикостероидами, циклоспорином А и азатиоприном.Атопический дерматит часто имеет пагубное течение во время беременности, которое может вызвать серьезные страдания и существенно повлиять на здоровье и качество жизни во всем мире. Мы сообщаем о случае тяжелого атопического дерматита, безопасно пролеченного дупилумабом во время беременности, без каких-либо неблагоприятных исходов для матери или плода. Наш случай подчеркивает, что применение дупилумаба во время беременности имеет свое место, но ему всегда должна предшествовать тщательная оценка рисков и преимуществ. Клиницистам рекомендуется включать своих пациенток в соответствующие исследования реестра беременных для отслеживания исходов у женщин, подвергшихся воздействию дупилумаба во время беременности и кормления грудью.

© 2021 Автор (ы). Опубликовано S. Karger AG, Базель

Введение

Дупилумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело подкласса иммуноглобулина G (IgG) 4, которое ингибирует передачу сигналов интерлейкина (ИЛ) -4 и ИЛ-13 путем связывания с общей субъединицей ИЛ-4Rα в ИЛ-4 и ИЛ. -13 рецепторных комплексов. Таким образом, дупилумаб подавляет действие двух ключевых цитокинов, участвующих в патогенезе атопического дерматита (АД).В настоящее время это единственное биологическое лечение, одобренное для пациентов с БА от умеренной до тяжелой степени, которые являются кандидатами на системную терапию. Во время беременности БА часто протекает пагубно, что может вызвать серьезные страдания и существенно повлиять на здоровье и качество жизни в мире [1-3]. Согласно позиционному документу Европейской целевой группы по атопическому дерматиту (ETFAD), системное лечение беременных и кормящих женщин с АД должно ограничиваться кортикостероидами, циклоспорином А и, в отдельных случаях, азатиоприном [4].Предполагается, что дупилумаб, как и другие антитела класса IgG, преодолевает плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком человека [5]. Несмотря на ограниченность, доступные клинические данные, описывающие использование дупилумаба во время беременности, не выявили связанный с приемом препарата риск серьезных врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода. Мы сообщаем о случае тяжелого БА, безопасно пролеченного дупилумабом во время беременности. Кроме того, мы обобщаем доступную литературу, описывающую использование дупилумаба во время беременности.

История болезни

36-летняя женщина с беременностью 1 пара 1, поступившая в нашу дерматологическую клинику с тяжелой формой БА с раннего детства.В ее анамнезе был аллергический риноконъюнктивит и астма. Предыдущее лечение БА включало сильнодействующие местные кортикостероиды (TCS), системные кортикостероиды (SCS), фототерапию узкополосным ультрафиолетом-B (UVB), метотрексат и 12-месячный курс циклоспорина A. При обследовании у нее была диффузная AD с поражением 86 % от общей площади ее тела, с индексом площади и тяжести экземы (EASI) 67,4 и 4 баллами по глобальной оценке исследователей, что указывает на тяжелое заболевание.Пациенту был назначен дупилумаб с ударной дозы 600 мг с последующим приемом 300 мг каждые две недели. В течение четырех недель лечения ее АД значительно улучшилось. На 16 неделе лечения у нее был балл EASI 1,7. Из-за побочных эффектов, связанных с глазами, дозировка была уменьшена до 3-х недель с возможным исчезновением симптомов. Через 12 месяцев она забеременела, но после тщательной оценки соотношения риска и пользы продолжала получать дупилумаб до 24 недель и 4 дней беременности. Кроме гестационного диабета других антенатальных осложнений не было.В течение нескольких недель после прекращения курения она испытала серьезное обострение болезни Альцгеймера, что было отражено по шкале EASI 40,1, которая была невосприимчивой к смягчающим средствам, пероральным антибиотикам и фототерапии UVB. Она отказалась от лечения ТКС и ГКС. На 37 неделе и 4 днях беременности в результате несложных спонтанных вагинальных родов родилась здоровая младенец женского пола (вес 3120 г, длина 48,5 см), и вскоре после этого был возобновлен прием дупилумаба. Пациентка отказалась от грудного вскармливания во время приема дупилумаба. Через шесть недель после повторного введения дупилумаба она показала значительное очищение кожи с оценкой EASI 4.2. Влияние дупилумаба на тяжесть БА до, во время и после беременности, отраженное шкалой EASI, показано на рис. 1.

Рис. 1.

Временная шкала, показывающая влияние лечения дупилумабом на тяжесть. атопического дерматита до, во время и после беременности, в соответствии с оценкой индекса площади и тяжести экземы (EASI).

Обсуждение

Атопический дерматит во время беременности

Атопический дерматит составляет 36–49% всех гестационных дерматозов, что делает его наиболее частым дерматозом, встречающимся во время беременности [6, 7].Беременность часто является триггером АД, и обычно сообщается об обострении болезни во втором и третьем триместрах [4, 7]. В нормальном состоянии беременности баланс между ответом цитокинов Т-хелперов (Th) 1 и Th3 нарушен [8]. Чтобы предотвратить отторжение плода и, таким образом, снизить риск выкидыша, происходит переход от ответа Th2 к ответу Th3 [9]. Поскольку преобладающим ответом при БА является реакция Th3-типа, считается, что иммунологическое состояние женщины во время беременности ухудшает тяжесть этого заболевания [10].

Нет никаких доказательств того, что AD как заболевание само по себе является фактором риска неблагоприятных исходов беременности, но адекватный контроль заболевания во время беременности может оптимизировать здоровье матери и плода. Ведение беременных или кормящих женщин с БА часто затруднено из-за небольшого количества крупных клинических исследований, изучающих возможное влияние лечения на зачатие, беременность, плод и лактацию [4]. Врачи и пациенты склонны ограничивать использование местных и, в частности, системных методов лечения в период до зачатия, беременности и кормления грудью, чтобы избежать побочных реакций на лекарства и предполагаемого вреда для плода.Результаты недавнего исследования на основе регистров, проведенного в Дании, показали, что беременные женщины с БА в целом меньше использовали как местные, так и системные лекарства по сравнению с периодом до беременности [11]. Кроме того, повышенное использование преднизолона, наблюдаемое в этой когорте, может свидетельствовать о недостаточном лечении БА, что приводит к необходимости системной спасательной терапии [11]. Отсутствие лечения или неадекватное лечение БА может потенциально подвергнуть как мать, так и плод повышенному риску серьезных осложнений, таких как герпетическая экзема, инфекции Staphylococcus aureus и, хотя и редко, сепсис новорожденных [11, 12].Обострение АД может также привести к тревоге, изменениям настроения и ухудшению качества жизни [4].

Текущие рекомендации по лечению атопического дерматита у беременных

Местные кортикостероиды, местные ингибиторы кальциневрина и узкополосная фототерапия UVB могут безопасно использоваться во время беременности для лечения AD [4]. Если невозможно достичь достаточного контроля с помощью этих методов, следует рассмотреть возможность системной терапии. Короткие курсы пероральных кортикостероидов (до 0,5 мг / кг / день) могут использоваться в качестве первой линии, когда необходим немедленный или краткосрочный контроль при обострениях, или второй линии, когда требуется длительная терапия [4, 7].ETFAD поддерживает краткосрочное лечение АД при беременности с помощью ГКС (<2–3 недель), но только в том случае, если адекватное введение ТКС и фототерапия не увенчались успехом [4]. Циклоспорин А считается вариантом системного лечения первой линии, когда местное лечение и фототерапия не дали результатов и появилась необходимость в более эффективном долгосрочном контроле заболевания; однако это может увеличить риск рождения новорожденных с низкой массой тела [4, 13]. По возможности следует избегать использования азатиоприна во время беременности из-за наличия лучших альтернатив.Однако его можно продолжить в случаях тяжелой формы БА, когда пациент уже получает это лечение во время зачатия и когда другие варианты лечения недоступны [4]. Дозу азатиоприна следует снизить на 50 процентов, если прием продолжается во время беременности [4].

Использование биологической терапии при беременности

Иммуноглобулин G — единственный основной класс антител, которые переносятся через плацентарный барьер; IgG1 является наиболее транспортируемым антителом, а IgG4 — вторым наиболее транспортируемым антителом [14].У плода уровни IgG в пуповинной венозной крови низкие в первых двух триместрах беременности и не превышают материнские уровни IgG до начала третьего триместра [15]. В это время активный транспорт молекул IgG через плаценту быстро увеличивается из-за развития фетальных рецепторов Fc [15, 16]. Учитывая, что плацентарный перенос материнских антител в течение первых двух триместров беременности незначителен, использование ингибиторов фактора некроза тканей (TNF) -α обычно считается безопасным в течение первой половины беременности без повышенного риска выкидыша или врожденных дефектов [17]. , 18].Канадская ассоциация гастроэнтерологов рекомендует прекратить терапию анти-TNF на 22–24 неделе беременности у женщин с низким риском рецидива воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) и продолжать на протяжении всей беременности у всех остальных женщин с ВЗК [19]. Эти рекомендации основаны на предположении, что риски терапии анти-TNF перевешивают риски рецидива ВЗК во время беременности с точки зрения здоровья матери и плода [19].

Появляется все больше доказательств того, что биологические агенты можно использовать для лечения дерматологических состояний, таких как псориаз, во время беременности и кормления грудью [8, 15].Большинство данных о биологических агентах и ​​беременности, включая руководящие принципы и рекомендации, получены из литературы по гастроэнтерологии и ревматологии из-за частого использования ингибиторов TNF-α для лечения ВЗК и ревматоидного артрита [15]. Учитывая, что контролируемые клинические испытания часто исключают беременных женщин из набора, данные о новых биологических средствах, таких как устекинумаб (ингибитор IL-12/23), секукинумаб (ингибитор IL-17) и иксекизумаб (ингибитор IL-17), отсутствуют. Доказательства использования биологической терапии во время беременности при дерматологических состояниях в основном получены из исследований на животных, историй болезни или серий случаев, небольших ретроспективных исследований, исследований регистров беременных и программ наблюдения [8].Однако реестры могут быть предметом предвзятости, поскольку о неблагоприятных исходах сообщается с большей вероятностью [8, 15]. В целом, текущие данные показывают, что биологическая терапия кажется безопасной в первых двух триместрах беременности, особенно если потенциальные преимущества лечения перевешивают потенциальные риски [8].

Использование дупилумаба при беременности

В настоящее время нет опубликованных исследований, оценивающих беременность и исходы плода у пациенток, получавших дупилумаб [5, 20, 21].Предполагается, что дупилумаб, будучи антителом IgG4, преодолеет плацентарный барьер и будет передан плоду [4]. Спонсор предложил ввести дупилумаб при беременности категории B1 [5]. Согласно системе категоризации Австралийского управления терапевтическими товарами для назначения лекарств во время беременности, препараты категории B1 — это те, которые принимало лишь ограниченное число беременных женщин и женщин детородного возраста, без увеличения частоты пороков развития или других наблюдаемых прямых заболеваний. или косвенное вредное воздействие на плод человека [22].Отнесение к этой категории поддерживается на основании отсутствия побочных эффектов в отношении репродуктивной токсичности, наблюдаемых у яванских макак при использовании суррогатных антител против IL-4Rα [23]. Никаких связанных с лечением эффектов на выживаемость эмбриона, пороки развития, рост, функциональное развитие или иммунологию у потомства не наблюдалось в течение периода наблюдения от рождения до шестимесячного возраста [5]. Кроме того, исследования, проведенные на самцах и самках мышей с использованием суррогатных антител против IL-4Rα, не показали влияния на фертильность [5].

Недавно в двух отчетах о клинических случаях были описаны хорошие исходы для матери и плода у двух беременных пациенток, получавших дупилумаб от БА [10, 24]. Первой сообщалось о 35-летней женщине из Германии, которая забеременела на восьмом месяце лечения дупилумабом [10]. Дупилумаб был отменен на второй неделе беременности, и после этого была начата местная терапия в течение трех месяцев с минимальным эффектом. Пациентка решила самостоятельно возобновить прием дупилумаба. После оценки соотношения риск-польза лечащие врачи согласились продолжить прием дупилумаба.Ее АД значительно улучшилось после восьми недель лечения и оставалось стабильным на протяжении всей беременности. Осложнений, связанных с беременностью, не было зарегистрировано, и на 40 неделе родилась здоровая девочка. Следующие четыре месяца ребенок находился на грудном вскармливании без осложнений. Второй случай касался 28-летней беременной пациентки с тяжелой формой БА, получавшей дупилумаб в Соединенных Штатах Америки [24]. После отсутствия реакции на TCS, SCS и фототерапию пациентка получила первую нагрузочную дозу дупилумаба на сроке гестации 24 недели.Ее кожа значительно улучшилась во время беременности, и у нее были неосложненные роды на 37 неделе и 6 днях беременности. Помимо гестационного диабета и раздражения глаз в течение 1-2 дней после инъекций, после введения дупилумаба не было других побочных эффектов или осложнений, связанных с приемом препарата.

По мнению ETFAD, ни экспериментальные данные, ни теоретические соображения не указывают на тератогенность дупилумаба [4]. Авторы не рекомендуют применять дупилумаб беременным и кормящим женщинам [4].Европейское респираторное общество и Целевая группа Торакального общества Австралии и Новой Зеландии по ведению репродуктивной системы и беременности у женщин с заболеваниями дыхательных путей классифицирует дупилумаб как «возможно безопасный» для лечения до беременности, беременности, родов и кормления грудью [25]. Эта классификация была основана на данных, представленных в отчетах о случаях и исследовании Xolair Pregnancy Registry (EXPECT), которые предполагают, что исходы беременностей, подвергшихся воздействию омализумаба в первом триместре, существенно не отличаются от других беременных женщин с умеренной или тяжелой астмой.Авторы отмечают, что, поскольку транспорт моноклональных антител через плацентарный барьер увеличивается по мере прогрессирования беременности, любые потенциальные эффекты для плода, вероятно, будут сильнее в течение последних двух триместров беременности [25].

Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) представило данные одного исследования фазы 2b и трех исследований фазы 3, оценивающих все показания к применению дупилумаба, включая более 2500 пациентов с БА [26]. На дату отсечения данных (27 апреля 2016 г.) в общей сложности было зарегистрировано 23 беременности у пациенток, получавших дупилумаб, что привело к семи живорождению восьми здоровых младенцев (включая одну пару близнецов), двум плановым абортам и шести самопроизвольным абортам. абортов (SAB), при этом пять беременностей продолжались на момент сокращения данных и три беременности были потеряны для последующего наблюдения.Из шести пациентов с SAB у двоих был один или несколько факторов, которые, как известно, увеличивают риск SAB, то есть повышенный уровень паратиреоидного гормона, нарушения свертывания крови и бесплодие в анамнезе [26]. В отчете EMA «Комитет по лекарственным препаратам для человека об оценке продления срока действия регистрационного удостоверения и вариации показаний» для дупилумаба для лечения астмы, опубликованного в 2019 году, были представлены сводные данные об исходах беременности по результатам одного исследования фазы 2b и двух исследований фазы 3 [27]. . Сообщалось в общей сложности о 19 беременностях у пациенток, подвергшихся воздействию дупилумаба, в результате которых родились восемь здоровых младенцев (в том числе одна пара близнецов), один младенец с синдромом Тернера, связанный с двустворчатым аортальным клапаном, три плановых аборта и пять САБ, при этом три беременности продолжались в больнице. время вырезки данных.Из пяти пациенток с САБ трое были сочтены не связанными с дупилумабом с учетом наличия по крайней мере одного фактора риска САБ, то есть нарушения свертывания крови, предшествующего лечения бесплодия, преклонного возраста и беременности двойней [27]. Отчеты EMA по оценке дупилумаба показывают, что частота SAB, зарегистрированная во время исследований дупилумаба при БА и астме, не превышала таковую в общей популяции [26, 27]. В целом, из-за небольшого количества проанализированных беременностей невозможно определить связанный с лекарственным средством риск серьезных врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода [26, 27].

Дупилумаб и грудное вскармливание

Нет доступных данных о влиянии дупилумаба на грудного ребенка, и по этой причине ETFAD не поддерживает его использование у кормящих женщин [4]. Известно, что человеческий IgG выделяется с грудным молоком [8]. Поскольку опыт во время беременности и кормления грудью ограничен, моноклональные антитела следует использовать только в том случае, если традиционные методы лечения БА не дали результатов [25]. Из-за их высокой молекулярной массы секреция биологических агентов с грудным молоком ничтожна, за исключением первых трех дней, когда между альвеолярными клетками груди есть большие промежутки, через которые проходят иммуноглобулины [8].Таким образом, в этот период лучше избегать грудного вскармливания [28]. Нет никаких опасений относительно безопасности матерей, получающих ингибиторы TNF-α, которые кормят своих детей грудью, из-за незначительных количеств, выделяемых с грудным молоком, и расщепления белка кислотными и протеолитическими ферментами в кишечнике младенца, тем самым предотвращая всасывание в желудочно-кишечном тракте [15]. Поэтому следует избегать использования биологических агентов и / или кормления грудью в первые несколько дней жизни и у недоношенных детей, у которых может быть незрелый желудочно-кишечный тракт [8].Экстраполяцию данных о безопасности грудного вскармливания ингибиторов TNF-α на новые биологические агенты, такие как дупилумаб, следует проводить с осторожностью и только в том случае, если польза превышает риски [8, 15].

Дупилумаб и соображения неонатальности

Влияние дупилумаба во время беременности на иммунную систему новорожденных неизвестно. Пациентам с БА, получающим биологическую терапию во время беременности, следует предупреждать о возможности нарушения иммунного ответа у их новорожденных [15]. Сообщалось о смертельном случае диссеминированной инфекции Bacillus Calmette-Guérin (БЦЖ) у младенца, подвергшегося воздействию инфликсимаба во время беременности после вакцинации живой БЦЖ [29].Не было показано, что дупилумаб оказывает неблагоприятное воздействие на взрослых пациентов, получающих неактивные вакцины [30]. Фактически, у пациентов, получавших дупилумаб и получающих неактивные вакцины, развивается нормальный иммунный ответ против этих антигенов [30]. Несмотря на отсутствие данных о вакцинации живыми вакцинами и лечении дупилумабом, некоторые эксперты прогнозируют, что проблем с безопасностью для младенца не возникнет, поскольку ингибиторы интерлейкина в меньшей степени влияют на системный иммунитет [30]. Поскольку биологические агенты более активно транспортируются через плацентарный барьер во втором и третьем триместрах беременности, следует избегать применения живых вакцинаций у новорожденных, подвергшихся воздействию биологических агентов в более поздних триместрах, в течение как минимум шести месяцев после родов или когда уровни биологических препаратов в сыворотке больше не обнаруживаются [8, 15, 31].С другой стороны, неактивные вакцинации разрешены и должны соответствовать стандартному национальному календарю иммунизации [8, 15].

Заключение

Имеются ограниченные доступные данные об использовании дупилумаба у беременных женщин для информирования о любом риске, связанном с наркотиками. Пока не накоплен больший опыт, системное лечение беременных с БА ограничивается кортикостероидами, циклоспорином А и азатиоприном. Насколько нам известно, это первый отчет о случае беременной пациентки с БА, получавшей дупилумаб в Австралии.Исходы для матери и плода были отличными. Наш случай подчеркивает, что применение дупилумаба во время беременности имеет свое место, но ему должна предшествовать тщательная оценка того, оправдывают ли потенциальные преимущества потенциальные риски для плода. Клиницистам рекомендуется включать своих пациенток в исследования регистров беременных, спонсируемые производителем, или в программы наблюдения, чтобы отслеживать исходы у женщин, подвергшихся воздействию дупилумаба во время беременности. Таким образом, следует сообщать обо всех исходах беременности, неблагоприятных или иных, для лучшего понимания последствий применения дупилумаба во время беременности и кормления грудью.

Благодарности

Авторы хотят поблагодарить свою пациентку за то, что она позволила им поделиться своей историей.

Заявление об этике

От пациента было получено письменное информированное согласие на публикацию этого описания случая и сопроводительных изображений в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации.

Заявление о конфликте интересов

Д-р Лобо работал вторым следователем в AbbVie, Amgen, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb, Dermira, Eli Lilly, Galderma, Janssen, Leo Pharma, Mayne, Novartis, Pfizer, Sanofi, Sun Pharmaceuticals и Union Chimique Belge.Д-р Ли работал вспомогательным исследователем в компаниях AbbVie, Amgen, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb, Dermira, Eli Lilly, Galderma, Janssen, Leo Pharma, Mayne, Novartis, Pfizer, Sanofi, Sun Pharmaceuticals и Union Chimique Belge. Д-р Спелман входил в состав консультативных советов компаний AbbVie, Eli Lilly, Galderma, Janssen и Novartis; работал исследователем в компаниях AbbVie, Amgen, Anacor, Ascend Biopharmaceuticals, Astellas, Australian Wool Innovation Limited, Blaze Bioscience, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb, Botanix, Celgene, Dermira, Eli Lilly, Galderma, Genentech, Glaxline Janssen , Leo Pharma, Mayne, Merck, Novartis, Pfizer, Phosphagenics, Regeneron, Sanofi, Sun Pharmaceuticals, Trius и Union Chimique Belge; и получил спонсорскую поездку от Abbott, Novartis и Janssen.

Источники финансирования

Авторы не получали финансовой поддержки или спонсорства для исследования и / или авторства этого описания случая.

Вклад авторов

Иоланка Лобо: концепция произведения; дизайн работы; сбор и анализ данных; составление работ; пересмотр работы на предмет важного интеллектуального содержания; окончательное утверждение публикуемой версии; согласился нести ответственность за все аспекты работы, обеспечивая надлежащее расследование и решение вопросов, связанных с точностью или целостностью любой части работы.Руби Ли: концепция произведения; дизайн работы; сбор и анализ данных; составление работ; пересмотр работы на предмет важного интеллектуального содержания; окончательное утверждение публикуемой версии; согласился нести ответственность за все аспекты работы, обеспечивая надлежащее расследование и решение вопросов, связанных с точностью или целостностью любой части работы. Линда Спелман: концепция произведения; дизайн работы; сбор и анализ данных; составление работ; пересмотр работы на предмет важного интеллектуального содержания; окончательное утверждение публикуемой версии; согласился нести ответственность за все аспекты работы, обеспечивая надлежащее расследование и решение вопросов, связанных с точностью или целостностью любой части работы.

Автор Контакты

Йоланка Лобо, [email protected]

Подробности статьи / публикации

Поступила в редакцию: 5 ноября 2020 г.
Дата принятия: 15 февраля 2021 г.
Опубликована в Интернете: 4 мая 2021 г.
Дата выпуска: май — август

Количество страниц для печати: 9
Количество рисунков: 1
Количество столов: 0

eISSN: 1662-6567 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/CDE

Лицензия открытого доступа / Дозировка лекарства / Заявление об ограничении ответственности

Эта статья находится под международной лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 (CC BY-NC). Для использования и распространения в коммерческих целях требуется письменное разрешение. Дозировка лекарств: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Однако ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новое и / или редко применяемое лекарство. Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности.