Возраст женщины является наиболее важным фактором, определяющим зачатие человека. Хорошо известно, что клиническая беременность и показатели живорождения выше у женщин в возрасте до 35 лет как в случаях естественного, так и в случае вспомогательного зачатия. ^5,6 Ограниченный успех стимулированной ВМИ по сравнению с немедленным ЭКО у пожилых женщин был показан в исследовании FORT-T. ⁷ Таким образом, мы рекомендуем разумное использование ВМИ у женщин старше 35 лет, поскольку снижение овариального резерва и качества ооцитов может не привести к желаемым результатам ВМИ у женщин пожилого возраста.

Ожирение у женщин является установленной причиной плохой репродуктивной функции, но на сегодняшний день нет достаточных доказательств того, что ожирение у женщин оказывает неблагоприятное влияние на результаты ВМИ. Поэтому необходимы дальнейшие хорошо спланированные испытания.

Большинство исследований, опубликованных до сих пор, были неоднородными по включению субъектов на основе продолжительности бесплодия, которая обычно колебалась от 3 до 10 лет. Однако имеющиеся данные свидетельствуют о том, что чем дольше длится бесплодие, тем ниже вероятность успеха ВМИ. ^5,6

У женщин со вторичным бесплодием показатели во время ВМИ лучше, чем у женщин с первичным бесплодием (21,4% против 7,9%). ^5,8 У пар с множественными факторами бесплодия меньше шансов на зачатие при ВМИ, чем у пар с одним фактором бесплодия.

ВМИ при необъяснимом бесплодии сравнивали по многим параметрам. В недавнем метаанализе 14 исследований с участием 1867 женщин не было выявлено различий в показателях живорождения между IUI и синхронизированным половым актом (TI) как в естественных, так и в стимулированных циклах. Тем не менее, наблюдалось увеличение числа живорождений при ВМИ в стимулированном цикле по сравнению с ВМИ в естественном цикле (отношение шансов [ОШ]: 0,48; 9).5% ДИ: 0,29–0,82) без увеличения частоты многоплодной беременности. ⁹

В исследовании FASTT ¹⁰ три цикла кломифена цитрата (CC)/ВМИ с последующими тремя циклами фолликулостимулирующего гормона (ФСГ)/ВМИ сравнивались с шестью циклами ЭКО. В группе ЭКО наблюдалось увеличение частоты наступления беременности, сокращение времени до зачатия и снижение затрат на одно родоразрешение. ¹⁰ Аналогичным образом, текущие рекомендации Национального института здравоохранения и повышения качества медицинской помощи (NICE) рекомендуют ЭКО вместо ВМИ при бесплодии неясной этиологии. ¹¹ В недавнем Кокрейновском обзоре ¹² ЭКО было связано с более высокими показателями живорождения, чем нестимулированное ВМИ (ОШ: 2,47; 95% ДИ: 1,19–5,12). У женщин, предварительно получавших CC/IUI, ЭКО, по-видимому, связано с более высокой частотой рождаемости, чем гонадотропин плюс IUI (ОШ: 3,90; 95% ДИ: 2,32–6,57). Однако у женщин, ранее не получавших лечения, нет убедительных доказательств разницы в частоте живорождения между ЭКО и ВМИ с КК или гонадотропинами. ¹²

Бесплодие из-за субоптимальных параметров спермы можно преодолеть с помощью ВМИ у мужчин, у которых количество, подвижность или морфология сперматозоидов затронуты умеренно, тогда как ЭКО-ИКСИ является методом выбора в случаях, когда имеется серьезный дефект или комбинация дефектов. настоящее время. В двух Кокрейновских обзорах, посвященных мужской недостаточности репродуктивной функции, ВМИ не был лучше, чем ТИ в естественном или стимулированном цикле. ^13,14 Кроме того, не было различий в показателях живорождения и беременности между контролируемой стимуляцией яичников (COS)-IUI и IUI. ^13,14 В последнее время фрагментация ДНК сперматозоидов также принимается во внимание при лечении мужской субфертильности, при этом утверждается, что более высокий (> 30%) индекс фрагментации ДНК может привести к низким шансам на успех в цикле ВМИ. Однако недостаточно доказательств (уровень C), чтобы рекомендовать использование тестов целостности ДНК для прогнозирования беременности при ВМИ. ¹⁵

Доказательства уровня II свидетельствуют о том, что COS с IUI является жизнеспособным вариантом лечения у женщин с I и II стадиями эндометриоза Американского общества фертильности (AFS)/Американского общества репродуктивной медицины (ASRM) после лапароскопической коррекции болезнь. ¹⁶ Несмотря на то, что маточные трубы открыты при эндометриозе, спайки и измененная анатомия таза не дают обнадеживающих результатов при ВМИ. У женщин с эндометриозом от минимальной до легкой степени ВМИ с контролируемой стимуляцией яичников может быть эффективна для увеличения числа живорождений (ОШ: 5,6; 95% ДИ: 1,18–17,4) по сравнению с выжидательной тактикой. Кроме того, ВМИ с КОС может быть более эффективным в плане увеличения частоты наступления беременности (ОШ: 5,1; 95% ДИ: 1,1–22,5), чем только ВМИ, и может быть столь же эффективным у женщин в течение 6 месяцев после хирургического лечения, как и у женщин с необъяснимым бесплодием. ¹⁷ ЭКО является лучшим выбором при эндометриозе III и IV стадии, после 2–3 неудачных циклов ВМИ на ранней стадии заболевания или при наличии сопутствующих факторов, таких как сниженный овариальный резерв, пожилой возраст женщины, нарушение функции маточных труб или плохое параметры спермы.

В принципе ВМИ не является показанием при ановуляторном бесплодии, однако большинство циклов индукции овуляции сочетаются с ВМИ для получения лучших результатов. ВУИ можно рассматривать у женщин с синдромом поликистозных яичников, если есть сопутствующий мужской фактор, или у женщин, которые не смогли забеременеть, несмотря на успешную индукцию овуляции. Частота клинической беременности за цикл колебалась от 11 до 20%, а частота многоплодной беременности — от 11 до 36%. Текущие рекомендации предполагают, что ВМИ не должна быть терапией первой линии у женщин с ановуляцией. ¹⁸

Нарушения выработки цервикальной слизи или взаимодействия спермы со слизью могут нарушать фертильность. Диагноз устанавливается при отрицательном посткоитальном тесте, несмотря на нормальные параметры спермы и половую функцию, хотя в настоящее время рутинное использование посткоитального теста при обследовании бесплодной женщины не рекомендуется. ^11,19 Хотя после ВМИ была обнаружена более высокая частота наступления беременности по сравнению с выжидательной тактикой (51% против 33%) в парах с изолированным цервикальным фактором, ²⁰ Систематический обзор пяти испытаний показал, что ВМИ неэффективен для лечения враждебности шейки матки. ²¹

Лапароскопическая оценка или ЭКО рекомендуется женщинам с двусторонним заболеванием маточных труб или окклюзией дистального отдела маточных труб по данным гистерон-сальпингографии. COS-IUI может быть предложен в качестве начального лечения при изолированной односторонней окклюзии проксимального отдела маточных труб. Однако кумулятивная частота наступления беременности после трех циклов была ниже у пар с односторонним заболеванием маточных труб по сравнению с парами с необъяснимым бесплодием (30,9). % против 42,6%). ²²

В литературе существует общий консенсус в отношении того, что от четырех до шести циклов внутриматочной инсеминации может быть выполнено у надлежащим образом отобранных пациенток с разумной частотой наступления беременности, прежде чем прибегать к альтернативным методам лечения. При ретроспективном анализе 15 303 циклов ВМИ было обнаружено, что частота продолжающихся беременностей (ЧПН)/цикл снизилась с 7,4% в первом цикле до 4,7% и 4,6% в шестом и девятом циклах соответственно, но кумулятивный ОПН был ниже. 18,3%, 30,3% и 41,2% после трех, шести и девяти циклов соответственно. ²³ Мы рекомендуем тщательно оценить возраст пациентки, продолжительность бесплодия, овариальный резерв, тазовые факторы и параметры спермы, прежде чем продолжать лечение ВМИ после трех-четырех циклов.

Помимо мужских факторов и физической или психосексуальной дисфункции, когда можно предложить ВМИ в естественном цикле, COS является неотъемлемой частью ВМИ. Смысл стимуляции яичников состоит в том, чтобы увеличить количество оплодотворяемых яйцеклеток, чтобы увеличить шансы на зачатие. КК, летрозол, тамоксифен, гонадотропины (человеческий менопаузальный гонадотропин мочи, высокоочищенный ФСГ, рекомбинантный ФСГ), комбинированный протокол и аналоги гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) используются для COS-IUI. В самом большом обзоре 43 испытаний с участием 3,957 женщин были сделаны следующие выводы: ²⁴

• Значительно более высокая частота наступления беременности при применении гонадотропинов (ОШ: 1,8; 95% ДИ: 1,2–2,7) по сравнению с антиэстрогенами.
• Нет существенной разницы между антиэстрогенами и ингибиторами ароматазы (ОШ: 1,2; 95% ДИ: 0,64–2,1).
• Нет существенной разницы между различными типами гонадотропинов.
• Гонадотропины сами по себе более эффективны, чем при добавлении агониста ГнРГ (ОШ: 1,8; 95% ДИ: 1,1–3,0).
• Нет пользы от добавления антагониста ГнРГ к гонадотропинам (ОШ: 1,5; 95% ДИ: 0,83–2,8).
• Нет доказательств пользы от удвоения дозы гонадотропинов (ОШ: 1,2; 95% ДИ: 0,67–1,9), хотя частота многоплодной беременности и частота гиперстимуляции яичников увеличились.

Существует множество исследований, демонстрирующих эффективность одного протокола по сравнению с другим; в настоящее время мы бы рекомендовали экономичный индивидуальный протокол стимуляции для циклов ВМИ. Оптимальным является подход легкой стимуляции яичников с целью двух-трех фолликулов с тщательным ультразвуковым контролем цикла и строгими критериями отмены.

Мультифолликулярный рост связан с более высокой частотой наступления беременности при COS-IUI. В метаанализе вероятность наступления беременности была на 5% выше при наличии двух фолликулов и на 8% выше при наличии трех или четырех фолликулов. При этом риск многоплодной беременности повышался на 6%, 10% и 14% при наличии двух, трех и четырех фолликулов соответственно. ²⁵ В нашем предыдущем исследовании мы обнаружили, что кумулятивный коэффициент беременности (CPR) составляет 190,7% в монофолликулярных циклах и 29,4% в мультифолликулярных циклах. ²⁶ Следовательно, мы настоятельно рекомендуем монофолликулярные или бифолликулярные циклы, и следует рассмотреть вопрос об отмене, если в день введения хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) имеется более 3 фолликулов размером ≥16 мм.

Оптимальная толщина эндометрия необходима для зачатия. Имеются скудные данные о влиянии толщины и структуры эндометрия на успешность циклов ВМИ. ²⁷ Тем не менее трехслойный эндометрий толщиной ≥8 мм считается благоприятным, а тонкий (<6 мм) или гиперэхогенный эндометрий в день введения ХГЧ не подходит для успешного исхода ВМИ.

Преднамеренное повреждение эндометрия в настоящее время предлагается в качестве метода повышения вероятности наступления беременности у женщин, подвергающихся ЭКО; однако эффективность этой процедуры у женщин, пытающихся забеременеть с помощью ВМИ, выжидательной тактики или ТИ, остается неясной. В систематическом обзоре девяти испытаний были получены доказательства низкого качества того, что повреждение эндометрия может улучшить клиническую частоту наступления беременности (относительный риск [ОР]: 1,9).8; 95% ДИ: 1,51–2,58). Для подтверждения этих выводов необходимы дальнейшие высококачественные испытания. ²⁸

Для достижения оптимального успеха ВМИ следует проводить как можно ближе к овуляции; следовательно, время IUI по отношению к овуляции очень важно.

Согласно анализу естественного цикла Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), овуляция происходит через 24–56 часов после начала всплеска лютеинизирующего гормона (ЛГ) (среднее время: 32 часа), а после Овуляция после инъекции ХГЧ начинается через 32–38 часов и после этого происходит последовательно. ²⁹ Зрелый ооцит можно оплодотворить в течение 12–24 часов после выпуска. ³⁰ Существует несколько методов синхронизации, таких как обнаружение выброса ЛГ в моче или крови, введение мочи (5 000–10 000 международных единиц внутримышечно) или рекомбинантного ХГЧ (250 мкг подкожно) или агониста ГнРГ (лейпролид 1 мг/декапептил 0,1 мг). /бусерелин 0,5 мг подкожно) или их комбинацию. Согласно Кокрейновскому обзору ³¹ 14 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), не было различий в частоте живорождений (LBR) между ХГЧ и выбросом ЛГ, ХГЧ в моче и рекомбинантным ХГЧ, а также ХГЧ и агонистом ГнРГ. Также не было оптимального временного интервала от инъекции ХГЧ до ВМИ. ³¹ Документирование овуляции на УЗИ перед ВМИ также приводит к более высокому уровню наступления беременности (23,5% против 8,8%). ³²

Сбор спермы для ВМИ желательно производить в клинике. Не должно быть никаких задержек между сбором и обработкой спермы, потому что длительное воздействие спермы на семенную плазму приводит к заметному снижению как подвижности, так и жизнеспособности, поэтому их необходимо отделять как можно скорее после эякуляции. После промывания спермы в акросоме спермы происходят определенные изменения, что инициирует капацитацию и прогрессирующее снижение подвижности сперматозоидов вследствие истощения источников энергии. ³³ Таким образом, продолжительный интервал от промывки спермы до IUI может привести к уменьшению числа способных к оплодотворению сперматозоидов, достигающих фаллопиевых труб. ³⁴ Мы рекомендуем обработку спермы в течение 30 минут после эякуляции и ВМИ в течение 1–2 часов после обработки спермы, чтобы получить наилучшие результаты с точки зрения клинической беременности.

В большинстве исследований объем осеменения варьировал от 0,2 до 1,0 мл. Объема осеменения <0,2 мл будет недостаточно для ВМИ, поскольку он может не компенсировать мертвое пространство катетера ВМИ. Аналогичным образом, более высокие объемы осеменения увеличивают вероятность обратного осеменения, и нет никаких доказательств того, что увеличение объема осеменения может увеличить шансы на зачатие; следовательно, оптимальный объем осеменения должен составлять от 0,3 до 0,5 мл.

В литературе имеются большие различия в отношении качества спермы и показателей успешности ВМИ с огромной разницей в значениях различных параметров спермы. Омбелет и др. ³⁵ предложил принять следующие пороговые значения при рассмотрении ВМИ:

• Число подвижных осеменителей: >1 миллиона.
• Морфология сперматозоидов по строгим критериям: >4% нормальной морфологии.
• Общее количество подвижных сперматозоидов в нативном образце: 5–10 миллионов.
• Общая подвижность в нативном образце: >30%.

При использовании этих пороговых значений чувствительность (способность прогнозировать беременность) была ограниченной, но специфичность (способность прогнозировать отсутствие зачатия) была намного лучше.

Осеменение необработанной спермой связано с инфекцией малого таза, и необходимо удалить семенную плазму, чтобы избежать вызванных простагландинами сокращений матки. Обоснованием подготовки спермы при ВМИ является отделение подвижных, морфологически нормальных сперматозоидов от инфекционных агентов, антигенных белков, мертвых сперматозоидов, лейкоцитов и незрелых зародышевых клеток, что может привести к образованию свободных кислородных радикалов. Наиболее популярными методами являются простая промывка и центрифугирование, двойной градиент плотности или всплывание. В систематическом обзоре пяти РКИ было недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать какой-либо конкретный метод подготовки спермы. ³⁶ Выбор метода подготовки спермы должен основываться на качестве нативного образца. Время центрифугирования более важно, чем перегрузка, для индукции образования активных форм кислорода, что может привести к повреждению мембраны сперматозоидов; следовательно, время центрифугирования должно быть сведено к минимуму. ³⁷ Существуют также некоторые передовые методы подготовки спермы, такие как отбор сперматозоидов с помощью гиалуроновой кислоты, метод фильтрации и сортировка магнитно-активированных клеток, которые, как сообщается, дают более высокую долю подвижных, жизнеспособных и неапоптотических сперматозоидов с высоким Целостность ДНК и лучшие показатели крио-выживаемости, но их использование при ВМИ ограничено.

Осеменение приурочено к овуляции и может быть проведено один или два раза. В литературе существуют разногласия относительно количества осеменений при мужском и немецком факторе бесплодия. Обоснование двойного ВМИ в мультифолликулярном цикле и при мужской бесплодности состоит в том, чтобы расширить окно оплодотворения, чтобы доставить больше сперматозоидов для оплодотворения нескольких ооцитов, высвобождаемых последовательно. В большинстве опубликованных исследований одно своевременное осеменение проводилось между 34 и 36 часами после введения ХГЧ. Некоторые авторы обнаружили преимущества проведения двух инсеминаций, одна из которых была до овуляции (примерно через 12–24 часа после введения ХГЧ), а вторая — после овуляции (между 34 и 48 часами после введения ХГЧ). ^38,39 Однако в метаанализе Polyzos et al. ⁴⁰ не было выявлено преимуществ двойного ВМИ с точки зрения клинической частоты наступления беременности у пар с необъяснимым бесплодием. В отдельном метаанализе, проведенном Zavos et al., ⁴¹ , была выявлена ​​тенденция к более высокому уровню наступления беременности (ОШ: 2,0; 95% ДИ: 1,07–3,75; p<0,03) при мужском факторе бесплодия. В ретроспективном исследовании не было выявлено различий в частоте наступления клинической беременности при донорской инсеминации с двойной ВМИ (16,4% одинарной против 13,6% двойной). ⁴² Поэтому мы не рекомендуем двойное ВМИ, так как это увеличивает стоимость и психологическую нагрузку на пару, не увеличивая частоту наступления беременности.

Использование щупальца, звук матки или прикосновение к дну матки во время ВМИ, обратное излияние спермы, кровь на кончике канюли ВМИ и спазмы в животе или кровянистые выделения после ВМИ указывает на сложный IUI. Во всех этих случаях шансы на зачатие ниже по сравнению с легкой ВМИ. Исследования IUI под ультразвуковым контролем также неубедительны. ^43,44

В продаже имеются различные типы катетеров, например, мягкие или жесткие, одноразовые или металлические, со стилетом или без него. Кокрановский обзор девяти испытаний показал, что не было доказательств значимой разницы в СЛР или LBR в зависимости от выбора типа катетера. ⁴⁵ Мы рекомендуем, чтобы катетер для ВМИ был атравматичным, нетоксичным и простым в использовании.

При естественном половом акте крипты шейки матки действуют как резервуар спермы, обеспечивая запас спермы на срок до 72 часов, но при ВМИ такого резервуара нет. Оплодотворяемая продолжительность жизни отмытых сперматозоидов составляет всего 2–3 часа, тогда как у зрелых ооцитов она составляет 12–24 часа. Следовательно, мы рекомендуем половые сношения примерно во время ВМИ у пар с немужским фактором бесплодия.

Сперматозоиды могут достичь фаллопиевых труб в течение 5 минут после инсеминации. ⁴⁶ Обоснованием иммобилизации после ВМИ является предотвращение любой утечки спермы и компенсация отсутствия резервуара спермы в цервикальной слизи, которая образуется после естественного полового акта. Значительные улучшения кумулятивного OPR (27% по сравнению с 18%) и LBR (27% по сравнению с 18%) были зарегистрированы после 15 минут иммобилизации по сравнению с немедленной мобилизацией после IUI. ⁴⁷

Прогестерон необходим для установления и поддержания беременности. Нет необходимости в поддержке лютеиновой фазы при ВМИ в естественном цикле. В циклах, стимулированных КЦ, летрозолом, или комбинированных протоколах КЦ или летрозола с гонадотропинами, имеется достаточный уровень эндогенного ЛГ, стимулирующий развитие желтого тела. С другой стороны, в циклах ВМИ, стимулируемых гонадотропинами, сверхфизиологические уровни эстрадиола приводят к отрицательной обратной связи в гипоталамусе, что приводит к снижению уровня лютеинового ЛГ и, следовательно, к дефектной имплантации. В обновленном систематическом обзоре и метаанализе 11 исследований с участием 2842 пациентов СЛР (ОР: 1,56; 95% ДИ: 1,21–2,02) и LBR (ОР: 1,77; 95% ДИ: 1,30–2,42) были значительно выше при вагинальном введении прогестерона у пациенток, проходящих циклы ВМИ с гонадотропином. Число пролеченных пациенток, которым необходимо родить еще одного живого ребенка, составляет 11. ⁴⁸ Учитывая низкую стоимость, простоту введения и побочные эффекты, мы рекомендуем использовать вагинальный микронизированный прогестерон вместо ХГЧ, дидрогестерона или прогестеронового геля. в гонадотропин-стимулированных циклах IUI. В настоящее время недостаточно доказательств относительно использования агонистов ГнРГ во время имплантации в циклах ВМИ. ⁴⁹

Осложнения

Хотя ВМИ является простой минимально инвазивной процедурой, она не лишена осложнений (таблица 3). Если все сделано правильно, шансы заражения ничтожно малы (0,01–0,20%). Наиболее опасным осложнением IUI является многоплодная беременность, связанная с COS. Большинство исследований в прошлом сообщали об очень высоких показателях многоплодной беременности с COS IUI (10–40%). ²⁵ Однако, если стимуляция более мягкая и применяется строгая политика отмены, она сопоставима с переносом одного эмбриона при ЭКО (7% против 5%). ⁵⁰ Вероятность внематочной беременности и самопроизвольного аборта аналогична другим методам лечения бесплодия.

ПОЧЕМУ ВНУТРИМАТОЧНАЯ ОСЕМИНАЦИЯ НЕ ПРОХОДИТ?

ВМИ представляет собой простую методику, которая дает приемлемые показатели частоты наступления беременности у отдельных групп пациентов, хотя и не без ограничений. Основными причинами неэффективности лечения ВМИ являются:

• Неправильный отбор пациентов.
• Неправильное время IUI по отношению к овуляции.
• Неправильная техника подготовки спермы или тройные дефекты спермы.
• Неправильная техника или сложный IUI.
• Тонкая трубная дисфункция или перитубальные спайки.
• Плохое качество ооцитов.
• Нерецептивный эндометрий.

ВНУТРИМАТОЧНАЯ ОСЕМИНАЦИЯ В СРАВНЕНИИ С ВЫЖИВАТЕЛЬНЫМ ВЕДЕНИЕМ/РАСПРЕДЕЛЕННЫМ ПОЛОВЫМ КОРМОМ/ВНУТРИМАТОЧНАЯ ОСЕМИНАЦИЯ/ПЕРФУЗИЯ СПЕРМОЙ В ФАЛЛОПИЕВУ ТРУБУ/

Нет достаточных доказательств превосходства ВМИ над выжидательной тактикой или ТИ. ВМИ с замороженной спермой превосходит интрацервикальную инсеминацию. ⁵¹ Перфузия сперматозоидов в фаллопиевых трубах не лучше, чем ВМИ. ⁵² В недавнем РКИ с участием 602 пар было обнаружено, что COS-IUI не уступает ЭКО переносу одного эмбриона и ЭКО в модифицированном естественном цикле с точки зрения времени достижения беременности (8,39, 8,04 и 8,32 месяца, соответственно) и LBR (47%, 52% и 43% соответственно) и оказался более рентабельным. ⁵⁰ Частота прекращения лечения была значительно ниже в группе ВМИ. В другом исследовании стоимость одной беременности, приведшей как минимум к одному живорождению, была в три раза выше при ЭКО по сравнению с ВМИ.