В ожидании чуда. Стволовые клетки: друг? враг? панацея?

Почти 110 лет с момента открытия. Более 26 000 научных статей только за последний год. Сотни клиник по всему миру обещают пациентам исцеление от любых болезней. Однако вечная молодость почему-то не наступает. В преддверии III Национального конгресса по регенеративной медицине, который пройдет в Москве 15—18 ноября, мы рассказываем о том, чего на самом деле стоит ждать от стволовых клеток. И обращаем ваше внимание на ловушки, в которые не следует попадать.

Большие надежды

Стволовой называют такую клетку, которая способна активно делиться и производить клетки разных типов. Это простое определение охватывает все многообразие известных на данный момент стволовых клеток. И его уже достаточно, чтобы возложить на эти клетки ответственность за наше счастливое будущее. Стволовые клетки часто напоминают невинных детей, у которых все впереди, за которыми будущее и чье сознание пока представляет собой чистый лист. Кому, как не им, сделать наш мир лучше.

Здесь стоит отметить, что в некотором роде стволовые клетки действительно представляют собой чистый лист. Можно изобразить развитие организма в виде дерева, в основе которого будет лежать зигота. Дальше каждое ветвление разделяет клетки на группы с определенной судьбой. Одни образуют ткани зародыша, другие — плаценту. Потом его побеги ветвятся дальше: одни клетки дают начало коже и ее производным, другие — кровеносной системе, третьи — костям… В результате множества ветвлений получаются клетки конкретного типа: лимфоциты, фоторецепторы, фибробласты и т.д. Если вернуться к сравнению с детьми, то можно представить себе жизненный путь школьного класса. Сначала они все учатся по одной программе и могут выбрать любую профессию, потом делятся на профили, потом специализируются и наконец сосредотачиваются на одной конкретной деятельности. При этом если мы возьмем взрослый организм, то в отличие от эмбриона «школьников младших классов» (т.е. стволовых клеток с большими перспективами) мы там не найдем. Большинство взрослых стволовых клеток, которые у каждого из нас прямо сейчас при себе, находятся скорее на стадии университета и могут дать только небольшой список производных.

Итак, у нас есть популяция клеток, из которых можно получить разные клеточные типы. Естественным образом возникает соблазн с их помощью «заделывать дыры», то есть использовать стволовые клетки для восстановления повреждений в организме. Сломали кость — впрыснули стволовые клетки — починили кость. Быстро и удобно. И, не дожидаясь результатов клинических исследований, одна за другой возникают клиники, предлагающие людям лечение «чудо-клетками». Заболевания, поддающиеся такому лечению, если верить некоторым сайтам, исчисляются десятками. Среди них обнаруживаются даже те, которые не связаны напрямую с гибелью клеток (и потому, по идее, не поддающиеся лечению методом «просто добавим нужных клеток»), такие как синдром Дауна или сахарный диабет второго типа (нечувствительность к инсулину). Но и для тех, кому посчастливилось избежать болезней из списка, в клиниках находятся приманки. Если стволовые клетки подобны детям, у которых все еще впереди, то, попадая в организм, они должны и его делать моложе. Поэтому интернет изобилует предложениями процедур локального (косметического) и полного омоложения организма. Правда, как измерять степень омоложения, тоже пока неизвестно.

Описание

Из плюрипотентных (эмбриональных) можно получить только ткани плода (но не ткани плаценты). Во взрослом организме можно обнаружить только мультипотентные клетки (могут дать несколько типов клеток) и унипотентные (могут дать только один тип). Mike Jones / Wikimedia commons / CC BY-SA 2.5

Большие неприятности

Что же стоит на пути превращения стволовых клеток в панацею и эликсир молодости и мешает нам верить подобным предложениям? Представим организм в виде страны, терпящей бедствие, например землетрясение или цунами. Гибнут люди (клетки), разрушаются дома (ткани) и целые города (органы). Мы решаем помочь этой стране и засылаем туда десант школьников средних классов. Просто ссаживаем с вертолета (вводим внутривенно) и смотрим, что там с ними будет происходить. Нам хотелось бы, чтобы дети сами определили, где в стране беда, добрались до места и восполнили бы дефицит рабочей силы. Пусть, думаем мы, они сами найдут сильнее всего пострадавший город, оценят, что именно пожарников и кондитеров там практически не осталось, оперативно освоят эти профессии, перенимая опыт у выживших, и приступят к делу.

Однако на деле так бывает далеко не всегда. Дети могут разбрестись по стране и потеряться, тогда никакого эффекта мы не заметим. Они могут освоить любые профессии, в том числе и не самые нужные. В худшем случае они могут, воспользовавшись всеобщей анархией, построить себе отдельный город (опухоль) и обосноваться там, мародерствуя в окружающих поселениях. Печальным жизненным примером здесь может служить история Джима Гасса, американца, страдавшего от частичного паралича вследствие инсульта. Он прошел лечение в клиниках Китая, Аргентины и Мексики, где ему ввели не только взрослые, но и эмбриональные стволовые клетки. Результатом стала крупная опухоль в спинномозговом канале, почти полностью парализовавшая больного. При этом в сообщении исследователей, заинтересовавшихся этим случаем, утверждается, что опухоль образовалась из введенных в организм клеток, а не из собственных тканей пациента. Частично восстановить подвижность удалось только после лучевой терапии.

К счастью, таких случаев можно избежать, если не вводить во взрослый организм эмбриональные клетки. Как мы уже говорили, взрослые стволовые клетки обладают меньшим спектром возможностей, поэтому опухоли из них обычно не образуются. Однако даже неаккуратное обращение со взрослыми клетками может привести к неожиданным последствиям. Так, журнал Scientific American рассказывает о женщине, которой вводили стволовые клетки для «омоложения» лица, а итогом стало костное образование в ее глазу. Клетки были ее собственными, извлеченными из жировой ткани. Известно, что стволовые клетки жировой ткани могут давать разные соединительнотканные производные, среди которых хрящи и кости. Кроме клеток косметологи часто вводят под кожу неклеточные продукты для профилактики образования морщин. Один из них — соль кальция — предположительно, подействовал на стволовые клетки, направив их развитие в сторону кости. Иными словами, в этом случае группа школьников успешно освоила профессию строителей и возвела бетонную конструкцию прямо посреди аэродрома, принимающего гуманитарную помощь от других стран.

Большие достижения

Не всегда лечение стволовыми клетками заканчивается печально. Если использовать их аккуратно и следовать проверенным протоколам, то можно добиваться серьезных результатов. Например, в медицине давно используют пересадку костного мозга (содержащего стволовые кроветворные клетки) для восстановления кроветворения. Но стволовые клетки крови являются сейчас единственными стволовыми клетками, лечение которыми одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Стволовые клетки жировой ткани пока не научились использовать напрямую, однако они известны своими противовоспалительными свойствами. Этим может объясняться улучшение при лечении ими самых разных заболеваний, сопровождающихся воспалением (нейродегенеративные, аутоиммунные и др.). И в Канаде уже одобрен препарат этих клеток, позволяющий избежать иммунного конфликта при трансплантации красного костного мозга.

Наконец, медицина не перестает нас радовать успехами в восстановлении эпителиальных тканей. В некотором смысле их воссоздать проще всего, поскольку они имеют легко воспроизводимую структуру (ровные слои клеток, лежащие друг на друге) и богаты делящимися клетками (для регулярного обновления). Так, для лечения ожогов и открытых ран разработано несколько эквивалентов кожи, состоящих из размноженных клеток пациента, которые отобраны из уцелевших участков. Они находятся на разной стадии клинических исследований, некоторые иногда применяются на практике, однако ни один из них пока не используется повсеместно. В Европе научились выращивать роговицу — наружную прозрачную оболочку глаза, тоже состоящую из ровных слоев клеток, но прозрачных, в отличие от кожи. Стволовые клетки берут из уцелевшей части роговицы и культивируют в лаборатории, что позволяет спасти зрение людям с тяжелыми повреждениями роговицы, например с ожогами. И совсем недавно мы радовались еще одному шедевру клеточной терапии — восстановлению кожи мальчика, страдающего буллезным эпидермолизом (врожденное генетическое заболевание, сопровождающееся отслоением кожного покрова). У него забрали часть стволовых клеток кожи, ввели в них исправленную копию гена и вырастили из них целые кожные пласты. При этом и взрослые клетки, и стволовые клетки получились здоровыми, и больше отслоений не возникало. Впрочем, пока это только разовый случай, и технологию предстоит подтвердить клиническими исследованиями.

Остерегайтесь подделок

Среди клеточных технологий, которые клиники используют для лечения пациентов, к сожалению, встречается довольно много сомнительных. Так, в США, как мы уже писали выше, официально одобрен только один вид терапии — для поддержания кроветворения. В то же время на июнь 2016 года в этой стране обнаруживалось 570 клиник, рекламирующих самые разнообразные применения стволовых клеток. И это феномен не сугубо американский — подобного хватает, в общем-то, везде.

Описание

Скриншот сайта клиники, предлагающей лечение стволовыми клетками овец

Вооружив читателя знаниями об актуальном состоянии регенеративной медицины, мы хотели бы напоследок упомянуть и основные ловушки, которые поджидают клиентов в рекламных текстах сомнительных клиник.

«Подобное лечится подобным». Вы можете встретить эти утверждения на сайтах, предлагающих лечение с помощью стволовых клеток растений или даже швейцарских овец. Вероятно, авторы подразумевают, что стволовые клетки разных живых организмов аналогичны. Увы, придется их разочаровать: никакие исследования этот тезис не подтверждают.

«Наивысшей степенью активности обладают эмбриональные клетки, их пересадка также осуществляется ближайшим родственникам». Мы уже говорили о том, чем заканчиваются такие пересадки. На данный момент в американской базе мировых клинических исследований нет ни одной технологии лечения, использующей эти клетки.

Длинные списки показаний к лечению. Некоторые клиники предлагают исцелить от десятков самых разнообразных болезней. Помним о том, что одобренные варианты терапии можно пересчитать по пальцам одной руки.

«Общее омоложение организма». Не очень ясно, что скрывается под этими словами. По всей видимости, это просто апелляция к метафоре «молодых клеток»: чем больше клеток, тем моложе организм.

«Лечение за рубежом». Эта фраза, обычно вызывающая образы заграничных блестящих клиник, в данном контексте должна скорее настораживать. Под зарубежными странами могут подразумеваться, например, Китай или страны Южной Америки, в которых, как отмечалось, стандарты клинических исследований невысоки, а данные не всегда прозрачны.

«Мы проводим успешную терапию стволовыми клетками уже более 20 лет». Стоит не полениться и свериться с законодательством страны, которая это лечение предлагает. В России, например, применять стволовые клетки для лечения разрешили только с начала 2017 года. Поэтому предыдущие 20 лет деятельность таких клиник была, видимо, весьма неоднозначной.

«Публикации». На некоторых сайтах можно встретить список публикаций по теме, подтверждающих эффективность терапии. Однако часто достаточно перехода по ссылке, чтобы обнаружить, что терапия показала какие-то результаты на мышах или на отдельных клеточных культурах. Из чего, конечно же, не следует эффективность и безопасность данного метода для людей.

III Конгресс по регенеративной медицине, вероятно, расскажет нам о последних достижениях из мира стволовых клеток. Но пока они остаются предметом активных споров и исследований, мы рекомендуем быть внимательными и с интересом следить за их судьбой с почтительного расстояния.

 Полина Лосева

Теги

МедицинаКлеточная биология

Ученые открыли ген, который поможет вылечить болезнь Дауна

https://ria.ru/20190523/1554852622.html

Ученые открыли ген, который поможет вылечить болезнь Дауна

Ученые открыли ген, который поможет вылечить болезнь Дауна — РИА Новости, 23. 05.2019

Ученые открыли ген, который поможет вылечить болезнь Дауна

Опыты на химерных мышах помогли американским молекулярным биологам выделить ген, повышенная активность которого ведет к развитию слабоумия у носителей синдрома… РИА Новости, 23.05.2019

2019-05-23T18:26

2019-05-23T18:26

2019-05-23T18:26

наука

сша

открытия — риа наука

биология

генетика

медицина

здоровье — общество

здоровье

/html/head/meta[@name=’og:title’]/@content

/html/head/meta[@name=’og:description’]/@content

https://cdnn21.img.ria.ru/images/141058/96/1410589630_0:313:6000:3688_1920x0_80_0_0_43fc24c37c487c5e36c0bfa7fc93d81c.jpg

СКВА, 23 мая – РИА Новости. Опыты на химерных мышах помогли американским молекулярным биологам выделить ген, повышенная активность которого ведет к развитию слабоумия у носителей синдрома Дауна. Их выводы и потенциальные методы «отключения» этого участка ДНК были представлены в журнале Cell Stem Cell. Синдром Дауна пока остается самой распространенной причиной развития слабоумия на Земле. В прошлом ученые считали, что он встречается в среднем у одного из восьми сотен жителей планеты, однако последние наблюдения американских врачей показывают, что частота его развития как минимум удвоилась.Все нарушения в умственном развитии у его носителей возникают по той причине, что в их ДНК содержится не две, а три копии 21-й хромосомы. В результате этого нарушается работа генов, отвечающих за формирование и работу мозга, из-за чего их носители отстают от сверстников в умственном развитии с самых первых дней жизни.За последние годы биологи открыли несколько генов и «проблемных» участков мозга, работа которых нарушается сильнее всего у носителей синдрома Дауна. Эти открытия оставляют надежду на создание генной терапии или препаратов, которые помогли бы исправить эти нарушения и позволили бы детям с лишней хромосомой нормально развиваться.Ученые, как отмечают Цзян и его коллеги, достаточно давно обратили внимание на то, что появление лишней 21 хромосомы в ДНК носителей этой болезни особым образом меняет то, как формировались тормозящие и возбуждающие нервные окончания в мозге зародыша. Что именно происходило, нейрофизиологи не могли сказать, так как опыты на зародышах грызунов и на срезах мозга пожилых носителей синдрома Дауна заканчивались тем, что их авторы приходили к противоположным выводам. Тем не менее, эти эксперименты показали, что проблемы с умственным развитием, скорее всего, были связаны с генами OLIG1 и OLIG2. Они отвечают за формирование так называемых ГАМК-нейронов, главных «тормозов» нашей нервной системы, причем первый участок ДНК подавляет их формирование, а второй – ускоряет этот процесс.Как именно нарушается их работа, ученые не знали. Цзян и его команда предположили, опираясь на итоги опытов с миниатюрными копиями мозга, что когнитивные проблемы у носителей синдрома Дауна развивались из-за чрезмерно высокой активности OLIG2 и избытка «тормозящих» рецепторов.Они проверили эту теорию необычным образом – взяли образцы тканей у людей, обладавших лишней 21 хромосомой, превратили их в стволовые клетки, способные превращаться в ГАМК-нейроны, и ввели их в мозг новорожденных мышей. В последующие дни и месяцы биологи наблюдали за развитием подобных «химерных» грызунов, отслеживая изменения в их поведении и в структуре мозга. Как оказалось, кора и другие отделы нервной системы подобных мышей содержали в себе значительно больше ГАМК-нейронов, чем аналогичные части тела их сородичей из контрольной группы, в чей мозг ученые ввели стволовые клетки с нормальным набором хромосом.Получив подобные результаты, Цзян и его коллеги проверили, что произойдет, если активность OLIG2 будет снижена до нормальных уровней при помощи коротких молекул РНК, мешавших клеткам мозга считывать этот участок генома. Подобная «генная терапия» завершилась полным успехом – число «лишних» клеток в мозге мышей заметно сократилось, благодаря чему новое поколение химер не страдало от серьезных проблем с памятью, характерных для первой группы грызунов.В частности, они так же хорошо запоминали незнакомые для них объекты и так же быстро находили выход из лабиринта, как и их сородичи с нормальным набором хромосом. Как надеются ученые, дальнейшие опыты с мышами и более детальное изучение работы OLIG2 поможет им найти полноценное лекарство от синдрома Дауна, которое не только будет действовать на зародыши и новорожденных детей, но и на взрослых носителей этой болезни.

https://sn.ria.ru/20150701/1107190193.html

https://ria.ru/20150803/1160551423.html

сша

РИА Новости

1

5

4.7

96

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

2019

РИА Новости

1

5

4.7

96

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

Новости

ru-RU

https://ria.ru/docs/about/copyright.html

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/

РИА Новости

1

5

4.7

96

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og. xn--p1ai/awards/

1920

1080

true

1920

1440

true

https://cdnn21.img.ria.ru/images/141058/96/1410589630_334:0:5667:4000_1920x0_80_0_0_8082b9c27c8303bfc02425977077a380.jpg

1920

1920

true

РИА Новости

1

5

4.7

96

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

РИА Новости

1

5

4.7

96

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

сша, открытия — риа наука, биология, генетика, медицина, здоровье — общество, здоровье

Наука, США, Открытия — РИА Наука, биология, генетика, Медицина, Здоровье — Общество, Здоровье

СКВА, 23 мая – РИА Новости. Опыты на химерных мышах помогли американским молекулярным биологам выделить ген, повышенная активность которого ведет к развитию слабоумия у носителей синдрома Дауна. Их выводы и потенциальные методы «отключения» этого участка ДНК были представлены в журнале Cell Stem Cell.

«Мы выяснили, что ген OLIG2 – одна из самых интересных «мишеней» для того, чтобы ликвидировать аномалии в развитии эмбриона, связанные с синдромом Дауна. Его подавление восстанавливает баланс между возбуждающими и тормозящими нейронами, что улучшает когнитивные функции после рождения», — заявил Пэн Цзян (Peng Jiang) из университета Ратгерс в Нью-Брунсвике (США)

Синдром Дауна пока остается самой распространенной причиной развития слабоумия на Земле. В прошлом ученые считали, что он встречается в среднем у одного из восьми сотен жителей планеты, однако последние наблюдения американских врачей показывают, что частота его развития как минимум удвоилась.

Все нарушения в умственном развитии у его носителей возникают по той причине, что в их ДНК содержится не две, а три копии 21-й хромосомы. В результате этого нарушается работа генов, отвечающих за формирование и работу мозга, из-за чего их носители отстают от сверстников в умственном развитии с самых первых дней жизни.

1 июля 2015, 13:31Наука

Ученые выяснили, почему поздние дети чаще страдают от синдрома ДаунаПоздние дети чаще становятся жертвами синдрома Дауна или других врожденных болезней из-за того, что хромосомы «переезжают» в будущие яйцеклетки не одновременно, а в разные периоды во время созревания половых клеток в организме женщин в возрасте.

За последние годы биологи открыли несколько генов и «проблемных» участков мозга, работа которых нарушается сильнее всего у носителей синдрома Дауна. Эти открытия оставляют надежду на создание генной терапии или препаратов, которые помогли бы исправить эти нарушения и позволили бы детям с лишней хромосомой нормально развиваться.

Ученые, как отмечают Цзян и его коллеги, достаточно давно обратили внимание на то, что появление лишней 21 хромосомы в ДНК носителей этой болезни особым образом меняет то, как формировались тормозящие и возбуждающие нервные окончания в мозге зародыша.

Что именно происходило, нейрофизиологи не могли сказать, так как опыты на зародышах грызунов и на срезах мозга пожилых носителей синдрома Дауна заканчивались тем, что их авторы приходили к противоположным выводам.

Тем не менее, эти эксперименты показали, что проблемы с умственным развитием, скорее всего, были связаны с генами OLIG1 и OLIG2. Они отвечают за формирование так называемых ГАМК-нейронов, главных «тормозов» нашей нервной системы, причем первый участок ДНК подавляет их формирование, а второй – ускоряет этот процесс.

Как именно нарушается их работа, ученые не знали. Цзян и его команда предположили, опираясь на итоги опытов с миниатюрными копиями мозга, что когнитивные проблемы у носителей синдрома Дауна развивались из-за чрезмерно высокой активности OLIG2 и избытка «тормозящих» рецепторов.

Они проверили эту теорию необычным образом – взяли образцы тканей у людей, обладавших лишней 21 хромосомой, превратили их в стволовые клетки, способные превращаться в ГАМК-нейроны, и ввели их в мозг новорожденных мышей. В последующие дни и месяцы биологи наблюдали за развитием подобных «химерных» грызунов, отслеживая изменения в их поведении и в структуре мозга.

Как оказалось, кора и другие отделы нервной системы подобных мышей содержали в себе значительно больше ГАМК-нейронов, чем аналогичные части тела их сородичей из контрольной группы, в чей мозг ученые ввели стволовые клетки с нормальным набором хромосом.

Получив подобные результаты, Цзян и его коллеги проверили, что произойдет, если активность OLIG2 будет снижена до нормальных уровней при помощи коротких молекул РНК, мешавших клеткам мозга считывать этот участок генома.

3 августа 2015, 19:30Наука

Ученые нашли проблемное место в мозге людей с синдромом ДаунаНейрофизиологи раскрыли механизмы развития слабоумия, характерного для людей, страдающих от синдрома Дауна, и нашли возможные способы починки центра их памяти и возвращения им нормальной способности запоминать новую информацию и учиться.

Подобная «генная терапия» завершилась полным успехом – число «лишних» клеток в мозге мышей заметно сократилось, благодаря чему новое поколение химер не страдало от серьезных проблем с памятью, характерных для первой группы грызунов.

В частности, они так же хорошо запоминали незнакомые для них объекты и так же быстро находили выход из лабиринта, как и их сородичи с нормальным набором хромосом.

Как надеются ученые, дальнейшие опыты с мышами и более детальное изучение работы OLIG2 поможет им найти полноценное лекарство от синдрома Дауна, которое не только будет действовать на зародыши и новорожденных детей, но и на взрослых носителей этой болезни.

Автономное трисомное спасение клеток синдрома Дауна

1. Samura O, Sekizawa A, Suzumori N, et al. Текущее состояние неинвазивного пренатального тестирования в Японии. J Obstet Gynaecol Res. 2017;43:1245–55. doi: 10.1111/jog.13373. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

2. Sago H, Sekizawa A. Общенациональный демонстрационный проект нового поколения секвенирования бесклеточной ДНК в материнской плазме в Японии: 1-летний опыт. Пренат Диагн. 2015;35:331–6. doi: 10.1002/pd.4539. [PubMed] [CrossRef] [Академия Google]

3. Ян А., Карриер Д., Пойтрас Д.Л. и др. Повышенная заболеваемость кожными опухолями и гиперпролиферация кератиноцитов в мышиной модели синдрома Дауна. ПЛОС ОДИН. 2016;11:e0146570. doi: 10. 1371/journal.pone.0146570. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

4. Hattori M, Fujiyama A, Taylor TD, et al. Последовательность ДНК хромосомы 21 человека. Природа. 2000;405:311–9. doi: 10.1038/35012518. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

5. Shukkur EA, Shimohata A, Akagi T, et al. Митохондриальная дисфункция и гиперфосфорилирование тау у Ts1Cje, мышиной модели синдрома Дауна. Хум Мол Жене. 2006; 15: 2752–62. дои: 10.1093/hmg/ddl211. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

6. Kurabayashi N, Sanada K. Повышенная доза DYRK1A и DSCR1 задерживает дифференцировку нейронов в клетках-предшественниках неокортекса. Гены Дев. 2013;27:2708–21. doi: 10.1101/gad.226381.113. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

7. Nakano-Kobayashi A, Awaya T, Kii I, et al. Пренатальная индукционная терапия нейрогенеза нормализует структуру и функцию мозга у мышей с синдромом Дауна. Proc Natl Acad Sci USA. 2017; 114:10268–73. doi: 10.1073/pnas. 1704143114. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

8. McElyea SD, Starbuck JM, Tumbleson-Brink DM, et al. Влияние пренатального лечения EGCG и снижения дозы Dyrk1a на черепно-лицевые особенности, связанные с синдромом Дауна. Хум Мол Жене. 2016;25:4856–69. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

9. de la Torre R, de Sola S, Hernandez G, et al. Безопасность и эффективность когнитивной тренировки плюс эпигаллокатехин-3-галлат у молодых людей с синдромом Дауна (TESDAD): двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2. Ланцет Нейрол. 2016;15:801–10. doi: 10.1016/S1474-4422(16)30034-5. [PubMed] [CrossRef] [Академия Google]

10. Incerti M, Horowitz K, Roberson R, et al. Пренатальное лечение предотвращает дефицит обучения в модели синдрома Дауна. ПЛОС ОДИН. 2012;7:e50724. doi: 10.1371/journal.pone.0050724. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

11. Reeves RH, Irving NG, Moran TH, et al. Модель мыши с синдромом Дауна демонстрирует дефицит обучения и поведения. Нат Жене. 1995; 11: 177–84. doi: 10.1038/ng1095-177. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

12. Sago H, Carlson EJ, Smith DJ, et al. Ts1Cje, модель мыши с частичной трисомией 16 для синдрома Дауна, демонстрирует отклонения в обучении и поведении. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95:6256–61. doi: 10.1073/pnas.95.11.6256. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

13. Sago H, Carlson EJ, Smith DJ, et al. Генетическое рассечение области, связанной с поведенческими аномалиями в моделях мышей с синдромом Дауна. Педиатр рез. 2000; 48: 606–13. doi: 10.1203/00006450-200011000-00009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

14. Amano K, Sago H, Uchikawa C, et al. Зависимая от дозировки гиперэкспрессия генов в трисомной области мышиной модели Ts1Cje при синдроме Дауна. Хум Мол Жене. 2004; 13:1333–40. дои: 10.1093/hmg/ddh254. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

15. Gardiner K, Fortna A, Bechtel L, et al. Мышиные модели синдрома Дауна: насколько они могут быть полезны? Сравнение генного состава хромосомы 21 человека с ортологичными участками генома мыши. Ген. 2003; 318: 137–47. doi: 10.1016/S0378-1119(03)00769-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

16. Holtzman DM, Santucci D, Kilbridge J, et al. Аномалии развития и возрастная нейродегенерация в мышиной модели синдрома Дауна. Proc Natl Acad Sci USA. 1996;93:13333–8. doi: 10.1073/pnas.93.23.13333. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

17. Richtsmeier JT, Zumwalt A, Carlson EJ, et al. Черепно-лицевые фенотипы в моделях сегментарно-трисомных мышей с синдромом Дауна. Am J Med Genet. 2002; 107: 317–24. doi: 10.1002/ajmg.10175. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

18. Guidi S, Stagni F, Bianchi P, et al. Пренатальная фармакотерапия восстанавливает развитие мозга у мышей с синдромом Дауна. Мозг. 2014; 137 (часть 2): 380–401. дои: 10.1093/мозг/awt340. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

19. Powers BE, Kelley CM, Velazquez R, et al. Добавка материнского холина в мышиной модели синдрома Дауна: влияние на внимание и морфологию нейронов базального ядра / субстанции безымянного у взрослого потомства. Неврология. 2017; 340:501–14. doi: 10.1016/j.neuroscience.2016.11.001. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

20. Rachubinski AL, Maclean KN, Evans JR, et al. Модулирование когнитивного дефицита и накопления тау в мышиной модели старения с синдромом Дауна посредством неонатальной имплантации нейральных клеток-предшественников. Опыт Геронтол. 2012;47:723–33. doi: 10.1016/j.exger.2012.06.013. [PubMed] [CrossRef] [Академия Google]

21. Hashimoto A, Naito AT, Lee JK, et al. Получение индуцированных плюрипотентных стволовых клеток от больных мышечной дистрофией Дюшенна и их индукция в кардиомиоциты. Int Heart J. 2016; 57: 112–7. doi: 10.1536/ihj.15-376. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

22. Ninomiya E, Hattori T, Toyoda M, et al. Глюкокортикоиды способствуют пролиферации нейронных клеток-предшественников, полученных из индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клеток + 2014;3:527. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

23. Масуда С., Мацуура К., Симидзу Т. Получение эндотелиальных клеток CD31+, полученных из иПС-клеток, с использованием трехмерной суспензионной культуры. Реген Тер. 2018; 9:1–9. doi: 10.1016/j.reth.2018.06.004. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

24. Kojima J, Fukuda A, Taira H, et al. Эффективное производство клеток линии трофобласта из индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клеток. Лаборатория Инвест. 2017;97:1188–1200. doi: 10.1038/labinvest.2016.159. [PubMed] [CrossRef] [Академия Google]

25. Ikemoto Y, Takayama Y, Fujii K, et al. Соматический мозаицизм, содержащий двойные мутации в PTCh2, выявляется путем образования индуцированных плюрипотентных стволовых клеток при синдроме невоидной базально-клеточной карциномы. J Med Genet. 2017; 54: 579–84. doi: 10.1136/jmedgenet-2016-104490. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

26. Lu S, Kanekura K, Hara T, et al. Кальций-зависимая протеаза как потенциальная терапевтическая мишень при синдроме Вольфрама. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111:E5292–5301. doi: 10.1073/pnas.1421055111. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

27. Сантостефано К.Е., Хамазаки Т., Биль Н.М. и соавт. Практическое руководство по исследованию индуцированных плюрипотентных стволовых клеток с использованием образцов пациентов. Лаборатория Инвест. 2015;95:4–13. doi: 10.1038/labinvest.2014.104. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

28. Teshigawara R, Cho J, Kameda M, et al. Механизм соматического репрограммирования человека в iPS-клетку. Лаборатория Инвест. 2017;97:1152–7. doi: 10.1038/labinvest.2017.56. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

29. Hibaoui Y, Grad I, Letourneau A, et al. Моделирование и спасение дефекта развития нервной системы при синдроме Дауна с использованием индуцированных плюрипотентных стволовых клеток монозиготных близнецов, дискордантных по трисомии 21. EMBO Mol Med. 2014;6:259–77. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

30. Li LB, Chang KH, Wang PR, et al. Коррекция трисомии при синдроме Дауна индуцирована плюрипотентными стволовыми клетками. Клеточная стволовая клетка. 2012;11:615–9. doi: 10.1016/j.stem.2012.08.004. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

31. Jiang J, Jing Y, Cost GJ, et al. Перевод дозовой компенсации на трисомию 21. Природа. 2013; 500: 296–300. doi: 10.1038/nature12394. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

32. Bershteyn M, Hayashi Y, Desachy G, et al. Клеточно-автономная коррекция кольцевых хромосом в индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клетках. Природа. 2014; 507:99–103. doi: 10.1038/nature12923. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

33. Hirota T, Ohta H, Powell BE, et al. Плодовитое потомство мышей с трисомией по стерильным половым хромосомам. Наука. 2017; 357:932–5. doi: 10.1126/science.aam9046. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

34. Kajiwara K, Tanemoto T, Wada S, et al. Модель терапии миеломенингоцеле плода с трехмерной кожей с использованием плюрипотентных стволовых клеток, полученных из амниотической жидкости. 2017 г.; 8:1701–13. doi: 10.1016/j.stemcr.2017.05.013. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

35. Okamura K, Sakaguchi H, Sakamoto-Abutani R, et al. Особенности однонуклеотидных изменений в индуцированных плюрипотентных стволовых клетках при различных типах нарушений репарации ДНК. Научный доклад 2016; 6: 26342. doi: 10.1038/srep26342. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

36. Okamura K, Toyoda M, Hata K, et al. Полноэкзомное секвенирование фибробласта и его линий иПС-клеток, полученных от пациента с диагнозом пигментная ксеродермия. Геномные данные. 2015;6:4–6. doi: 10.1016/j.gdata.2015.07.008. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

37. Fukawatase Y, Toyoda M, Okamura K, et al. ИПСК, полученные при атаксии телеангиэктазии, демонстрируют сохраненную чувствительность к рентгеновскому излучению и сниженную хромосомную нестабильность. Научный доклад 2014; 4:5421. doi: 10.1038/srep05421. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

38. Shiomi K, Kiyono T, Okamura K, et al. CDK4 и циклин D1 позволяют миогенным клеткам человека восстановить способность к росту без ущерба для потенциала дифференцировки. Джин Тер. 2011;18:857–66. doi: 10.1038/gt.2011.44. [PubMed] [CrossRef] [Академия Google]

39. Miyoshi H. Доставка генов в гемопоэтические стволовые клетки с использованием лентивирусных векторов. Методы Мол Биол. 2004; 246:429–38. [PubMed] [Google Scholar]

40. Egawa N, Nakahara T, Ohno S, et al. Белок E1 вируса папилломы человека типа 16 незаменим для поддержания репликации вирусного генома. Дж Вирол. 2012;86:3276–83. doi: 10.1128/ОВИ.06450-11. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

41. Williams BR, Prabhu VR, Hunter KE, et al. Анеуплоидия влияет на пролиферацию и спонтанную иммортализацию в клетках млекопитающих. Наука. 2008; 322: 703–9. doi: 10.1126/science.1160058. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

42. Gimeno A, García-Giménez JL, Audí L, et al. Снижение пролиферации клеток и более высокий окислительный стресс в фибробластах плодов с синдромом Дауна. Предварительное исследование. Biochim Biophys Acta — Mol Basis Dis. 2014; 1842: 116–25. doi: 10.1016/j.bbadis.2013.10.014. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

43. Murray A, Letourneau A, Canzonetta C, et al. Краткий отчет: изогенно-индуцированные линии плюрипотентных стволовых клеток взрослого человека с мозаичным синдромом Дауна моделируют ускоренное старение нейронов и нейродегенерацию. Стволовые клетки. 2015;33:2077–84. дои: 10.1002/основа.1968. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

44. Epstein CJ. Синдром Дауна (трисомия 21). В: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS и др., редакторы. Метаболические и молекулярные основы наследственных заболеваний. 8-е изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: McGraw-Hill, 2001. стр. 1223–56.

45. Conlin LK, Thiel BD, Bonnemann CG, et al. Механизмы мозаицизма, химеризма и однородительской дисомии, выявленные с помощью анализа массива однонуклеотидных полиморфизмов. Хум Мол Жене. 2010;19:1263–75. дои: 10.1093/hmg/ddq003. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

46. Shi Q, Adler ID, Zhang J, et al. Заболеваемость мозаичными клеточными линиями in vivo и неправильной сегрегацией хромосомы 21 в лимфоцитах in vitro пациентов с трисомией 21: обнаружение с помощью флуоресцентной гибридизации in situ на двуядерных лимфоцитах. Хам Жене. 2000; 106: 29–35. doi: 10.1007/s0043

005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

47. Malik S, Vinukonda G, Vose LR, et al. Нейрогенез продолжается в третьем триместре беременности и подавляется преждевременными родами. Дж. Нейроски. 2013;33:411–23. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4445-12.2013. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Возможно более раннее вмешательство при синдроме Дауна, результаты исследования

Может ли окислительный стресс, состояние, которое, как известно, вызывает воспаление и разрушение клеток, влиять на траекторию развития клеток синдрома Дауна?

Исследователи из Школы фармации и фармацевтических наук Скаггса Университета Колорадо недавно опубликовали результаты, изучающие ранние стадии развития нервной системы.

То, что они обнаружили, может стать основой для более раннего вмешательства и объяснить различия в тяжести расстройства.

Синдром Дауна — это сложное заболевание, поражающее 1 из 700 детей, рожденных в Соединенных Штатах. Это вызвано дополнительной копией хромосомы 21, известной как трисомия 21. Трисомия 21 изменяет способ развития тела и мозга ребенка. Люди с синдромом Дауна обычно рождаются с аномалиями развития, неврологическими нарушениями, интеллектуальными нарушениями и повышенным риском хронических заболеваний.

С возрастом у людей с синдромом Дауна проявляется когнитивный дефицит различной степени и развивается болезнь Альцгеймера с ранним началом, состояния, связанные с повышенным уровнем окислительного стресса. Как в эпидемиологических исследованиях, так и в исследованиях in vitro сообщалось о повышенных маркерах системного окислительного стресса у людей с синдромом Дауна.

Другой подход к изучению развития нервной системы

Исследование под руководством доцента Джеймса Роеда, доктора философии, было направлено на определение того, играет ли окислительный стресс роль в дифференцировке до того, как клетки разовьются в нейроны. Они использовали индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК), клетки, полученные от человека и генетически модифицированные, чтобы действовать как эмбриональные стволовые клетки. ИПСК способны образовывать все типы взрослых клеток. Полученные данные представляют собой значительный отход от существующих моделей синдрома Дауна.

Многое из того, что известно о трисомии 21, основано на моделях животных. По словам Роеде, эти модели далеки от оптимальных.

«Обычно, если вы проводите подобные исследования развития, вы используете модель мыши. И тогда вы сможете останавливать животных на всех этапах и исследовать различия», — сказал Роэде. «Но у людей синдром Дауна вызывается трисомией 21-й хромосомы. У мышей гены, расположенные на 21-й хромосоме, разделены на три разные хромосомы. Так что это не так просто, как человеческое состояние, потому что вы имеете дело с генами, которые трижды повторяются у животных, но не у человека. Так что это создает беспорядочный сценарий».

Даже исследования с использованием стволовых клеток не учитывали биохимию на тех этапах, которые изучали Роэде и его команда. В большинстве исследований, основанных на иПСК, рассматривается дегенерация и регенерация нейронов с дифференцированными типами клеток. В этих исследованиях не рассматривалось, как биохимия может отличаться в клетках с синдромом Дауна, когда они переходят от плюрипотентных стволовых клеток к дифференцированным нейронам.

«По сути, они могут использовать два разных метода, чтобы сделать нейрон из нормальной стволовой клетки, и совершенно другой метод, чтобы сделать его из клетки с синдромом Дауна», — сказал Роэде. «Мы хотели использовать стандартный протокол и выяснить, чем модель с трисомией 21 отличается от модели с нормальным числом хромосом».

Последствия окислительного стресса

Группа ученых предположила, что повышенный окислительный стресс у людей с синдромом Дауна также будет проявляться на клеточном уровне, приводя к нарушению регуляции дифференцировки нейронов.

Исследователи рассмотрели четыре стадии: стадию стволовых клеток, промежуточную стадию между стволовыми клетками и нейральными предшественниками, промежуточную стадию между незрелыми и зрелыми нейральными предшественниками и, наконец, зрелые нейральные предшественники.

Исследователи изучили, что происходит в контрольных клетках и клетках с трисомией 21, когда они перемещаются из стволовых клеток в нейронные клетки-предшественники. Как только она становится нервной клеткой-предшественником, у нее есть два пути: преобразование в нейрон или в глиальную клетку. Глиальные клетки обеспечивают метаболическую поддержку нейронов.

«Сравнивая соотношение нейронов и глиальных клеток, люди с синдромом Дауна, как правило, имеют больше глиальных клеток, чем нейронов по сравнению с типичным развитием», — сказал Роеде. «Для нас это прямо говорит о том, что происходит что-то, связанное с развитием нервной системы».

Возможные вмешательства

В лаборатории докторант Кендра Праттон взяла на себя большую часть работы по изучению каждого из этапов.

«Я очень горжусь этой газетой и всегда люблю напоминать себе об общей картине, пока я так усердно работаю, чтобы в конечном итоге улучшить здоровье, благополучие и качество жизни людей с синдромом Дауна», — сказал Пруттон. «Я понимаю, что эти механистические исследования на клеточном уровне могут быть не самыми захватывающими или привлекательными, но они абсолютно необходимы, чтобы предоставить больше возможностей для будущих исследований и потенциальных вмешательств».

Результаты свидетельствуют о том, что трисомия 21 влияет на пути, связанные с развитием заболевания.

«Эта статья показывает, что у нас больше спонтанной дифференцировки в стволовых клетках с синдромом Дауна, чем в нормальных стволовых клетках», — сказал Роэде. «Мы также показываем, как клетки с синдромом Дауна, когда они движутся в направлении превращения в нейроны, похоже, склонны не хотеть быть нейронами — то есть они хотят быть больше похожими на глиальные клетки. Так что это также согласуется с тем, что мы видим в патологии человека».