Содержание
9 отзывов, запись на приём, где принимает – Москва – НаПоправку
Отзывы противоречивые
Давно решила написать отзыв о врачах, с которыми пришлось столкнуться во время беременности и подготовки к ней. Начну с того, что у нас с мужем долго не получалось забеременеть, порядка 4 лет, в итоге решились на ЭКО, которое закончилось удачно, с первого раза, и сейчас у нас растет замечательная девочка. ЭКО делали в Перинатальном Медицинском Центре на Севастопольском, у врача Тихомировой Марины Сергеевны, врачом осталась очень довольна. Замечательный врач, очень отзывчивая, постоянно была на связи и во всем помогла, отвечала на любые вопросы.После удачной попытки ЭКО, отправились мы на первый скрининг, к врачу Белковская Марина Эдуародовна, начитались отзывов, что очень хороший специалист, в итоге она по УЗИ констатировала повышенную предрасположенность к синдрому Дауна, на основании измерения толщины воротникового пространства, все остальное, в том числе результаты крови были в норме.
Сделал замечательные фотографии малышки. Вообщем, именно ему я очень благодарна, что в тот момент успокоил меня и отговорил от кардиоцентеза.Гнетецкая Валентина Анатольевна (Генетик) в рейтинге лучших докторов Москвы. Отзывы, фото Генетик Гнетецкая Валентина Анатольевна
Гнетецкая Валентина Анатольевна
Генетик принимает в следующих клиниках:Валентина Анатольевна — Акушер-гинеколог, генетик, руководитель медико-генетического центра. Проводит медико-генетическое консультирование при бесплодии, невынашивании беременности, неудачах при применении вспомогательных репродуктивных технологий, а также при наличии в семье наследственных заболеваний. Дает консультации по вопросам пренатального скрининга, результатам ультразвукового исследования, при подозрении на внутриутробную инфекцию, прогноза здоровья плода.
Владеет всеми методами инвазивной пренатальной диагностики (амниоцентез, кордоцентез, биопсия хориона) и фетальной хирургии (торакоцентез, лапароцентез).Образование
Курсы повышения квалификации
Опыт работы
Специализация
Валентина Анатольевна — отзывы
Врач расположил к общению
Врач расположил к общению, посмотрел меня и выписал рецепт. Прием меня устроил. Святослав
Сразу видно, что доктор высококвалифицированный специалист
Сразу видно, что доктор высококвалифицированный специалист, обратил внимание на все мои жалобы. Посещение вопросов не оставило. Альберт
Доктор приветливый
Доктор приветливый, сообщил что у меня частая проблема и доступно рассказал как лечиться. Прием меня устроил. Nat
Сразу видно, что доктор профессионал
Сразу видно, что доктор профессионал, практически сразу поставил диагноз и выписал лекарства. Посещение было своевременным. Ильдар
Регулярно обращаюсь к этому доктору
Регулярно обращаюсь к этому доктору, сообщил что у меня частая проблема и прописал курс лечения. Все рекомендации врача мне понятны.
Валентин
Врач внимательный
Врач внимательный, сказал что у меня частая проблема и дал инструкции по лечению. Хочется порекомендовать доктора друзьям. Рудольф
Регулярно обращаюсь к этому врачу
Регулярно обращаюсь к этому врачу, сказал что у меня частая проблема и прописал курс лечения. Буду порекомендовать врача знакомым. Степан
Сразу видно, что доктор профессионал
Сразу видно, что доктор профессионал, посмотрел меня и прописал курс лечения. Понравилось дружелюбное отношение доктора ко мне. Марина
Специалист хороший
Специалист хороший, кое-что уточнил и диагностировал обострение. Все рекомендации врача мне понятны. Lara
Специалист приятный
Специалист приятный, практически сразу определил проблему и дал рекомендации. Посещение было своевременным. Petr
Сразу видно, что врач профессионал
Сразу видно, что врач профессионал, кое-что уточнил и поставил диагноз. В беседе с доктором мы выяснили все детали. Жека
Чтобы написать отзыв, вам необходимо авторизоваться
Гнетецкая Валентина Анатольевна — генетик, Москва
Акушер-гинеколог, генетик, руководитель медико-генетического центра.
Проводит медико-генетическое консультирование при бесплодии, невынашивании беременности, неудачах при применении вспомогательных репродуктивных технологий, а также при наличии в семье наследственных заболеваний. Дает консультации по вопросам пренатального скрининга, результатам ультразвукового исследования, при подозрении на внутриутробную инфекцию, прогноза здоровья плода. Владеет всеми методами инвазивной пренатальной диагностики (амниоцентез, кордоцентез, биопсия хориона) и фетальной хирургии (торакоцентез, лапароцентез).Акушер-гинеколог, генетик, руководитель медико-генетического центра. Проводит медико-генетическое консультирование при бесплодии, невынашивании беременности, неудачах при применении вспомогательных репродуктивных технологий, а также при наличии в семье наследственных заболеваний. Дает консультации по вопросам пренатального скрининга, результатам ультразвукового исследования, при подозрении на внутриутробную инфекцию, прогноза здоровья плода. Владеет всеми методами инвазивной пренатальной диагностики (амниоцентез, кордоцентез, биопсия хориона) и фетальной хирургии (торакоцентез, лапароцентез).
- Диплом по специальности «Лечебное дело (Лечебно-профилактическое дело)», Московский государственный медико-стоматологический университет, лечебный факультет (1993 г.)
- Ординатура по специальности «Акушерство и гинекология «, Цетр планирования семьи и репродукции (1995 г.)
Услуги:
- планирование беременности;
- пренатальная диагностика;
- наблюдение детей с особенностями развития;
- генетическое консультирование семейных пар;
- неинвазивный генетический тест;
- биопсия хориона;
- амниоцентез;
- кордоцентез;
- генетическое консультирование детей;
- неинвазивный пренатальный тест НИПТ.
Гнетецкая Валентина Анатольевна, Россия, Москва, Можайское шоссе, дом 2
Акушерство, перинатология
Аллергология, иммунология
Анестезиология и реаниматология
Артроскопия и артрология
Ветеринария
Гастроэнтерология
Гематология, трансфузиология
Гемодиализ, нефрология
Генетика
Гинекология, эндоскопическая гинекология
Дезинфекция и стерилизация
Дерматология, венерология
Детская хирургия
Детские болезни: педиатрия, неонатология
Диетология, лечебное питание
Инфекционные болезни, ВИЧ, паразитология
Информационные технологии, телемедицина
Кардиология
Кардиохирургия
Косметология, лечебная косметика
Косметологическая, пластическая хирургия
Лабораторная диагностика, анализы
Лапароскопия (эндоскопическая хирургия)
Логопедия
ЛОР: отолариноларингология, эндоринохирургия
Маммология
Медицинское право
Микробиология, вирусология
Наркология
Народные средства, нетрадиционная медицина
Неврология
Нейрохирургия
Онкология
Офтальмология — глазные болезни
Проктология
Психиатрия
Психология
Психотерапия
Пульмонология
Ревматология
Радиология: рентген, УЗИ, КТ, МРТ
Рефлексотерапия, иглоукалывание, Су Джок
Санитария, гигиена, эпидемиология
Сексология и сексопатология
Сестринское дело, уход за больными
Скорая помощь, медицина катастроф, военная медицина
Сосудистая хирургия, ангиология, флебология
Стоматология
Судебная медицина, патанатомия
Терапия
Торакальная и торакоскопическая хирургия
Травматология и ортопедия
Трансплантология
Туберкулез — фтизиатрия
Урология и андрология, эндоурология
Фармакология, токсикология
Физиотерапия, реабилитация, массаж, ЛФК, курортология
Функциональная диагностика
Хирургия общая и абдоминальная
Челюстно-лицевая хирургия
ЭКО, ИКСИ, ВРТ, репродуктология: лечение бесплодия
Экономика и организация здравоохранения, страхование
Эндокринология, диабет
Эндоскопия
Клиника Мать и дитя на Савеловской | Отзывы, адрес, врачи, записаться онлайн
Акушер-гинеколог, УЗИ-диагност 31 года опыта
Записаться
Генетик 26 года опыта
ЗаписатьсяГинеколог-эндокринолог 21 года опыта
Записаться
Акушер-гинеколог, Гинеколог-эндокринолог 35 года опыта
Записаться
Записаться
Акушер-гинеколог 15 года опыта
Записаться
Генетик 7 года опыта
Записаться
УЗИ-диагност 21 года опыта
Записаться
Акушер-гинеколог, Генетик 13 года опыта
Записаться
УЗИ-диагност 18 года опыта
Записаться
отзывы, лучшие генетики, запись на прием
Генетик – это врач, изучающий генетические особенности организма и занимающийся лечением заболеваний, которые имеют наследственную предрасположенность.
В его обязанности входит:
- постановка диагноза и определение типа наследования;
- установка вероятности риска рецидива болезни;
- назначение лечения;
- исследование вопросов рождения здоровых детей.
В списке нашего сайта опубликованы исключительно высококвалифицированные врачи-генетики Московской области, имеющие все необходимые сертификаты для осуществления врачебной практики. Большинство генетиков кандидаты медицинских наук и врачи высшей категории с огромным стажем работы. Отзывы и рейтинги врачей позволят выбрать вам, наиболее подходящего специалиста генетика в Московской области.
Развернуть
Найдено 3 врача
Принимает детей
и взрослых
Акушер , Генетик , Гинеколог
Стаж 24 года / Врач высшей категории, Кандидат медицинских наук
Клиника: Клинический Госпиталь Лапино Мать и Дитя
Стоимость приема — 6100р.
Запись на прием
Акушер-гинеколог, генетик, руководитель медико-генетического центра. Проводит медико-генетическое консультирование при бесплодии, невынашивании беременности, неудачах при применении вспомогательных репродуктивных технологий, а также при наличии в семье наследственных заболеваний. Дает консультации по вопросам пренатального скрининга, результатам…→
Запись на прием
г. Лапино, Одинцовский р-н д. Лапино 1-е Успенское шоссе, д. 111
Принимает детей
и взрослых
Акушер , Генетик , Гинеколог
Стаж 12 лет
Клиника: Клинический Госпиталь Лапино Мать и Дитя
Стоимость приема — 3600р.
Запись на прием
Проводит медико-генетическое консультирование при бесплодии, невынашивании беременности, неудачах при применении вспомогательных репродуктивных технологий, а также при наличии в семье наследственных заболеваний, консультации по вопросам пренатального скрининга на патологию плода, результатам ультразвукового исследования, при подозрении на…→
Запись на прием
г. Лапино, Одинцовский р-н д. Лапино 1-е Успенское шоссе, д. 111
Принимает детей
и взрослых
Генетик
Стаж 5 лет
Клиника: Клинический Госпиталь Лапино Мать и Дитя
Стоимость приема — 3600р.
Запись на прием
Генетик. Оказывает консультативно-диагностическую помощь пациентам с наследственной и врожденной патологией, семейным парам с отягощенным акушерским анамнезом, бесплодием, невынашиванием беременности, неудачами при применении вспомогательных репродуктивных технологий, консультирование беременных по вопросам пренатальной диагностики и прогноза…→
Запись на прием
г. Лапино, Одинцовский р-н д. Лапино 1-е Успенское шоссе, д. 111
Врач Гнетецкая Валентина Анатольевна записаться на прием в Москве онлайн
Рейтинг 4.
78
★★★★★
★★★★★
+7 (499) 969-27-67
Врач высшей категорииАкушер-гинеколог, генетик, руководитель медико-генетического центра. Проводит медико-генетическое консультирование при бесплодии, невынашивании беременности, неудачах при применении вспомогательных репродуктивных технологий, а также при наличии в семье наследственных заболеваний. Дает консультации по вопросам пренатального скрининга, результатам ультразвукового исследования, при подозрении на внутриутробную инфекцию, прогноза здоровья плода. Владеет всеми методами инвазивной пренатальной диагностики (амниоцентез, кордоцентез, биопсия хориона) и фетальной хирургии (торакоцентез, лапароцентез).
Уважаемые посетители, запись на прием не ведётся.
Уважаемые посетители, запись к данному врачу не ведётся.
Подробная информация
Образование
- Диплом по специальности «Лечебное дело (Лечебно-профилактическое дело)», Московский государственный медико-стоматологический университет, лечебный факультет (1993 г.)
- Ординатура по специальности «Акушерство и гинекология», Цетр планирования семьи и репродукции (1995 г.)
Курсы повышения квалификации
«Клиническая генетика» (1995 г.) «Гинекология» (2013 г.)
Опыт работы
Заведующая отделением пренатальной диагностики, Центр планирования семьи и репродукции (1995-2013 гг.
) Руководит медико-генетическим центром и консультирует в клиниках группы компаний (с ) (2013 г.)
Специализация
Услуги:
- планирование беременности;
- пренатальная диагностика;
- наблюдение детей с особенностями развития;
- генетическое консультирование семейных пар;
- неинвазивный генетический тест;
- биопсия хориона;
- амниоцентез;
- кордоцентез;
- генетическое консультирование детей;
- неинвазивный пренатальный тест НИПТ.
Отзывы
Врачи поблизости
Рейтинг 4.
75
★★★★★
★★★★★
Вы можете записаться по телефону +7 (499) 969-27-67
Приём в следующих клиниках
Пока нет отзывов.
Рейтинг 4.4
★★★★★
★★★★★
Вы можете записаться по телефону +7 (499) 969-27-67
Приём в следующих клиниках
Пока нет отзывов.
Рейтинг 4.2
★★★★★
★★★★★
Вы можете записаться по телефону +7 (499) 969-27-67
Приём в следующих клиниках
Пока нет отзывов.
Рейтинг 4.2
★★★★★
★★★★★
Вы можете записаться по телефону +7 (499) 969-27-67
Приём в следующих клиниках
Пока нет отзывов.
Рейтинг 4.35
★★★★★
★★★★★
Вы можете записаться по телефону +7 (499) 969-27-67
Приём в следующих клиниках
Пока нет отзывов.
Рейтинг 4
★★★★★
★★★★★
Вы можете записаться по телефону +7 (499) 969-27-67
Приём в следующих клиниках
Пока нет отзывов.
+7 (499) 969-27-67
мутации гена KIAA1109 у выживших пациентов с синдромом Алькурая-Кучинскаса: обзор литературы | BMC Medical Genetics
Gueneau L, Fish RJ, Shamseldin HE, Voisin N, Tran Mau-Them F, Preiksaitiene E, Monroe GR, Lai A, Putoux A, Allias F, et al. Варианты KIAA1109 связаны с тяжелым нарушением развития мозга и артрогрипозом. Am J Hum Genet. 2018; 102 (1): 116–32.
CAS Статья Google ученый
Shrine N, Portelli MA, John C., Soler Artigas M, Bennett N, Hall R, Lewis J, Henry AP, Billington CK, Ahmad A, et al. Умеренная и тяжелая астма у лиц европейского происхождения: исследование ассоциации на уровне всего генома. Ланцет Респир Мед. 2019; 7 (1): 20–34.
Артикул Google ученый
Глас Дж., Сталльхофер Дж., Рипке С., Ветцке М., Пфенниг С., Кляйн В., Эпплен Дж. Т., Грига Т., Шиман Ю., Лахер М. и др. Новые генетические маркеры риска язвенного колита в области IL2 / IL21 находятся в эпистазе с IL23R и предполагают общий генетический фон для язвенного колита и целиакии.Am J Gastroenterol. 2009. 104 (7): 1737–44.
CAS Статья Google ученый
Баласопулу А., Станкович Б., Панайотара А., Никчевич Г., Петерс Б.А., Джон А., Мендрину Е., Стратопулос А., Легаки А.И., Статакопулу В. и др. Новые варианты генетического риска детской целиакии. Hum Genomics. 2016; 10 (1): 34.
Артикул Google ученый
Plaza-Izurieta L, Castellanos-Rubio A, Irastorza I, Fernandez-Jimenez N, Gutierrez G, Cegec BJR.Пересмотр исследований полногеномных ассоциаций (GWAS) при целиакии: исследование репликации в испанской популяции и анализ экспрессии генов-кандидатов.
J Med Genet. 2011. 48 (7): 493–6.
CAS Статья Google ученый
Луахчи С., Аллам I, Рааф Н., Беркани Л., Бухареф А., Абдессемед А., Халдун Н., Бахаз Н., Ладжуз-Резиг А., Неббаб А. и др. Ассоциация rs6822844 в локусе KIAA1109 / TENR / IL2 / IL21 с ревматоидным артритом у населения Алжира.HLA. 2016; 87 (3): 160–4.
CAS Статья Google ученый
Schrodi SJ. Полногеномное сканирование ассоциации при псориазе: новые взгляды на хронические воспалительные заболевания. Эксперт Рев Клин Иммунол. 2008. 4 (5): 565–71.
CAS Статья Google ученый
Киани А.К., Джон П., Бхатти А., Зия А., Шахид Г., Ахтар П., Ван Х, Демирчи Ф.Й., Камбох М.И. Ассоциация 32 локусов риска диабета 1 типа у пакистанских пациентов.Диабет Res Clin Pract. 2015; 108 (1): 137–42.
CAS Статья Google ученый
Ян М.М., Лай Т.Й., Там П.О., Чианг ЮЗ, Чан С.К., Лук ФО, Нг Т.К., Пан С.П. CFH 184G как генетический маркер риска переднего увеита у китайских женщин. Mol Vis. 2011; 17: 2655–64.
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Bonnelykke K, Matheson MC, Pers TH, Granell R, Strachan DP, Alves AC, Linneberg A, Curtin JA, Warrington NM, Standl M, et al.Мета-анализ полногеномных ассоциативных исследований выявил десять локусов, влияющих на аллергическую сенсибилизацию. Нат Жене. 2013. 45 (8): 902–6.
CAS Статья Google ученый
Тиндалл Е.А., Хоанг Х.Н., Саути М.К., Инглиш Д.Р., Хоппер Дж.Л., Джайлз Г.Г., Севери Г., Хейс В.М. Локус 4q27 и риск рака простаты. BMC Рак. 2010; 10: 69.
Артикул Google ученый
Qiao Z, Jiang Y, Wang L, Wang L, Jiang J, Zhang J. Мутации в KIAA1109, CACNA1C, BSN, AKAP13, CELSR2 и HELZ2 связаны с прогнозом рака эндометрия.
Фронт Жене. 2019; 10: 909.
Артикул Google ученый
Охара О., Нагасе Т., Исикава К., Накадзима Д., Охира М., Секи Н., Номура Н. Конструирование и характеристика библиотек кДНК человеческого мозга, подходящих для анализа клонов кДНК, кодирующих относительно большие белки.ДНК Res. 1997. 4 (1): 53–9.
CAS Статья Google ученый
Кикуно Р., Нагасе Т., Исикава К., Хиросава М., Миядзима Н., Танака А., Котани Н., Номура Н., Охара О. Предсказание кодирующих последовательностей неопознанных генов человека. XIV. Полные последовательности 100 новых клонов кДНК из мозга, которые кодируют большие белки in vitro. ДНК Res. 1999. 6 (3): 197–205.
CAS Статья Google ученый
Ким М.С., Пинто С.М., Гетнет Д., Нируджоги Р.С., Манда СС, Чаеркади Р., Мадугунду А.К., Келкар Д.С., Иссерлин Р.
, Джайн С. и др. Черновая карта протеома человека. Природа. 2014; 509 (7502): 575–81.
CAS Статья Google ученый
Шамсельдин Е.П., Курди В., Альмусафри Ф., Алнемер М., Алкафф А., Бабай З., Альхашем А., Тулбах М., Альсахан Н., Хан Р. и др. Молекулярная аутопсия в медицине матери и плода. Genet Med. 2018; 20 (4): 420–7.
CAS Статья Google ученый
Jeng EE, Bhadkamkar V, Ibe NU, Gause H, Jiang L, Chan J, Jian R, Jimenez-Morales D, Stevenson E, Krogan NJ, et al. Систематическая идентификация регуляторов патогенеза Legionella pneumophila клетками-хозяевами с использованием полногеномного CRISPR-скрининга. Клеточный микроб-хозяин. 2019; 26 (4): 551–63 e556.
CAS Статья Google ученый
Верстрекен П., Охьяма Т., Хаутер С., Хабетс Р.Л., Лин Ю.К., Свон Л.Э., Ли К.Дж., Венкен К.
Дж., Де Камилли П., Беллен Х.Дж.Tweek, эволюционно консервативный белок, необходим для рециклинга синаптических пузырьков. Нейрон. 2009. 63 (2): 203–15.
CAS Статья Google ученый
Мутусами Б., Селван ЛДН, Нгуен Т.Т., Манодж Дж., Стависки Е.В., Джайсвал Б.С., Ван В., Раджа Р., Рампрасад В.Л., Гупта Р. и др. Секвенирование следующего поколения выявляет новые мутации при умственной отсталости, сцепленной с Х-хромосомой. ОМИКС. 2017; 21 (5): 295–303.
CAS Статья Google ученый
Ван К., Ли М., Хаконарсон Х. ANNOVAR: функциональная аннотация генетических вариантов на основе данных высокопроизводительного секвенирования. Nucleic Acids Res. 2010; 38 (16): e164.
Артикул Google ученый
Аутон А., Брукс Л.Д., Дурбин Р.М., Гаррисон Е.П., Канг Х.М., Корбел Дж.О., Маркини Д.Л., Маккарти С.
, Маквин Г.А., Абекасис Г.Р. Глобальный справочник по генетической изменчивости человека. Природа. 2015; 526 (7571): 68–74.
Артикул Google ученый
Karczewski KJ, Weisburd B, Thomas B, Solomonson M, Ruderfer DM, Kavanagh D, Hamamsy T., Lek M, Samocha KE, Cummings BB, et al. Браузер ExAC: отображение справочной информации из более чем 60 000 экзомов. Nucleic Acids Res. 2017; 45 (D1): D840–5.
CAS Статья Google ученый
Sim NL, Kumar P, Hu J, Henikoff S, Schneider G, Ng PC. Веб-сервер SIFT: прогнозирование эффектов аминокислотных замен на белки.Nucleic Acids Res. 2012; 40 (выпуск веб-сервера): W452–7.
CAS Статья Google ученый
Аджубей И.А., Шмидт С, Пешкин Л, Раменский В.Е., Герасимова А, Борк П, Кондрашов А.С., Сюняев СР. Метод и сервер для прогнозирования разрушительных миссенс-мутаций. Нат методы. 2010. 7 (4): 248–9.
CAS Статья Google ученый
Schwarz JM, Cooper DN, Schuelke M, Seelow D.MutationTaster2: предсказание мутаций для возраста глубокого секвенирования. Нат методы. 2014; 11 (4): 361–2.
CAS Статья Google ученый
Кирчер М., Виттен Д.М., Джейн П., О’Роак Б.Дж., Купер Г.М., Шендур Дж. Общая схема оценки относительной патогенности генетических вариантов человека. Нат Жене. 2014; 46 (3): 310–5.
CAS Статья Google ученый
Миллер Д.Т., Адам М.П., Арадья С., Бизекер Л.Г., Бротман А.Р., Картер Н.П., Чёрч Д.М., Кролла Д.А., Эйхлер Э.Е., Эпштейн С.Дж. и др. Утверждение консенсуса: хромосомный микрочип — это клинический диагностический тест первого уровня для людей с пороками развития или врожденными аномалиями. Am J Hum Genet. 2010. 86 (5): 749–64.
CAS Статья Google ученый
Stallhofer J, Denk GU, Glas J, Laubender RP, Goke B, Rust C, Brand S, Pusl T.Анализ вариантов гена IL2 / IL21 при холестатических заболеваниях печени показывает связь с первичным склерозирующим холангитом. Пищеварение. 2011. 84 (1): 29–35.
CAS Статья Google ученый
Алазами А.М., Патель Н., Шамселдин Х.Э., Анази С., Аль-Досари М.С., Альзахрани Ф., Хиджази Х., Альшаммари М., Алдахмеш М.А., Салих М.А. и др. Ускорение открытия новых генов-кандидатов при нейрогенетических расстройствах за счет секвенирования всего экзома предварительно проверенных множественных кровнородственных семей.Cell Rep. 2015; 10 (2): 148–61.
CAS Статья Google ученый
Кварнунг М., Тайлан Ф., Нильссон Д., Андерлид Б.М., Мальмгрен Х., Лагерстедт-Робинсон К., Холмберг Э.
, Бурштедт М., Норденшельд М., Нордгрен А. и др. Геномный скрининг при редких заболеваниях: новые мутации и фенотипы, выдвигая на первый план ALG14 как новую причину тяжелой умственной отсталости. Clin Genet. 2018; 94 (6): 528–37.
CAS Статья Google ученый
Филатова А., Фрейре В., Лозье Е., Коновалов Ф., Бессонова Л., Юдина Е., Гнетецкая В., Канивец И., Коростелев С., Скоблов М. Новые варианты KIAA1109, влияющие на сплайсинг в русской семье с синдромом АЛКУРАЯ-КУЦИНСКАС. Clin Genet. 2019; 95 (3): 440–1.
CAS Статья Google ученый
Cabet S, Putoux A, Buenerd A, Gueneau L, Reymond A, Thia EWH, Lai AHM, Schindewolf EM, Sanlaville D, Lesca G, et al. Особенности пренатальной церебральной визуализации нового синдромного объекта, связанного с патогенными вариантами KIAA1109, имитирующими тубулинопатию.Prenat Diagn. 2019; 40 (2): 276–81.
Новые варианты KIAA1109, влияющие на сплайсинг в российской семье с синдромом АЛКУРАЯ-КУЦИНСКАС
Уважаемый проф.
Вейтия!
Большое спасибо за просмотр нашего письма в редакцию «Новые варианты KIAA1109, влияющие на сплайсинг в русской семье с синдромом Алькурая-Кучинскаса». Мы также благодарим рецензентов за их бесплатные комментарии и предложения. Мы внимательно изучили комментарии и соответствующим образом отредактировали рукопись.Наши ответы приведены ниже по пунктам.
Мы надеемся, что вы найдете наши ответы удовлетворительными и что рукопись теперь приемлема для публикации. Искренне Ваш, Александра Ю. Филатова, Автор, ответственный за переписку Лаборатория функциональной геномики, ФГБУ «Научный центр медицинской генетики», г. Москворечье ул., 1, 115522, Москва, Российская Федерация Тел. / Факс: +74996128045, e-mail: [email protected]
Рецензент №1
Спасибо за конструктивные комментарии к нашей рукописи.Ниже приведены наши ответы по пунктам:
1. Первое описание тяжелого летального исхода было в PMID: 25558065.
Ответ: Спасибо за ваш комментарий. Мы добавили эту ссылку в текст рукописи (страница 3).
2. Гипоплазия мозжечка — очень частый признак летального проявления синдрома. Прокомментируйте морфологию мозжечка на пренатальном УЗИ.
Ответ: Согласно принятому в России протоколу УЗИ на сроке 13-14 недель гестации мы не проводили измерения мозжечка.На момент исследования мы не выявили каких-либо особенностей мозжечка, поэтому его описание не входит в список выявленных изменений.
3. Название: «в русской семье» вместо «в русской семье».
Ответ: Мы исправили эту ошибку. (Страница 1)
4. Предложение «Есть по крайней мере несколько десятков генов, которые не переносят функциональные вариации и смертельны для мышей, но не связаны с болезнями человека» неточны. Таких генов сотни, а не десятки (например.грамм. см. PMID: 27626380).
Ответ: В нашей рукописи мы цитируем Дикинсона и др. 1. В этой работе авторы «идентифицировали набор из 22 человеческих ортологов основных генов, которые ранее не были связаны с заболеваниями человека, но на основании их непереносимости функциональных вариаций и летальности их нулевых аллелей у мышей, они представляют собой сильных кандидатов на роль еще не диагностированных».
болезнь человека »1. Мы согласны с рецензентом, что реальное количество таких генов должно быть намного выше, поскольку данные о фенотипе мышей доступны менее чем для половины ортологичных генов.Более того, в другой работе Yates et al. выявили 16 генов-кандидатов в ходе WES-анализа плодов с ультразвуковыми аномалиями2. Согласно данным IMPC, гомозиготные нокауты 7 из этих генов являются летальными для мышей, в то время как остальные данные фенотипа недоступны1. Yates et al. Список генов-кандидатов не пересекается со списком из анализа IMPC, но расширяет список сильных генов-кандидатов. Таким образом, в нашей рукописи мы говорим только об идентифицированных сильных генах-кандидатах на человеческие менделевские расстройства, и количество таких генов все еще исчисляется десятками.5. «из-за ограниченного использования WES в пренатальной диагностике аномалий плода» должно быть «из-за ограниченного применения WES в пренатальной диагностике аномалий плода»
Ответ: Мы исправили эту ошибку. (страница 2)
6.
«из-за ультразвуковых аномалий плода» должно быть «из-за ультразвуковых аномалий плода».
Ответ: Мы исправили эту ошибку. (страница 2)
7. Будет здорово, если изображения II.3 можно будет заменить на более качественные.
Ответ: Образы II.3, которые мы представили, были взяты в качестве скриншотов из записанного видео. К сожалению, других изображений не сохранилось.
Рецензент №2
Спасибо за конструктивные комментарии к нашей рукописи. Ниже приведены наши ответы по пунктам:
1. Из рукописи неясно, насколько хорошо описанные плоды соответствуют недавно описанному синдрому Алькурая-Кучинскаса. Вместо того, чтобы говорить «Клинические проявления этого синдрома хорошо соответствуют обследованному плоду», авторы должны описать фенотипическое совпадение синдрома и текущего случая.Ответ: Мы добавили эту часть в текст (страница 3).
2. Было бы полезно узнать, действительно ли последняя двойная беременность привела к здоровому ребенку.
Ответ: Отвечая на вопросы рецензентов, мы получили информацию о рождении здорового ребенка.
Мы добавили эту часть в текст (страница 3).
3. Неясно, как авторы идентифицировали интронный вариант и какие варианты они рассматривали. Было ли это найдено с помощью метода списка генов? Рассматривали ли авторы варианты сайтов, близких к сплайсингу, или все интронные варианты? Какой метод они использовали для фильтрации вариантов, например.грамм. частота аллелей, прогноз патогенности и т. д. Авторы должны предоставить дополнительную таблицу, в которой перечислены все de novo, гомозиготные и сложные гетерозиготные варианты у первого плода, которые они идентифицировали после фильтрации.
Ответ: Для удобства мы разделили вопрос на 2 части:
• Неясно, как авторы идентифицировали интронный вариант и какие варианты они рассматривали. Было ли это найдено с помощью метода списка генов? Рассматривали ли авторы варианты сайтов, близких к сплайсингу, или все интронные варианты? Какой метод они использовали для фильтрации вариантов, например.грамм. частота аллелей, прогноз патогенности и др.
Ответ: конвейер для анализа WES использует BWA MEM для выравнивания последовательности 3, Freebayes для вызова варианта 4, инструменты SnpEff и SnpSift для аннотации варианта 5,6, используя настройки по умолчанию, за исключением Freebayes, где вызов длинных гаплотипов был отключен (—haplotype -длина 0 —использовать-лучшие-n-аллели 2).
Необработанные вызовы были отфильтрованы на основе глубины секвенирования (10 или выше для прохождения фильтра) и смещения цепи (требуется наличие по крайней мере одного альтернативного аллеля, считываемого на обеих цепях ДНК в вызовах, где ссылочные считывания присутствуют на обеих цепях).Гомозиготные и потенциально сложные гетерозиготные варианты в областях сплайсинга, если они расположены за пределами канонических сайтов сплайсинга (где варианты считались вероятными LoF по умолчанию), оценивались на основе оценки Ada (алгоритм AdaBoost) с порогом> = 0,6: например, оценка Ada для c.1932-3A> G (NM_015312.3) равно 0,724 7. При оценке вариантов списки генов не использовались: все потенциально вредные варианты оценивались вручную с помощью критериев патогенности и поиска в литературе; За исключением KIAA1109, других вероятных кандидатов выявлено не было.• Авторы должны предоставить дополнительную таблицу со списком всех de novo, гомозиготных и сложных гетерозиготных вариантов первого плода, идентифицированного ими после фильтрации. Ответ: К сожалению, список de novo, гомозиготных и сложных гетерозиготных вариантов, идентифицированных у плода, не может быть предоставлен, поскольку не было выполнено трио-секвенирование: WES использовался только для ДНК пробанда, поэтому тестировались только статус de novo и фаза вариантов. для отобранных кандидатов путем секвенирования по Сэнгеру. Кроме того, мы не можем добавить дополнительную таблицу или подробное описание анализа WES, поскольку «Письмо в редакцию» имеет жесткое ограничение по количеству слов и не содержит онлайн-приложений.4. Измените подпись к рисунку, есть опечатки.
Ответ: Мы изменили подпись к рисунку. Использованная литература:
1. Дикинсон М.Э., Фленникен А.М., Джи Х и др. Высокопроизводительное открытие новых фенотипов развития. Природа. 2016; 537 (7621): 508-514.
2. Йейтс К.Л., Монаган К.Г., Копенгивер Д. и др. Секвенирование всего экзома умерших плодов с ультразвуковыми аномалиями: расширение наших знаний о генетических заболеваниях во время внутриутробного развития. Генетика в медицине: официальный журнал Американского колледжа медицинской генетики.2017; 19 (10): 1171-1178.
3. Ли Х., Дурбин Р. Быстрое и точное согласование с длинным считыванием с преобразованием Барроуза-Уиллера. Биоинформатика. 2010; 26 (5): 589-595.
4. Гаррисон Э., Март Г. Обнаружение вариантов на основе гаплотипов с помощью короткого секвенирования. В. arXiv2012: препринт arXiv: 1207.3907.
5. Cingolani P, Platts A, Wang lL, et al. Программа для аннотирования и прогнозирования эффектов однонуклеотидных полиморфизмов, SnpEff: SNP в геноме штамма Drosophila melanogaster w1118; изо-2; iso-3. Fly (Остин).2012; 6 (2): 80-92.
6. Чинголани П., Патель В.М., Кун М. и др. Использование Drosophila melanogaster в качестве модели для исследований генотоксических химических мутаций с помощью новой программы SnpSift. Фронт Жене. 2012; 3:35.
7. Лю X, Wu C, Li C, Boerwinkle E. dbNSFP v3.0: Универсальная база данных функциональных прогнозов и аннотаций для человеческих несинонимичных SNV и SNV сайтов сплайсинга.
Hum Mutat. 2016; 37 (3): 235-241.
Процитируйте ответ автора
ХРОМОСОМНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПРИ ПАТОЛОГИИ ЧЕЛОВЕКА
Бихуняк Т.В. Современные взгляды на причины и фенотипические проявления синдрома Дауна.Достижения клинической и экспериментальной медицины. 2008; 1 (8): 7-11.
Процюк О.В., Линчак О.В., Поканевич Т.М. Распространенность хромосомных аномалий среди живорожденных и мертворожденных в Украине. Акушерство. Гинекология. Генетика. 2017; 3: 37-41.
Каземи М., Салехи М., Хейроллахи М. Синдром Дауна: текущее состояние, проблемы и перспективы на будущее. Int J Mol Cell Med Summer. 2016; Том 5 № 3: 125-33.
Мэтью А.К., Амаладас А.С., Ахмед А., Хамид С.Клиническая картина синдрома Дауна: отчет о болезни. Журнал медицинских исследований. 2017; 3 (3): 107-9.
DOI: 10.31254 / jmr.2017.3304
Шанкар РК, Бакеляув ПФ. Текущая передовая практика лечения синдрома Тернера. Терапевтические достижения в эндокринологии и метаболизме. 2018; 9 (1): 33-40.
DOI: 10.1177/2042018817746291
Соуза М.П., Сантос С.М., Лима М.М., Мачадо Д.М., Мело М.М., Оливейра Э.Х., Геррейро Дж.Ф.Хромосомный анализ в генетическом консультировании пациентов с пороками развития и врожденными аномалиями из Белен, штат Пара, Бразилия: ретроспективное исследование, продолжавшееся 17 лет.
DOI: 10.5123 / S2176-6223201
7
Бихуняк Т.В. Наследственные синдромы интерсексуализма с промежуточным хромосомным полом. Достижения клинической и экспериментальной медицины. 2008; 2 (9): 9-14.
Chebel Z, Krayem S, Nassif Y, et al. Когда Эдвардс встречает Клайнфельтера: новый случай двойной анеуплоидии.J Педиатр неонатальной помощи. 2019; 9 (2): 65-6.
Pinti E, Lengyel A, Fekete G, et al. Что следует учитывать в случае сочетания синдромов Дауна и 47, XY, + i (X) (q10) Клайнфельтера? Уникальный случай новорожденного мужского пола и обзор литературы. BMC Pediatrics. 2020; 20:17.
DOI: 10.1186 / s12887-019-1905-9
Lan RY, Chou CT, Wang PH, Chen RC, Hsiao CH.
Скрининг на трисомию 21, основанный на первом и втором триместре в тайваньской популяции.Тайваньский журнал акушерства и гинекологии. 2018 1 августа; 57 (4): 551-4.
DOI: 10.1016 / j.tjog.2018.06.014
Дули К.Дж. Врожденная болезнь сердца и синдром Дауна В: Рубин И.Л., Меррик Дж., Грейданус Д.Э. и др., Редакторы. Здравоохранение для людей с умственными отклонениями и нарушениями развития на протяжении всей жизни: Springer. 2016: 1301-10.
DOI: 10.1007 / 978-3-319-18096-0_105
English C, Hammersley AL, Jackson A, Stenhouse S, Cross IE.Рецидивирующая трисомия 21 в результате мозаицизма гонад. Журнал медицинской генетики. 2001.
Coppedè F. Факторы риска синдрома Дауна. Архив токсикологии. 2016 декабрь; 90 (12): 2917-29.
DOI: 10.1007 / s00204-016-1843-3
PLAIASU V. Синдром Дауна — генетика и кардиогенетика. Maedica. 2017 сентябрь; 12 (3): 208-13.
Гумус Э. Два редких варианта синдрома Дауна: синдром Дауна-Тернера и синдром Дауна с транслокацией (13; 14): отчет о болезни.
Иранский журнал общественного здравоохранения. 2019 ноя; 48 (11): 2079-82.
DOI: 10.18502 / ijph.v48i11.3529
Заки М.С., Камель А.А., Эль-Руби М. Двойная анеуплоидия у трех египетских пациентов: синдромы Дауна-Тернера и Дауна-Клайнфельтера. Генетическое консультирование. 2005, 1 января; 16 (4): 393-402.
Belling K, Russo F, Jensen AB, Dalgaard MD, Westergaard D, Rajpert-De Meyts E, Skakkebk NE, Juul A, Brunak S. Сопутствующие заболевания синдрома Клайнфельтера, связанные с увеличением дозировки гена Х-хромосомы и измененной активностью взаимодействия белков.Молекулярная генетика человека. 2017 1 апреля; 26 (7): 1219-29.
DOI: 10.1093 / hmg / ddx014
Гнетецкая В.А., Курцер М.А., Мальмберг О.Л. Ранняя диагностика хромосомной патологии плода с помощью программы OSCAR. Акушерство и гинекология. 2010; 1: 24-8.
Шаргородская Е.Б. Ретроспективная оценка состояния новорожденных с врожденными пороками сердца. Львовский медицинский журнал Acta Medica Leopoliensia.
2018; 24 (3): 52-7.
дой: 10.25040 / aml2018.03.052
Мардер Л., Талло Р., Паскаль Э. Сердечные проблемы при синдроме Дауна. Педиатрия и детское здоровье. 2015 1 января; 25 (1): 29.
DOI: 10.1016 / j.paed.2014.07.011
Jacobs EG, Leung MP, Karlberg J. Распространение симптоматических врожденных пороков сердца в Гонконге. Детская кардиология. 2000 1 марта; 21 (2): 148-57.
DOI: 10.1007 / s002469910025
Ким М.А., Ли Ю.С., Йи Н.Х., Чхве Дж.С., Цой Дж.Й., Со К.Распространенность врожденных пороков сердца, связанных с синдромом Дауна в Корее. Журнал корейской медицинской науки. 2014 1 ноября; 29 (11): 1544-9.
DOI: 10.3346 / jkms.2014.29.11.1544
де Рубенс Фигероа Дж, дель Поццо Маганья Б., Паблос Хач Дж. Л., Кальдерон Хименес С., Кастрехон Урбина Р. Пороки развития сердца у детей с синдромом Дауна. Revista Española de Cardiología (английское издание). 1 сентября 2003 г .; 56 (9): 894-9.
дой: 10.1016 / s0300-8932 (03) 76978-4
Vida VL, Barnoya J, Larrazabal LA, Gaitan G, de Maria Garcia F, Castañeda AR.
Врожденная болезнь сердца у детей с синдромом Дауна в Гватемале. Кардиология в молодости. 2005 июн; 15 (3): 286-90.
DOI: 10.1017 / s1047951105000582
Elmagrpy Z, Rayani A, Shah A и др. Синдром Дауна и врожденный порок сердца: почему существует региональная разница, наблюдаемая в ливийском опыте? Cardiovasc J Afr.2011; 22: 306-9.
DOI: 10.5830 / cvja-2010-072
Барлоу Г.М., Чен XN, Ши З.Й., Лайонс Г.Э., Курнит Д.М., Целле Л., Спиннер Н.Б., Закай Э., Петтенати М.Дж., Ван Рипер А.Дж., Векеманс М.Дж. Синдром Дауна: врожденный порок сердца: суженная область и ген-кандидат. Генетика в медицине. 2001 Март; 3 (2): 91-101.
DOI: 10.1097 / 00125817-200103000-00002
Calkoen EE, Hazekamp MG, Blom NA, Elders BB, Gittenberger-de Groot AC, Haak MC, Bartelings MM, Roest AA, Jongbloed MR.Дефект атриовентрикулярной перегородки: от эмбрионального развития до долгосрочного наблюдения. Международный кардиологический журнал. 2016, 1 января; 202: 784-95.
DOI: 10.
1016 / j.ijcard.2015.09.081
Акерман К., Локк А.Е., Фейнгольд Е., Реши Б., Испания К., Тусберг Дж., Муни С., Бин Л.Дж., Дули К.Дж., Куа К.Л., Ривз Р.Х. Избыток вредных вариантов в генах пути VEGF-A при дефектах атриовентрикулярной перегородки, связанных с синдромом Дауна. Американский журнал генетики человека.2012 5 октября; 91 (4): 646-59.
DOI: 10.1016 / j.ajhg.2012.08.017
Mateos MK, Barbaric D, Byatt SA, Sutton R, Marshall GM. Синдром Дауна и лейкемия: понимание лейкемогенеза и трансляционных целей. Переводческая педиатрия. 2015 Апрель; 4 (2): 76-92.
DOI: 10.3978 / j.issn.22244336.2015.03.03
Соби К.Г., Джудкинс С.П., Сундарараджан В., Фан Т.Г., Драммонд Г.Р., Срикантх В.К. Риск серьезных сердечно-сосудистых событий у людей с синдромом Дауна.ПлоС один. 2015 30 сентября; 10 (9): e0137093.
DOI: 10.1371 / journal.pone.0137093
Matthews-Brzozowska T, Cudziło D, Walasz J, Kawala B. Реабилитация орофациального комплекса с помощью стимулирующей пластины у детей с синдромом Дауна. Adv Clin Exp Med. 2015 1 марта; 24 (2): 301-5.
DOI: 10.17219 / acem / 40451
Sixou JL, Vernusset N, Daigneau A, Watine D, Marin L. Орофациальная терапия у младенцев с синдромом Дауна.Журнал стоматологических аномалий и ортодонтии. 2017; 20 (1): 108.
DOI: 10.1051 / odfen / 2016038
Radoi VE, Bohiltea CL, Bohiltea RE, Albu DN. Бесклеточная ДНК плода в материнской крови беременных женщин в Румынии. Иранский журнал репродуктивной медицины. 2015 Октябрь; 13 (10): 623-6.
Smith-Bindman R, Miglioretti DL, Sentilhes L, Salomon LJ, Vayssière C, Norton ME, Wapner RJ. Бесклеточный анализ ДНК для неинвазивного исследования трисомии.Медицинский журнал Новой Англии. 2015 24 декабря; 373 (26): 2581-2.
DOI: 10.1056 / nejmc1509344
Meck JM, Dugan EK, Matyakhina L, Aviram A, Trunca C, Pineda-Alvarez D, Aradhya S, Klein RT, Cherry AM. Неинвазивный пренатальный скрининг на анеуплоидию: прогностическая ценность положительного результата на основании цитогенетических данных. Американский журнал акушерства и гинекологии. 2015 1 августа; 213 (2): 214 e1-214 e5.
DOI: 10.1016 / j.ajog.2015.04.001
Тейлор-Филлипс С., Фриман К., Гепперт Дж., Агбебийи А., Усман О.А., Мадан Дж., Кларк А., Куенби С., Кларк А.Точность неинвазивного пренатального тестирования с использованием внеклеточной ДНК для выявления синдромов Дауна, Эдвардса и Патау: систематический обзор и метаанализ. BMJ открыт. 2016 1 января; 6 (1).
DOI: 10.1136 / bmjopen-2015-010002
Федорова Н.И., Тетруашвили Н.К., Демура Т.А. и др. Значение эмбриональных клеток, выделенных из цервикального канала, в ранней неинвазивной пренатальной диагностике. Акушерство и гинекология 2010; 1: 28-31.
Linglart A, Cabrol S, Berlier P, Stuckens C, Wagner KD, De Kerdanet M, Limoni C, Carel JC, Chaussain JL.Лечение гормоном роста в возрасте до 4 лет предотвращает низкий рост у молодых девушек с синдромом Тернера. Европейский журнал эндокринологии. 2011, 1 июня; 164 (6): 891-7.
DOI: 10.1530 / eje-10-1048
Gravholt CH, Andersen NH, Conway GS, Dekkers OM, Geffner ME, Klein KO, Lin AE, Mauras N, Quigley CA, Rubin K, Sandberg DE. Руководство по клинической практике ухода за девочками и женщинами с синдромом Тернера: материалы Международного совещания по синдрому Тернера в Цинциннати, 2016 г.Европейский журнал эндокринологии. 2017 1 сентября; 177 (3): G1-70.
DOI: 10.1530 / eje-17-0430
Knauer-Fischer S, Besikoglu B, Inta I, Kneppo C, Vogt PH, Bettendorf M. Анализ гонадобластомы Y (GBY) -локуса и Y-центромеры у пациентов с синдромом Тернера. Экспериментальная и клиническая эндокринология и диабет. 2015 Янв; 123 (01): 61-5.
DOI: 10.1055 / s-0034-1387734
Lunding SA, Aksglæde L, Anderson RA, Main KM, Juul A, Hagen CP, Pedersen AT.AMH как предиктор преждевременной недостаточности яичников: продольное исследование 120 пациентов с синдромом Тернера. Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 2015 г., 1 июля; 100 (7): E1030-8.
DOI: 10.1210 / jc.2015-1621
Zaiem F, Alahdab F, Al Nofal A, Murad MH, Javed A. Устный и трансдермальный эстроген при синдроме Тернера: систематический обзор и метаанализ. Эндокринная практика. 2017 Апрель; 23 (4): 408-21.
дой: 10.4158 / ep161622.or
Ланфранко Ф., Камишке А., Цицманн М., Нишлаг Э. Синдром Клайнфельтера. Ланцет. 17 июля 2004 г .; 364 (9430): 273-83.
DOI: 10.1016 / S0140-6736 (04) 16678-6
Кондо Т., Курода С., Усуи К. и др. Случай редкого варианта синдрома Клайнфельтера, 47, XY, i (X) (q10). Андрология. 2018; 17: e13024.
DOI: 10.1111 / and.13024
Дюррбаум М., Сторчова З. Эффекты экспрессии гена анеуплоидиона: последствия для рака.FEBSJ. 2016; 283,791-802.
DOI: 10.1111 / febs.13591
Семиног О.О., Семиног А.Б., Йейтс Д., Голдакр М.Дж. Связь между синдромом Клайнфельтера и аутоиммунными заболеваниями: исследования связи национальных рекордов в Англии. Аутоиммунитет. 2015 17 февраля; 48 (2): 125-8.
DOI: 10.3109 / 08916934.2014.968918
Samango-Sprouse CA, Sadeghin T, Mitchell FL, Dixon T, Stapleton E, Kingery M, Gropman AL. Положительные эффекты краткосрочного курса андрогенной терапии на исходы нервного развития у мальчиков с синдромом 47, XXY в возрасте 36 и 72 месяцев.Американский журнал медицинской генетики, часть A. 2013 Март; 161 (3): 501-8.
DOI: 10.1002 / ajmg.a.35769
Боздоган С.Т., Бисгин А. Редкий случай двойной анеуплоидии (Даун – Клайнфельтер). Журнал детской генетики. 2017 декабрь; 6 (4): 241-3.
DOI: 10.1055 / s-0037-1604098
Боздоган С.Т., Бисгин А. Редкий случай двойной анеуплоидии (Даун – Клайнфельтер). Журнал детской генетики. 2017 декабрь; 6 (4): 241-3.
дой: 10.1055 / с-0037-1604098
Shen Z, Zou CC, Shang SQ, Jiang KW. Синдром Дауна-Клайнфельтера (48, XXY, + 21) у ребенка с врожденным пороком сердца: история болезни и обзор литературы. Медицина внутренних органов. 2012; 51 (11): 1371-4.
doi: 10.2169 / internalmedicine.51.7097
Ковалева Н.В., Баранина Д.Е. Эпидемиология двойных анеуплоидий с участием хромосомы 21 и половых хромосом. Американский журнал медицинской генетики, часть A. 2005 г., 1 апреля; 134 (1): 24-32.
DOI: 10.1002 / ajmg.a.30306
Jeanty C, Turner C. Пренатальная диагностика двойной анеуплоидии, 48, XXY, +21, и обзор литературы. Журнал ультразвука в медицине. 2009 Май; 28 (5): 673-81.
DOI: 10.7863 / jum.2009.28.5.673
Акгул М., Озкинай Ф., Эркал Д., Когулу О, Доган О, Алтай Б., Тавмерген Э, Гундуз С., Озкинай С. Цитогенетические аномалии в 179 случаях мужского бесплодия в Западном регионе Турции: отчет и обзор.Журнал вспомогательной репродукции и генетики. 2009 1 марта; 26 (2-3): 119-22.
DOI: 10.1007 / s10815-009-9296-8
Манассеро-Моралес Г., Альварес-Манассеро Д., Мерино-Луна А. Синдром Даун-Тернера: случай двойной моноклональной хромосомной аномалии. Отчеты о случаях в педиатрии. 2016 1 января; 2016.
DOI: 10.1155 / 2016/8760504
Мозаицизм плода как причина ложноотрицательного неинвазивного пренатального ДНК-скрининга на анеуплоидию 21 хромосомы »Акушерство и гинекология
Цель исследования. Объяснить причину ложноотрицательного результата Trisomy 21 NIPS.Академик В.Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. И. Кулакова Минздрава России, Москва
Материал и методы. В статье представлен клинический случай пациента 35 лет с ложноотрицательным результатом NIPS. Мы провели NIPS, FISH-анализ и молекулярное кариотипирование периферической крови новорожденного.
Полученные результаты. FISH-анализ крови ребенка показал мозаичную форму трисомии 21.
Заключение. Этот случай иллюстрирует, что отрицательный NIPS не может полностью исключить наличие анеуплоидии, демонстрирует важность скрининга в первом триместре и ограничения NIPS у беременных с высоким риском анеуплоидий по данным комбинированного скрининга.
неинвазивный пренатальный скрининг
неинвазивный пренатальный тест
трисомия 21
анеуплоидия
ложноотрицательный
Введение
Неинвазивный пренатальный ДНК-скрининг (NIPS) доступен для выявления анеуплоидии плода с 2011 года.Масштабные исследования декларируют высокую чувствительность и специфичность NIPS для выявления распространенных анеуплоидий, особенно при трисомии 21 [1]. Тем не менее, тест не может достичь диагностической точности из-за возможности ложноположительных и ложноотрицательных результатов [2]. Противоречивые результаты NIPS возникают из-за биологических причин, таких как ограниченный плацентарный мозаицизм, вариации числа копий у матери, исчезнувшие близнецы, рак матери, истинный мозаицизм плода. Ложноотрицательные результаты в основном объясняются истинным мозаицизмом плода [2].
Описаны два механизма формирования мозаицизма. Оба они связаны с ошибками, не связанными с дизъюнкцией, во время мейоза с последующим спасением трисомии или во время деления митотических клеток. Что касается первого механизма, то нерасхождение обычно происходит в материнском мейозе и приводит к аномальной зиготе. Нормальная клеточная линия появляется при последующем митотическом делении с потерей одной из лишних хромосом. Как нормальные, так и трисомные клеточные линии выявляются цитогенетическим анализом. Что касается второго механизма, то нерасхождение происходит в изначально нормальной зиготе и приводит к появлению трех клеточных линий: трисомной, нормальной и моносомной клеточных линий.Считается, что аутосомная моносомная клеточная линия быстро исчезает, и только две клеточные линии выявляются с помощью цитогенетического анализа.
Доля ДНК плода в плазме матери является решающим параметром для выполнения теста [3]. Низкая фракция ДНК плода приводит к очень маленькому и неопределяемому избыточному представлению трисомной хромосомы. Большинство поставщиков NIPS измеряют и сообщают фракцию ДНК плода в качестве параметра контроля качества. Мозаицизм в клетках плода приводит к уменьшению фракции трисомной ДНК, в то время как общая измеренная фракция ДНК плода может оставаться выше требуемого предела, что приводит к ложноотрицательным результатам.Ложноотрицательные вызовы NIPS приводят к позднему диагнозу анеуплоидии плода или неожиданным родам ребенка с анеуплоидией [4-6]. Недавний обзор противоречивых результатов NIPS показал, что значительная часть ложноотрицательных случаев остается необъясненной [2].
Это исследование описывает необычный случай ложноотрицательного результата NIPS по трисомии 21 из-за истинного мозаицизма плода с тремя различными клеточными линиями. Пациент дал согласие на использование полученных результатов в исследовательских целях и научных публикациях.
Презентация кейса
35-летняя женщина (беременность 3, абз. 1) обратилась в лабораторию для генетического консультирования и NIPS. Результаты скрининга в первом триместре показали, что беременность имеет высокий риск трисомии 21. Пациентке предложили инвазивную процедуру и проинформировали об ограничениях NIPS. Несмотря на это, она отказалась от инвазивной диагностики и предпочла сделать неинвазивный тест. NIPS был проведен на 15 неделе беременности и показал низкий риск для всех хромосом.Фетальная фракция, оцененная по охвату Y-хромосомы, составила 10%.
После рождения у ребенка заподозрили синдром Дауна. Кровь была собрана в пробирку с ЭДТА и доставлена в лабораторию. Молекулярное кариотипирование было выполнено с использованием CytoScan Optima Array (Affymetrix, Санта-Клара, Калифорния) и показало полный результат трисомии 21.
Для исследования наличия мозаицизма был проведен межфазный FISH-анализ 101 лейкоцитов с помощью зондов AneuVision (Abbott Molecular) для 5 хромосом (13, 18, 21, X, Y).Он выявил 3 сигнала для хромосомы 21 в 77 ядрах, 2 сигнала в 18 ядрах и 1 сигнал в 6 ядрах. Они соответствовали мозаичному кариотипу с трисомией 21 (76%), моносомией 21 (6%) и дисомией 21 (18%).
Повторный анализ аликвоты образца подтвердил предыдущий результат NIPS. Он показал низкий риск для всех хромосом и 10% фракцию плода. Идентичность образцов устанавливали с помощью маркеров SNP.
Кровь собирали еще раз в возрасте 2 месяцев в гепариновую пробирку для кариотипирования, также повторяли FISH-анализ.Обычное кариотипирование 100 клеток выявило мозаичный кариотип mos 47, XY + 21 [94] / 46, XY [6] без моносомных клонов. FISH-анализ 300 клеток периферической крови подтвердил наличие 3 клеточных линий с 3 сигналами для хромосомы 21 в 256 клетках (85%), двумя сигналами в 56 клетках (13%) и 1 сигналом в 5 клетках (2%).
Обсуждение
Хотя считается, что в случае митотической аутосомной без дизъюнкции линия моносомных клеток быстро исчезает, мы продемонстрировали, что некоторые клетки с моносомией 21 могут выжить до доставки.К сожалению, ткани плаценты не были доступны для анализа, поэтому мы не смогли оценить распределение клеточных линий в плаценте. Мы предполагаем, что присутствие ДНК из моносомных клонов наряду с ДНК из клеток с трисомией 21 могло замаскировать трисомный сигнал и привести к ложноотрицательному вызову.
Наше исследование показывает, что на обнаружение мозаицизма существенное влияние оказывает метод подтверждения. Несмотря на наличие зондов SNP в массивах, молекулярное кариотипирование не выявило признаков мозаицизма.FISH-анализ одного и того же образца крови показал 3 разные клеточные линии.
Обычное кариотипирование образца периферической крови, взятого в возрасте 2 месяцев, не обнаружило моносомных клонов. Более того, только 6% проанализированных клеток имели нормальный кариотип, такие клетки могли быть пропущены при исследовании 10-20 клеток, как рекомендовано для рутинного кариотипирования Европейской ассоциацией цитогенетиков. Отсутствие моносомных клонов в обычных результатах кариотипирования может быть связано с ошибкой культивирования клеток.FISH-анализ образца периферической крови, взятого в возрасте 2 месяцев, выявил сдвиг в соотношении клеточных линий. Сдвиг в соотношении клеточных линий может быть вызван более низкой выживаемостью моносомных клонов. Доля этих клеточных линий может варьироваться в разных тканях и меняться во время беременности. Наличие элиминации моносомных клонов во время беременности и влияние метода кариотипирования на полученные результаты может прояснить необъяснимые ложноотрицательные случаи [2].
Этот случай иллюстрирует, что отрицательный результат не исключает возможности поражения плода трисомией, и показывает значимость результатов скрининга в первом триместре и ограничений NIPS в случае беременностей с высоким риском.
Работа выполнена при поддержке Министерства образования и науки Российской Федерации. (Соглашение № 14.607.21.0136, идентификатор проекта RFMEFI60715X0136)
1. Zhang H., Gao Y., Jiang F., Fu M., Yuan Y., Guo Y. et al. Неинвазивное пренатальное тестирование на трисомии 21, 18 и 13: клинический опыт 146 958 беременностей. Ультразвуковой акушерство. Гинеколь. 2015; 45 (5): 530-8.
2. Хартвиг Т.С., Амби Л., Соренсен С., Йоргенсен Ф.С. Дискордантное неинвазивное пренатальное тестирование (НИПТ) — систематический обзор.Пренат. Диаг. 2017; 37 (6): 527-39.
3. Каник Дж. А., Паломаки Г. Э., Клоза Э. М., Ламберт-Мессерлиан Г. М., Хаддо Дж. Э. Влияние фракции ДНК плода в плазме крови матери на тесты секвенирования следующего поколения для общих анеуплоидий плода. Пренат. Диаг. 2013; 33 (7): 667-74.
4. Смит М., Льюис К.М., Холмс А., Висоотсак Дж. Случай ложноотрицательного НИПТ при синдроме Дауна — извлеченные уроки. Дело Rep. Genet. 2014; 2014: 823504.
5. Hochstenbach R., Page-Christiaens G.К., ван Оппен А.С., Лихтенбельт К.Д., ван Харссел Дж.Дж., Брауэр Т. и др. Необъяснимые ложноотрицательные результаты при неинвазивном пренатальном тестировании: два случая с трисомией 13 и 18. Случай Представитель Genet. 2015; 2015: 926545.
6. Ван Ю., Чжу Дж., Чен Ю., Лу С., Чен Б., Чжао Х. и др. Два случая плацентарного мозаицизма Т21: проблема пределов обнаружения неинвазивного пренатального тестирования. Пренат. Диаг. 2015; 33 (12): 1207-10.
Поступила 27.03.2018
Принята 20.04.20182018
Шубина Екатерина, младший научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии»Минздрав России. Адрес: Акад. Ул. Опарина, Москва, 117997. Телефон: тел: 8 (926) 721 87 17 E-mail: [email protected]
Барков Илья Юрьевич, врач-генетик, клинический генетик лаборатории молекулярной генетики «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии»
Минздрав России.Адрес: Акад. Ул. Опарина, Москва, 117997. Телефон: тел: 8 (495) 792-90-95 Электронная почта: [email protected]
Ступко Ольга Константиновна, клинический генетик лаборатории репродуктивной генетики «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии»
Минздрав России. Адрес: Акад. Ул. Опарина, Москва, 117997. Телефон: тел: 8 (495) 792-90-95. Электронная почта: [email protected]
Кузнецова Мария Валерьевна, к.м.н., научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических методов ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии»
Минздрав России.Адрес: проспект Акад. Ул. Опарина, Москва, Россия, 117997. Телефон: 8 (495) 792-90-95. Электронная почта: [email protected]
Крашенинникова Регина Валерьевна, врач клинико-лабораторной диагностики лаборатории молекулярно-генетических методов ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии» Минздрава России. Адрес: проспект Акад. Ул. Опарина, Москва, Россия, 117997. Телефон: 8 (495) 438 18 00. Е-mail: [email protected]
Ким Людмила Валерьевна, аспирант отделения профилактики и терапии невынашивания беременности ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии» Минздрава России.Адрес: Акад. Ул. Опарина, Москва, 117997. Телефон: 8 (916) 233 83 72. E-mail: kimika @ mail. @ list.ru »ru
Тетруашвили Нана К., доктор медицинских наук, заведующая отделением профилактики и терапии беременности, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии» Минздрава России. Адрес: проспект Акад. Ул. Опарина, Москва, Российская Федерация
117997. Телефон: 8 (495) 438 14 77. Электронная почта: [email protected].
Гольцов, Андрей Юрьевич, Научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических методов «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии»
Минздрав России. Адрес: проспект Акад. Ул. Опарина, Москва, Россия, 117997. Телефон: +7 (495) 438 18 00. Е-mail: [email protected]
Кочеткова Т.О., биолог лаборатории молекулярной генетики ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии» Минздрава России. Адрес: Акад. Ул. Опарина, Москва, Российская Федерация 117997.Телефон: 8 (495) 792-90-95. Электронная почта: [email protected]
Мукосей Ирина Сергеевна, младший научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии»
Минздрав России. Адрес: Акад. Ул. Опарина, Москва, 117997. Телефон: 8 (495) 792-90-95. Электронная почта: [email protected]
Каретникова Наталья Александровна, к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории репродуктивной генетики ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии» Минздрава России.Адрес: проспект Акад. Опарина ул., Москва, Россия, 117997. Телефон: 8 (495) 438-24-10. Электронная почта: [email protected]
Бахарев Владимир Александрович, доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник лаборатории репродуктивной генетики ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии» Минздрава России. Адрес: проспект Акад. Опарина ул., Москва, Россия, 117997. Телефон: 8 (495) 438-24-10. Электронная почта: [email protected]
Трофимов Дмитрий Юрьевич, к.м.н., заведующий отделением клинической и молекулярной генетики ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии»
Минздрав России.Адрес: проспект Акад. Ул. Опарина, Москва, 117997. Телефон: 8 (495) 438 49 51. E-mail: [email protected]
Для цитирования: Шубина Ю., Барков И.Ю., Ступко О.К., Кузнецова М.В., Крашенинникова Р.В., Ким Л.В., Тетруашвили Н.К., Гольцов А.Ю., Кочеткова Т.О., Мукосей И.С., Каретникова Н.А., Бахарев В.А., Трофимов Д.Ю. Мозаицизм плода как причина ложноотрицательных неинвазивных пренатальных ДНК-скринингов на анеуплоидии 21 хромосомы. Акушерство и гинекология / Акушерство и гинекология.2018; (11): 31-4.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.11.31-34
(PDF) Новые варианты KIAA1109, влияющие на сплайсинг в российской семье с синдромом АЛКУРАЯ-КУЧИНСКАС
ПИСЬМО В РЕДАКТОР
Новые варианты KIAA1109, влияющие на сплайсинг в русской семье
с синдромом АЛКУРАЯ-КУЧИНСКАС
В редакцию
Несмотря на применение хромосомного микроматричного анализа (CMA) и
секвенирования всего экзома (WES), генетический диагноз аномалий плода
все еще установлен менее чем в 50% случаев.
1
Одной из причин может быть
тот факт, что наши знания о генах, связанных со структурными нарушениями
, являются неполными. Существует по крайней мере несколько десятков генов, которые не переносят функциональные вариации
и являются летальными для мышей, но не связаны с легкостью
человека.
2
Это предполагает, что эти гены могут находиться под сильным отрицательным отбором
и мутации в них приводят к аномалиям эмбриона / плода и смерти.Таким образом,
мы предполагаем, что количество генов, вовлеченных в нарушения раннего развития
, может быть намного больше, но они ускользают от нашего внимания из-за
ограниченного применения WES в диагностике аномалий плода.
Здесь мы сообщаем о российской семье с тремя выкидышами и аномалиями плода
. Семья дала информированное согласие на это исследование, которое было одобрено
Экспертным советом учреждения. У 29-летней женщины и ее 31-летнего мужа
не было симптомов и не было семейной истории болезни.
Первая беременность пары (II.1) привела к самопроизвольному выкидышу на сроке от 7 до
8 недель. Вторая беременность (II.2) была прервана на 13 неделе беременности
из-за ультразвуковых аномалий плода. Цитогенетическое тестирование родителей
выявило нормальный кариотип. Во время третьей беременности (II.3) на 14,1 неделе наблюдались следующие
ультразвуковых аномалий: двусторонняя вентрикуломегалия,
артрогрипоз (лучевая косолапость, двусторонняя косолапость, деформация сгибания бедра,
коленного и голеностопного суставов), двусторонняя пиелоэктазия. , увеличенная толщина воротниковой складки,
гипоплазия и низко посаженные уши, обнаружен дефект межжелудочковой перегородки
(рис. 1С).Семья сделала выбор в пользу прерывания беременности и генетического анализа
.
CMA ДНК, выделенной из проб ворсинок хориона (CVS), не выявило
хромосомной патологии. Последующая WES ДНК плода (в среднем на
целевом охвате 95,4 ×) не выявила каких-либо болезнетворных вариантов в известных
генах на момент написания отчета. Тем не менее, мы идентифицировали два новых интронных варианта
в гене KIAA1109: NM_015312.3: c.1932-3A> G, NM_015312.3:
c. 2613 + 1G> A. Этот ген не был связан с каким-либо наследственным заболеванием,
, но один вариант потери функции был зарегистрирован в гомозиготном состоянии у пациента
с аналогичными клиническими проявлениями.
3
Анализ секвенирования по Сэнгеру
показал, что полимальформативный плод имел сложные гетерозиготные варианты
KIAA1109 (рис. 1В).
Мы провели анализ сплайсинга пре-мРНК KIAA1109 с использованием обратной транскрипционной полимеразной цепной реакции
РНК, полученной из
образцов крови родителей.Мы показали, что вариант c.1932-3A> G нарушает естественный сплайсинг
, что приводит к удлинению экзона 17 на два нуклеотида (рис. 1E), а
приводит к сдвигу рамки считывания и усеченному белку: NP_056127.2: p. (S645Gfs) * 32).
В то время как вариант c.2613 + 1G> A приводит к пропуску экзона 20 (рис. 1F),
приводит к пропуску 46 аминокислот NP_056127.2: p. (V825_Q872del).
В ходе нашей работы Gueneau et al.
4
впервые описали дром Alkuraya-Ku
cinskas syn-
(MIM 617822), который вызывается гомозиготными и соединенными
гетерозиготными вариантами в гене KIAA1109.Клинические проявления этого синдрома
сочетают в себе тяжелые пороки развития головного мозга (в частности, вентрикуломе-
гали) и артрогрипоз. Кроме того, это косолапость и пороки сердца.
Все эти дефекты наблюдались у обследованного плода. Это позволяет подтвердить патогенность
выявленных вариантов.
5
Через год в результате спонтанной попытки наступила четвертая беременность.
Это была дихориальная беременность двойней, у которой плод II.4.1 не выявил ультра-
сонографических аномалий на сроке от 11 до 12 недель, в то время как плод II.4.2 имел
двустороннюю вентрикуломегалию, увеличенную толщину затылочной складки, артрогриу-
поз, аномальное фиксированное положение стоп, измененный профиль и предсердно-желудочковый канал
дефект(рис. 1Г). Цитогенетическое исследование ДНК из CVS выявило 46, XY kar-
йотип обоих плодов. Секвенирование по Сэнгеру показало, что плод II.4.1 имел один вариант
c.1932-3A> G, а плод II.4.2 имели оба патогенных аллеля. Основываясь на анализе
, селективное прекращение II.4.2 было выполнено на сроках от 12 до
13 недель. Беременность плодом II.4.1 протекала нормально, в результате
родился здоровый ребенок.
ORCID
Александра Филатова https://orcid.org/0000-0002-5979-0727
Екатерина Лозье https://orcid.org/0000-0003-2901-0539
Александра Филатова,
1
Валерия Фрейре,
1
Екатерина Лозье,
2
Федор Коновалов,
2
Людмила Бессонова,
1
Елена Юдина,
Канивец,
2
Сергей Коростелев,
2,4
и
Михаил Скоблов,
1,5
1
Научный центр медицинской генетики, Москва, Россия
2
Genomed Ltd., Москва, Россия
3
Доктор медицины Медицинская группа «Мать и дитя», Москва, Россия
4
Институт профессионального образования Первого Московского государственного государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова
Медицинский университет, Москва, Россия
5
Школа биомедицины, Дальневосточный федеральный университет, Владивосток, Россия
Заочная
Александра Филатова, Научный центр медицинской генетики,
Россия, 115522, Москва, ул. Москворечье, 1.
Электронная почта: [email protected]
Рецензирование
История рецензирования этой статьи доступна по адресу
https://publons.com/publon/10.1111/cge.13472/
СПРАВОЧНИКИ
1. Fu F, Li R, Li Y и др. Секвенирование всего экзома в качестве диагностического дополнения
к клиническим испытаниям у плодов со структурными аномалиями. УЗИ в
Получено: 12 сентября 2018 г. Исправлено: 25 октября 2018 г. Принято: 5 ноября 2018 г.
DOI: 10.1111 / cge.13472
Клиническая генетика. 2018; 1–2. wileyonlinelibrary.com/journal/cge © 2018 John Wiley & Sons A / S. Опубликовано John Wiley & Sons Ltd 1
% PDF-1.6 % 2010 0 obj> эндобдж xref 2010 159 0000000016 00000 н. 0000006413 00000 н. 0000006552 00000 н. 0000006802 00000 н. 0000006847 00000 н. 0000006884 00000 н. 0000007452 00000 н. 0000008287 00000 н. 0000008859 00000 н. 0000009453 00000 п. 0000009631 00000 н. 0000010436 00000 п. 0000011199 00000 п. 0000011319 00000 п. 0000011640 00000 п. 0000012021 00000 н. 0000012135 00000 п. 0000012491 00000 п. 0000012889 00000 п. 0000014913 00000 п. 0000017017 00000 п. 0000018829 00000 п. 0000020500 00000 н. 0000022358 00000 п. 0000024644 00000 п. 0000026681 00000 п. 0000028706 00000 п. 0000030400 00000 п. 0000038635 00000 п. 0000040063 00000 п. 0000040790 00000 п. 0000042372 00000 п. 0000044622 00000 п. 0000048171 00000 п. 0000058842 00000 п. 0000058882 00000 п. 0000119443 00000 н. 0000119483 00000 н. 0000119557 00000 н. 0000119644 00000 н. 0000119747 00000 н. 0000119926 00000 н. 0000120045 00000 н. 0000120224 00000 н. 0000120333 00000 н. 0000120510 00000 н. 0000120711 00000 н. 0000120863 00000 н. 0000121040 00000 н. 0000121193 00000 н. 0000121390 00000 н. 0000121548 00000 н. 0000121726 00000 н. 0000121888 00000 н. 0000122090 00000 н. 0000122357 00000 н. 0000122536 00000 н. 0000122833 00000 н. 0000123023 00000 н. 0000123451 00000 н. 0000123633 00000 н. 0000123809 00000 н. 0000124266 00000 н. 0000124445 00000 н. 0000124842 00000 н. 0000124982 00000 н. 0000125163 00000 н. 0000125340 00000 н. 0000125506 00000 н. 0000125615 00000 н. 0000125792 00000 н. 0000125944 00000 н. 0000126129 00000 н. 0000126307 00000 н. 0000126558 00000 н. 0000126671 00000 н. 0000126850 00000 н. 0000126970 00000 н. 0000127146 00000 н. 0000127264 00000 н. 0000127440 00000 н. 0000127594 00000 н. 0000127770 00000 н. 0000127871 00000 н. 0000128047 00000 н. 0000128198 00000 н. 0000128377 00000 н. 0000128521 00000 н. 0000128698 00000 н. 0000128856 00000 н. 0000129033 00000 н. 0000129154 00000 н. 0000129332 00000 н. 0000129507 00000 н. 0000129684 00000 н. 0000129862 00000 н. 0000129980 00000 н. 0000130160 00000 н. 0000130339 00000 н. 0000130516 00000 н. 0000130662 00000 н. 0000130840 00000 н. 0000131020 00000 н. 0000131197 00000 н. 0000131328 00000 н. 0000131507 00000 н. 0000131641 00000 н. 0000131818 00000 н. 0000131970 00000 н. 0000132148 00000 н. 0000132325 00000 н. 0000132454 00000 н. 0000132634 00000 н. 0000132765 00000 н. 0000132944 00000 н. 0000133095 00000 н. 0000133271 00000 н. 0000133448 00000 н. 0000133689 00000 н. 0000133869 00000 н. 0000134107 00000 н. 0000134417 00000 н. 0000134594 00000 н. 0000134770 00000 н. 0000135064 00000 н. 0000135239 00000 н. 0000135682 00000 н. 0000135860 00000 н. 0000136269 00000 н. 0000136446 00000 н. 0000136839 00000 н. 0000137020 00000 н. 0000137197 00000 н. 0000137484 00000 н. 0000137662 00000 н. 0000138080 00000 н. 0000138257 00000 н. 0000138706 00000 н. 0000138884 00000 н. 0000139263 00000 н. 0000139441 00000 н. 0000139620 00000 н. 0000139990 00000 н. 0000140169 00000 н. 0000140345 00000 н.