Содержание
Пренатальный скрининг 2 триместра — сроки проведения, нормы, расшифровка, цены
Главная
/ Беременность
/ Ведение
/ Пренатальный скрининг
/ Пренатальный скрининг II триместра
Пренатальный скрининг — комплекс исследований, который направлен на получение максимально полной информации о здоровье ребенка еще до его рождения
все услуги
Показания к применению
Исследование крови не является обязательной составляющей второго перинатального скрининга.
возраст 35+ у будущих родителей или одного из них – после 35 лет снижается качество половых клеток, растет вероятность генетических мутаций и врожденных отклонений у плода;
выкидыши и замершая беременность в анамнезе;
случаи рождения детей с генетическими отклонениями или синдромом Дауна в роду у кого-то из супругов.
Подобнее об услуге
Скрининг при беременности или пренатальный скрининг – комплекс исследований, который направлен на получение максимально полной информации о здоровье ребенка еще до его рождения. Он определяет важные физические характеристики плода и позволяет выявить целый ряд врожденных патологий. Проводится в 1 и 2 триместре беременности.
Скрининг 2 триместра включает в себя УЗ-исследование, которое в некоторых случаях рекомендовано дополнить биохимическим исследованием крови.
О первом пренатальном скрининге читайте здесь
Где сделать скрининг 2 триместра в Москве?
Если вы хотите сделать исследование в клинике с хорошей репутацией, ждем в «Линии жизни»! В нашем центре репродукции будущие мамочки обследуются в спокойной, комфортной обстановке у ведущих московских специалистов.
- Нашим пациенткам доступны 3D и 4D УЗИ. Исследование проводит УЗ-диагност с большим опытом ультразвукового скрининга беременности
- Биохимический анализ крови делается в собственной лаборатории центра, оснащенной по международным стандартам. Расшифровкой результатов занимается врач-генетик
- Будущие мамы могут получить консультацию генетика и акушера-гинеколога, пройти в «Линии жизни» дополнительные исследования и наблюдаться всю беременность
УЗИ скрининг 2 триместра
Во втором триместре в нашей клинике можно пройти трехмерный или четырехмерный ультразвуковой скрининг. 3D и 4D УЗИ – относительно новые процедуры, которые по ряду параметров превосходят обычный двухмерный скрининг.
На какой неделе проводится скрининг 2 триместра?
Второй скрининг беременности нужно сделать на сроке 16-20 недель. Оба этапа – ультразвуковое исследование и анализ крови – могут быть пройдены в один день.
На 16-20 неделе беременности плод уже достаточно большой. Это позволяет разглядеть лицо малыша, увидеть, насколько пропорционально развиваются конечности, определить, правильно ли формируются внутренние органы. 4D УЗИ показывает подвижность плода и определяет пол малыша.
Вот основные характеристики, которые анализируются на УЗИ скрининге 16-20 недели:
- Бипариетальный размер головы (БПР).
- Длина бедренной и плечевых костей (ДБК и ДПК соответственно).
- Окружность головы (ОГ).
- Объем околоплодных вод (индекс анатомической жидкости, ИАЖ). Если этот параметр заметно ниже нормы, возможны проблемы с состоянием костей и развитием нервной системы.
- Место прикрепление пуповины. Отклонения от нормы по этому параметру говорят о рисках гипоксии плода, нарушений в функционировании сердечно-сосудистой системы, других нарушений. Но по-настоящему тревожным сигналом это становится только при наличии отклонений в других анализах.
- Длина шейки матки у мамы. Слишком короткая шейка матки на сроке 16-20 недель повышает риск выкидыша.
При УЗИ-диагностике принимается во внимание то, как визуализируется плод. Плохая визуализация может говорить об отеке и гипертонусе матки. Но с другой стороны, к ней иногда приводят лишний вес женщины и особенности положения малыша в животе мамы.
Будущим мамам не стоит заниматься самостоятельная расшифровкой УЗИ-скрининга 2 триместра. Это задача профессионалов, никакие таблицы с нормами из интернета не помогут адекватно интерпретировать результаты. Кроме того, выводы делаются на основе всего комплекса показателей. И еще один важный момент — результаты не дают однозначного ответа о заболевании или аномалии у малыша, они говорят лишь о наличии рисков.
Сделать окончательные выводы позволяют дополнительные исследования. При этом они необязательно должны быть инвазивными. В нашем центре доступен неинвазивный генетический тест Prenetix.
Биохимический скрининг 2 триместра
Исследование крови не является обязательной составляющей второго перинатального скрининга. Повторно сдать кровь будущей маме рекомендуется в том случае, если результаты скрининга 1 триместра показали риск отклонений. Есть и другие ситуации, когда беременной женщине показано биохимическое исследование крови на 16-20 неделе:
- возраст 35+ у будущих родителей или одного из них – после 35 лет снижается качество половых клеток, растет вероятность генетических мутаций и врожденных отклонений у плода;
- выкидыши и замершая беременность в анамнезе;
- случаи рождения детей с генетическими отклонениями или синдромом Дауна в роду у кого-то из супругов;
В рамках исследования крови анализируются те же показатели, что и в первом триместре.
- Хронический гонадотропин человека (ХГЧ, часто называют гормоном беременности). Уровень выше нормы может быть при синдроме Дауна, пузырном заносе. Слишком низкая концентрация говорит о риске выкидыша и синдрома Эдвардса.
- Альфа-фетопротеин (АФП). К очень низкому уровню этого вырабатываемого ЖКТ плода белка могут привести синдромы Дауна и Эдвардса, гибель плода. Он также свидетельствует о повышенном риске выкидыша. Возможные причины повышенной концентрации – аномалии нервной трубки, синдром Меккеля, атрезия пищевода у плода. С другой стороны, к ней приводят инфекционные заболевания, которые будущая мама перенесла после зачатия.
- Свободный эстриол. Понижение уровня этого стероидного женского гормона говорит о вероятности гидроцефалии у плода, отсутствия головного мозга, синдромах Эдвардса, Дауна, Патау, других нарушениях.
Подготовка ко второму скринингу беременности
УЗ-исследование не требует какой-то особенной подготовки. Но если сразу после него будущая мама собирается сдать кровь, то и ультразвук надо проводить на пустой желудок. Другой вариант – разнести скрининги на разные дни. Еще одна рекомендация пациенткам от наших акушеров-гинекологов – приходить на обследование с позитивным настроем и отдохнувшими.
Не стоит бояться пренатального скрининга. Скорее всего, он покажет, что с малышом все хорошо. Если же отклонения будут выявлены, это позволит своевременно принять необходимые меры – например, сохранить беременность или должным образом подготовиться к борьбе за здоровье малыша.
Записаться на обследование можно по телефону, через форму на сайте или онлайн-чат.
все сотрудники
Помогут стать мамой и папой
врач-акушер-гинеколог, врач ультразвуковой диагностики
Ежова Светлана Анатольевна
кандидат медицинских наук
врач-акушер-гинеколог, врач ультразвуковой диагностики
Кириллова Маргарита Александровна
все сотрудники
Записаться на прием
Имя *
Телефон *
Сообщение
Нажимая на кнопку, Вы даете согласие на обработку своих персональных данных. Данный сайт защищен reCaptcha, к которой применяются Политика конфиденциальности и Условия обслуживания Google.
Отзывы 164 пациентов о центре планирования семьи и репродукции в Калининграде
Пациент
+7-909-79XXXXX
7 октября в 17:55
-1.4 ужасно
Здание и помещения
Оборудование и медикаменты
Отношение медперсонала
Комфорт пребывания
Время ожидания
Хорошо
Ужасно
Ужасно
Ужасно
Ужасно
Проверено (3)
Посетили в октябре 2022ул. Комсомольская, д. 36
Пациент
+7-900-56XXXXX
2 августа в 17:18
+1.8 отлично
Здание и помещения
Оборудование и медикаменты
Отношение медперсонала
Комфорт пребывания
Время ожидания
Отлично
Отлично
Хорошо
Отлично
Отлично
Проверено (2)
Посетили в июле 2022
ул. Комсомольская, д. 36
Пациент
+7-911-48XXXXX
23 марта в 12:54
+1.8 отлично
Здание и помещения
Оборудование и медикаменты
Отношение медперсонала
Комфорт пребывания
Время ожидания
Отлично
Отлично
Отлично
Отлично
Хорошо
Проверено (2)
Посетили в марте 2022
ул. Комсомольская, д. 36
Пациент
+7-911-07XXXXX
9 октября 2021
в 00:13
+1.6 отлично
Здание и помещения
Оборудование и медикаменты
Отношение медперсонала
Комфорт пребывания
Время ожидания
Отлично
Отлично
Хорошо
Хорошо
Отлично
Проверено (2)
Посетили в октябре 2021
ул. Комсомольская, д. 36
Пациент
+7-911-49XXXXX
27 августа 2021
в 08:22
+0.2 нормально
Здание и помещения
Оборудование и медикаменты
Отношение медперсонала
Комфорт пребывания
Время ожидания
Хорошо
Хорошо
Плохо
Хорошо
Плохо
Проверено (2)
Посетили в августе 2021
ул. Комсомольская, д. 36
Пациент
+7-950-67XXXXX
27 июля 2021
в 18:12
+1.2 отлично
Здание и помещения
Оборудование и медикаменты
Отношение медперсонала
Комфорт пребывания
Время ожидания
Отлично
Отлично
Нормально
Отлично
Нормально
Проверено (2)
Посетили в июле 2021
ул. Комсомольская, д. 36
Пациент
+7-911-48XXXXX
28 апреля 2021
в 18:59
+0.6 хорошо
Здание и помещения
Оборудование и медикаменты
Отношение медперсонала
Комфорт пребывания
Время ожидания
Отлично
Отлично
Плохо
Нормально
Нормально
Проверено (2)
Посетили в апреле 2021
ул. Комсомольская, д. 36
Пациент
+7-981-46XXXXX
20 ноября 2020
в 13:55
-0.6 плохо
Здание и помещения
Оборудование и медикаменты
Отношение медперсонала
Комфорт пребывания
Время ожидания
Нормально
Нормально
Ужасно
Нормально
Плохо
Проверено (3)
Посетили в сентябре 2020
ул. Комсомольская, д. 36
Пациент
+7-900-56XXXXX
3 ноября 2020
в 18:45
Проверено (1)
Посетили в ноябре 2020
ул. Комсомольская, д. 36
Пациент
+7-981-45XXXXX
21 октября 2019
в 11:45
+1.2 отлично
Здание и помещения
Оборудование и медикаменты
Отношение медперсонала
Комфорт пребывания
Время ожидания
Хорошо
Хорошо
Отлично
Хорошо
Хорошо
Проверено (1)
Посетили в июне 2009
ул. Комсомольская, д. 36
Пациент
+7-921-26XXXXX
2 октября 2019
в 11:14
+1.0 хорошо
Здание и помещения
Оборудование и медикаменты
Отношение медперсонала
Комфорт пребывания
Время ожидания
Хорошо
Отлично
Хорошо
Хорошо
Нормально
Проверено (1)
Посетили в октябре 2019
ул. Комсомольская, д. 36
Пациент
+7-921-60XXXXX
17 августа 2019
в 11:14
-1.0 плохо
Здание и помещения
Оборудование и медикаменты
Отношение медперсонала
Комфорт пребывания
Время ожидания
Нормально
Нормально
Ужасно
Плохо
Ужасно
Проверено (1)
Посетили в августе 2019
ул. Комсомольская, д. 36
Пациент
+7-931-60XXXXX
2 апреля 2019
в 19:42
-2.0 ужасно
Проверено (1)
ул. Комсомольская, д. 36
Скрытый
10 марта 2019
в 18:13
-2.0 ужасно
Проверено (1)
ул. Комсомольская, д. 36
Гость
14 января 2019
в 11:35
-1.0 плохо
ул. Комсомольская, д. 36
Пациент
+7-909-78XXXXX
3 августа 2018
в 23:53
-2.0 ужасно
Проверено (1)
ул. Комсомольская, д. 36
Пациент
+7-911-48XXXXX
2 августа 2018
в 13:07
+2.0 отлично
Здание и помещения
Оборудование и медикаменты
Отношение медперсонала
Комфорт пребывания
Время ожидания
Отлично
Отлично
Отлично
Отлично
Отлично
Проверено (1)
ул. Комсомольская, д. 36
Гость
29 июня 2015
в 11:08
0. 0 нормально
ул. Комсомольская, д. 36
Гость
18 марта 2015
в 09:43
+1.0 хорошо
ул. Комсомольская, д. 36
Что говорят женщины о неинвазивном пренатальном тестировании? Анализ онлайн-форумов по вопросам беременности
Сохранить цитату в файл
Формат: Резюме (текст)PubMedPMIDAbstract (текст)CSV
Добавить в коллекции
- Создать новую коллекцию
- Добавить в существующую коллекцию
Назовите свою коллекцию:
Имя должно содержать менее 100 символов
Выберите коллекцию:
Не удалось загрузить вашу коллекцию из-за ошибки
Повторите попытку
Добавить в мою библиографию
- Моя библиография
Не удалось загрузить делегатов из-за ошибки
Повторите попытку
Ваш сохраненный поиск
Название сохраненного поиска:
Условия поиска:
Тестовые условия поиска
Эл. адрес: (изменить)
Который день? Первое воскресеньеПервый понедельникПервый вторникПервая средаПервый четвергПервая пятницаПервая субботаПервый деньПервый рабочий день
Который день? ВоскресеньеПонедельникВторникСредаЧетвергПятницаСуббота
Формат отчета: SummarySummary (text)AbstractAbstract (text)PubMed
Отправить максимум: 1 шт. 5 шт. 10 шт. 20 шт. 50 шт. 100 шт. 200 шт.
Отправить, даже если нет новых результатов
Необязательный текст в электронном письме:
Создайте файл для внешнего программного обеспечения для управления цитированием
Полнотекстовые ссылки
Уайли
Полнотекстовые ссылки
Наблюдательное исследование
. 2019 сен; 39 (10): 890-895.
doi: 10.1002/pd.5500. Epub 2019 18 июня.
Ребекка Э. С. Крэбб 1 , Питер Стоун 2 , Сара К Филош 1
Принадлежности
- 1 Кафедра акушерства, гинекологии и женского здоровья, Университет Отаго, Веллингтон, Веллингтон, Новая Зеландия.
- 2 Кафедра акушерства и гинекологии Оклендского университета, Окленд, Новая Зеландия.
- PMID: 31172546
- DOI: 10. 1002/пд.5500
Наблюдательное исследование
Rebecca E S Crabbe et al. Пренат Диагн. 2019 Сентябрь
. 2019 сен; 39 (10): 890-895.
doi: 10.1002/pd.5500. Эпаб 201918 июня.
Авторы
Ребекка Э. С. Крэбб 1 , Питер Стоун 2 , Сара К Филош 1
Принадлежности
- 1 Кафедра акушерства, гинекологии и женского здоровья, Университет Отаго, Веллингтон, Веллингтон, Новая Зеландия.
- 2 Кафедра акушерства и гинекологии Оклендского университета, Окленд, Новая Зеландия.
- PMID: 31172546
- DOI: 10.1002/пд.5500
Абстрактный
Задача: Цель этого исследования состояла в том, чтобы изучить, что женщины говорят о неинвазивном пренатальном тестировании (НИПТ) на дискуссионных онлайн-форумах.
Методы: Индуктивный тематический анализ контента 13 дискуссионных форумов с открытым доступом, написанных на английском языке с 11 популярных веб-сайтов для беременных из четырех разных стран (Великобритания, США, Новая Зеландия и Австралия) в период с 2013 по 2017 год (n = 127 женщин).
Полученные результаты: Форумы представляли собой пространство, где женщинам оказывали эмоциональную поддержку и советы при принятии решения о проведении НИПТ в качестве варианта скрининга. Плата за НИПТ обосновывалась терминологией, повторяющей коммерческую рекламу: «цена была высокой… стоит спокойствия». Плата за НИПТ рассматривалась как попытка найти «лучшее предложение». Женщины в Соединенных Штатах часто говорили о том, что им приходится выбирать между НИПТ и сканированием, потому что их страховка «не покрывает и то, и другое». Коммерческое влияние на предпочтения медицинских работников в отношении различных марок НИПТ было очевидным: «Мой врач использует только [бренд]. Он сказал, что это лучший препарат на рынке».
Вывод: Наши результаты подчеркивают потребность женщин в практической информации при консультировании по пренатальному скринингу и то, как коммерциализация НИПТ влияет как на рутинные взгляды, так и на доступ, что может повлиять на информированный выбор и наилучшую практику скрининга доказательств.
© 2019 John Wiley & Sons, Ltd.
Похожие статьи
Влияние эмпирических знаний и общественного восприятия на принятие решений относительно неинвазивного пренатального тестирования (НИПТ).
Монтгомери С., Тайер З.М. Монтгомери С. и др. BMC Беременность Роды. 2020 19 октября; 20 (1): 630. doi: 10.1186/s12884-020-03203-4. BMC Беременность Роды. 2020. PMID: 33076858 Бесплатная статья ЧВК.
Темы для обсуждения: потребности женщин в информации для информированного принятия решений о неинвазивном пренатальном тестировании на синдром Дауна.
Дейн А.С., Петерсон М., Миллер Ю.Д. Дейн А.С. и соавт. Дж. Жене Каунс. 2018 сен; 27 (5): 1258-1264. doi: 10.1007/s10897-018-0250-8. Epub 2018 17 марта. Дж. Жене Каунс. 2018. PMID: 29550971
Содействие информированному выбору неинвазивного пренатального тестирования (NIPT): систематический обзор и качественный метасинтез опыта женщин.
Сернат А. , Де Фрейтас С., Маджид У., Триведи Ф., Хиггинс С., Ванстон М. Сернат А. и др. BMC Беременность Роды. 201914 января; 19(1):27. doi: 10.1186/s12884-018-2168-4. BMC Беременность Роды. 2019. PMID: 30642270 Бесплатная статья ЧВК.
Неинвазивное пренатальное генетическое тестирование: текущие и возникающие этические, правовые и социальные проблемы.
Минеар М.А., Алесси С., Эллис М., Мичи М., Чандрасекаран С. Минеар М.А. и соавт. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2015;16:369-98. doi: 10.1146/annurev-genom-0-050000. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2015. PMID: 26322648 Обзор.
Что влияет на предпочтения в отношении места рождения, выбор и принятие решений здоровыми женщинами с прямой беременностью в Великобритании? Качественный синтез доказательств с использованием рамочного подхода «наилучшего соответствия».
Коксон К., Чизхолм А., Малуф Р., Роу Р., Холлоуэлл Дж. Коксон К. и соавт. BMC Беременность Роды. 2017 31 марта; 17 (1): 103. doi: 10.1186/s12884-017-1279-7. BMC Беременность Роды. 2017. PMID: 28359258 Бесплатная статья ЧВК. Обзор.
Посмотреть все похожие статьи
Цитируется
Беременность в начале пандемии: контент-анализ сообщений, связанных с COVID-19, на онлайн-форумах по вопросам беременности.
Чой Р., Нагаппан А., Копыто Д., Векслер А. Чой Р. и др. BMC Беременность Роды. 2022 16 июня; 22 (1): 493. doi: 10.1186/s12884-022-04802-z. BMC Беременность Роды. 2022. PMID: 35710387 Бесплатная статья ЧВК.
Выбор пола и неинвазивное пренатальное тестирование: обзор современной практики, доказательств и этических проблем.
Боумен-Смарт Х., Савулеску Дж., Гингелл С., Мэнд С., Делатицки М.Б. Боумен-Смарт Х. и др. Пренат Диагн. 2020 март; 40 (4): 398-407. doi: 10.1002/pd.5555. Epub 2019 10 октября. Пренат Диагн. 2020. PMID: 31499588 Бесплатная статья ЧВК. Обзор.
использованная литература
ССЫЛКИ
- Бьянки Д.В., Уилкинс-Хауг Л. Интеграция неинвазивного ДНК-тестирования на анеуплоидию в дородовой уход: что произошло с тех пор, как резина появилась на дорогах? Клин Хим. 2014;60(1):78-87.
- Дондорп В., де Верт Г., Бомбард Ю. и др. Неинвазивное пренатальное тестирование на анеуплоидию и не только: проблемы ответственных инноваций в пренатальном скрининге. Резюме и рекомендации. Eur J Hum Genet. 2015;23(11):1438-1450. https://doi.org/10.1038/ejhg.2015.56
- Тейлор-Филлипс С., Фриман К., Гепперт Дж. и др. Точность неинвазивного пренатального тестирования с использованием бесклеточной ДНК для выявления синдромов Дауна, Эдвардса и Патау: систематический обзор и метаанализ. Открытый БМЖ. 2016;6(1):e010002.
- БиоНовости. Неинвазивное пренатальное тестирование в незападном контексте, 2016 г. [цитируется в 2018 г. Доступно на https://www.bionews.org.uk/page_95362.
- Чандрасекаран С., Минеар М.А., Хунг А., Эллис М. Неинвазивное пренатальное тестирование становится глобальным. Sci Transl Med. 2014;6(231):231fs15-fs15.
Типы публикаций
термины MeSH
Полнотекстовые ссылки
Уайли
Укажите
Формат: ААД АПА МДА НЛМ
Добавить в коллекции
- Создать новую коллекцию
- Добавить в существующую коллекцию
Назовите свою коллекцию:
Имя должно содержать менее 100 символов
Выберите коллекцию:
Не удалось загрузить вашу коллекцию из-за ошибки
Повторите попытку
Отправить по номеру
НИПТ Обучение медицинских работников
Пришло время НИПТ для всех
Неинвазивное пренатальное тестирование (НИПТ), также известное как скрининг бесклеточной ДНК (вкДНК), является одним из видов пренатальной анеуплоидии скрининговый тест. С помощью простого забора материнской крови НИПТ может проводить неинвазивный скрининг на наличие хромосомных анеуплоидий плода уже на 10-й неделе. ACOG и SMFM признают НИПТ в качестве варианта скрининга для всех беременных женщин, независимо от возраста или риска. 2
Узнайте факты о НИПТ
Загрузите этот краткий информационный бюллетень, чтобы получить краткий обзор НИПТ и узнать, как ранняя пренатальная генетическая информация может помочь вашим пациентам и информировать вас о процессе принятия решений.
Скачать
Расширенный просмотр. Расширенные представления.
Благодаря расширенному НИПТ вы получите полное представление обо всех 23 парах хромосом, ограничивая при этом риск для вашего пациента. Загрузите эту брошюру, чтобы узнать о расширенных возможностях тестирования, помимо хромосом 21, 18 и 13. 2,3
Скачать
Узнайте, как коллеги внедрили НИПТ в свою практику
Узнать больше
Назначение
тест для выявления полногеномных генетических аномалий плода в образцах цельной периферической крови матери у беременных женщин со сроком гестации не менее 10 недель. VeriSeq NIPT Solution v2 использует полногеномное секвенирование для обнаружения частичных дупликаций и делеций для всех аутосом и состояния анеуплоидии для всех хромосом. Тест предлагает возможность запросить отчет об анеуплоидии половых хромосом (SCA). Этот продукт не должен использоваться в качестве единственной основы для диагностики или принятия других решений по ведению беременности. Неинвазивное пренатальное тестирование (НИПТ), основанное на бесклеточном анализе ДНК материнской крови, является скрининговым тестом; это не диагностика. Результаты анализов не должны использоваться в качестве единственного основания для постановки диагноза. Дальнейшее подтверждающее тестирование необходимо до принятия любого необратимого решения о беременности.
Заявления о точности относятся к VeriSeq NIPT Solution v2.
Ссылки
- Данные в файле, Illumina, Inc. 2019.
- Роуз Н.К., Каймал А.Дж., Дугофф Л. и др. Практический бюллетень ACOG 226: Скрининг хромосомных аномалий плода. Акушер-гинеколог. 2020;136(4):e48-e69.
- Pertile MD, Halks-Miller M, Flowers N, et al. Редкие аутосомные трисомии, выявленные при секвенировании ДНК материнской плазмы, предполагают повышенный риск фетоплацентарной болезни. Sci Transl Med. 2017;9(405):1-11.
- Platt LD, Janicki MB, Prosen T, et al. Влияние неинвазивного пренатального тестирования в региональных медицинских центрах США. Am J Акушер-гинеколог. 2014;211(4):368.e1-368.e7.
- Ларион С., Варсоф С.Л., Ромари Л., Млинарчик М., Пелег Д., Абухамад А.З. Сочетание комбинированного скрининга первого триместра и неинвазивного пренатального тестирования с диагностическими процедурами. Акушер-гинеколог. 2014;123(6):1303-1310.
- Бьянки Д.В., Паркер Р.Л., Вентворт Дж. и др.; для исследовательской группы CARE. Секвенирование ДНК по сравнению со стандартным пренатальным скринингом анеуплоидии. N Engl J Med.